基于二維斑點追蹤成像技術定量評價潛陽育陰顆粒改善高血壓左室功能早期損害的臨床研究

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心臟是高血壓主要靶器官之一，21世紀心力衰竭基礎病因中高血壓占比12.9%[1]，高血壓性心臟病成為繼缺血性心臟病、腦血管疾病之后的第三大死因[2]。目前針對高血壓早期心臟損害使用單純西藥治療作用靶點局限，藥物副反應發(fā)生率較高。潛陽育陰顆粒為江蘇省中醫(yī)院院內制劑，前期大量研究證實了潛陽育陰顆粒在降壓、改善血壓變異性[3-4]以及高血壓腎臟保護方面[5-7]的確切臨床療效，并主要就氧化應激與系統(tǒng)炎癥方面對其作用機制進行探討[8]。二維斑點追蹤成像技術(2D-STI)是超聲醫(yī)學領域發(fā)展起來的新技術，可定量評估整體及局部心肌運動，為高血壓心臟功能損害提供了更加敏感的評估方法。本研究旨在利用2D-STI技術提供的心肌縱向應變(LS)參數，評估潛陽育陰顆粒對高血壓病人左室收縮功能早期損害的改善作用，為臨床防治高血壓心臟損害提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對象 收集2016年5月—2016年7月就診于南京中醫(yī)藥大學附屬江蘇省中醫(yī)院心血管內科門診及住院的原發(fā)性高血壓病人共57例，符合《中國高血壓防治指南(2010修訂版)》[9]高血壓診斷標準；符合中醫(yī)陰虛陽亢證辨證標準；服用血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)類藥物有效，必要時加用鈣通道阻滯劑(CCB)類藥物，可使血壓控制達標(<140/90 mmHg)；超聲心動圖Simpson法測量左室射血分數(LVEF)>50%，并且收縮期左室縱向總應變(GLS-Avg)<-18%(絕對值)；年齡18歲～80歲。

1.2 排除標準 繼發(fā)性高血壓，合并有嚴重循環(huán)系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)和其他系統(tǒng)原發(fā)性疾病，精神病病人，妊娠或哺乳期婦女，過敏體質者，胸廓畸形、肥胖、肺氣干擾重等二維圖像顯示欠佳者。

1.3 分組資料 試驗組共納入32例，對照組共納入25例。試驗組，男20例，女12例；年齡(51.10±10.44)歲；病程(9.30±8.68)年，體重指數(BMI)為(25.24±2.59)kg/m2。對照組，男12例，女13例；年齡(49.00±11.82)歲；病程(8.15±7.75)年；BMI為(25.08±3.15)kg/m2。經統(tǒng)計學檢驗，兩組病例性別、年齡、病程及BMI比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。試驗組完成半年隨訪25例，對照組完成半年隨訪14 例。

1.4 治療方案 按照《中國高血壓防治指南(2010修訂版)》[9]高血壓治療原則，兩組病人均給予一般治療及藥物治療。一般治療包括合理膳食、戒煙限酒、適當活動、控制體重、緩解精神壓力等，合并其他并發(fā)癥時對癥處理。兩組病人以ACEI/ARB，必要時加用CCB作為西醫(yī)基礎藥物治療，使血壓控制達標(<140/90 mmHg)。試驗組在此基礎上口服潛陽育陰顆粒10 g，每日2次。潛陽育陰顆粒的處方由鬼針草、制何首烏、酒萸肉、玄參、澤瀉、川牛膝等中藥有效部位組成。兩組療程及隨訪均為6個月。

1.5 觀察指標

1.5.1 中醫(yī)證候積分 參照《中藥新藥臨床研究指導原則(2002年修訂版)》[10]中“中藥新藥治療高血壓病的臨床研究指導原則”中癥狀分級量化標準，對主、次癥行量化積分，主癥為眩暈、腰酸、膝軟、頭痛、五心煩熱，次癥為心悸、健忘、耳鳴、失眠、舌紅少苔、脈弦細而數。根據其表現(xiàn)分為無、輕、中、重程度不同，主癥計0、2分、4分、6分，次癥計0、1分、2分、3分。記錄治療前后證候總積分，并計算療效指數。

1.5.2 血壓及心率(HR) 血壓測量，病人休息15 min后取坐位，采用柯氏聽診法、標準水銀柱血壓計測定右上臂肱動脈血壓，連續(xù)測量3次取平均值。以治療前1周內的測量值為初始血壓。以療程末1周的測量值作為療效評定血壓。心率測量，病人休息15 min后取臥位，用心電圖機記錄，選擇Ⅱ導聯(lián)，描記20個心動周期，用平均R-R間期計算HR。治療前后由專人各測1次。

1.5.3 常規(guī)超聲心動圖測量指標 受試者于治療前后由一位專業(yè)醫(yī)師采用美國GE VIVID E9型心臟彩色多普勒超聲儀測量。操作步驟：病人左側臥位，囑平靜呼吸，連接同步心電圖，常規(guī)測量獲取舒張期室間隔厚度(IVSd)、左室后壁厚度(LVPWd)、左室舒張末期內徑(LVIDd)、舒張早期峰值(E)、舒張晚期峰值(A)，計算E/A比值，用Simpson雙平面法測量LVEF；采用組織多普勒技術測量二尖瓣環(huán)側壁(L)及室間隔(S)的舒張早期峰值速度(e′)，計算平均E/e′=2E/[e′(L)+e′(S)]；同時獲取心尖四腔觀、三腔觀、兩腔觀連續(xù)3個心動周期動態(tài)圖像，存儲待分析。用Devereux公式計算：左心室質量(LVM)(g )=1.04×[(IVSd+LVPWd+LVIDd)3-(LVIDd)3]-13.6；左心室質量指數(LVMI)(g/m2)=LVM/BSA；BSA(m2)=0.006 1×身高(H) (cm)+0.012 8×體重(W) (kg)-0.152 9>。

1.5.4 2D-STI分析 2D Strain分析軟件對圖像進行脫機分析，手動選取三腔觀動態(tài)圖像，確定間隔二尖瓣環(huán)、側壁二尖瓣環(huán)、心尖內膜頂點等3個點，軟件自動勾畫心內膜緣曲線，手動調整感興趣區(qū)的寬度，使其與心肌厚度一致，確定主動脈瓣開放及關閉時間，軟件自動跟蹤感興趣區(qū)內心肌的運動，計算室間隔基底段、中間段、心尖段、側壁基底段、中間段及心尖段的縱向應變及三腔長軸總應變(GLS-LAX) 。同樣步驟分析心尖兩腔觀及兩腔觀圖像，得出ASE推薦的17節(jié)段縱向應變數值及心尖兩腔總應變(GLS-A2C)、心尖四腔總應變(GLS-A4C)及左室縱向總應變(GLS-Avg)。

1.5.5 安全性指標 受試者于治療前后完成一般體檢項目，包括呼吸、心率、脈搏、血尿常規(guī)、肝腎功能、心電圖，于治療前后各檢查1次。出現(xiàn)不良反應隨時記錄。

2 結 果

2.1 兩組血壓及心率比較 對照組治療后收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)較治療前降低(P<0.05)；試驗組治療后SBP、DBP及HR較治療前降低(P<0.01)；兩組治療后SBP、DBP差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)；兩組治療前后SBP、DBP及HR的差值比較均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。詳見表1。

表1 兩組血壓及心率指標比較(±s)

2.2 兩組常規(guī)超聲心動圖指標比較

2.2.1 功能性指標比較 兩組LVEF、E/A、平均E/e′組內治療前后比較、治療后組間比較、治療前后差值的組間比較均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。詳見表2。

表2 兩組常規(guī)超聲心動圖功能性指標比較(±s)

2.2.2 結構性指標比較 兩組LVIDd、LVMI、IVSd、LVPWd組內治療前后比較、治療后組間比較、治療前后差值的組間比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。詳見表3。

表3 兩組常規(guī)超聲心動圖結構性指標比較(±s)

2.3 兩組心肌應變指標比較

2.3.1 兩組各切面縱向總應變及左室縱向總應變比較 試驗組GLS-LAX、GLS-A2C、GLS-A4C、GLS-Avg治療后較治療前增高(P<0.01)，對照組治療前后比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；其中治療后GLS-LAX、GLS-Avg試驗組高于對照組(P<0.05)；4項總應變參數治療前后差值的組間比較，試驗組GLS-LAX與GLS-Avg，高于對照組(P<0.05)。詳見表4。

表4 兩組各切面縱向總應變及左室縱向總應變比較(±s)

2.3.2 兩組左室壁心肌節(jié)段LS比較 試驗組前間隔中間段、側壁中間段、間隔心尖段、側壁心尖段、前壁心尖段、下壁心尖段、心尖帽共7個心肌節(jié)段LS治療后增高(P<0.01)，對照組僅后間隔心尖段LS較治療前增高(P<0.05)；治療后，試驗組在后間隔心尖段、側壁心尖段、下壁心尖段、心尖帽4個心肌節(jié)段LS，較對照組增高(P<0.01)。詳見表5。

表5 兩組左室壁心肌節(jié)段縱向應變比較(±s)

2.3.3 兩組病例LS改善的心肌節(jié)段數比較 對照組17個心肌節(jié)段僅1個LS改善(P<0.05)；試驗組17個心肌節(jié)段中7個心肌節(jié)段LS顯著改善(P<0.01)。經卡方檢驗，兩組治療后心肌縱向應變改善率有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。詳見表6。

表6 兩組病例LS改善的心肌節(jié)段數

2.4 兩組中醫(yī)證候總積分比較 對照組治療前后中醫(yī)證候總積分差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，試驗組治療后中醫(yī)證候總積分減少(P<0.01)，治療后，試驗組證候總積分少于對照組(P<0.05)，治療前后中醫(yī)證候總積分差值組間比較，試驗組大于對照組(P<0.05)。詳見表7。

表7 兩組中醫(yī)證候總積分比較(±s) 分

3 討 論

高血壓作為最常見的慢性心血管疾病，發(fā)病率在我國仍呈增長趨勢[10]。心臟損害是高血壓常見靶器官損害，一旦進展至射血分數降低的心力衰竭再治療，病人獲益有限。如何更加敏感地評價高血壓的早期心臟損害及早期干預，以延緩高血壓心臟損害的進程、改善預后，中醫(yī)藥對早期心臟損害的干預效果等成了臨床研究的熱點。

目前對于心臟結構與功能的評價主要通過超聲心動圖檢測手段，LVIDd、LVPWd、IVSd、LVMI、E/A及LVEF是臨床常用評估參數，但是檢測出異常時再進行的藥物干預于病人而言獲益有限。并且，在評價短期藥物干預的療效時，其敏感性不足以識別心臟功能局部改變。STI是近年迅速發(fā)展的新技術，基于組織位移的變化，通過識別二維灰階圖像中的心肌回聲斑點，自動追蹤感興趣區(qū)內心肌組織空間位移變化，定量分析感興趣區(qū)內的心肌形變[11]。Notomi等[12]證實了STI和心臟MRI之間有良好的相關性。它不依賴于多普勒原理，無角度依賴性，不受周圍組織影響，且可快速獲取左室整體及各節(jié)段心肌各方向的應變值，定量評價局部或整體心肌功能面。

西藥雖在降壓效率上有優(yōu)勢，在改善高血壓病人臨床癥狀方面效果有限；另外，基于重構機制，高血壓心臟損害是基于高血壓狀態(tài)錯綜復雜級重構網絡的一種級聯(lián)反應，單種西藥作用靶點有限，即使是嚴格控制血壓水平的高血壓病人，靶器官損害的風險仍高于相同血壓水平的無高血壓人群；而中醫(yī)藥具有多成分、多作用位點的特性，已成為目前研究的熱點。

中醫(yī)認為，高血壓心臟損害屬于“風眩并心脹”，疾病演變?yōu)轱L眩在前，心脹繼后。風眩初期以肝陽上亢為主，隨著疾病遷延日久，暗耗陰精，至病程中后期，陰虛陽亢成為主要的病理本質。陰陽失調，臟腑功能失常，復加飲食、起居、情志失調，“久病入絡”，病變?yōu)樘禎?、瘀血，相互膠結，堆積心體，痹阻血脈，出現(xiàn)心悸、胸痹等一系列臨床癥狀。因此，雖然高血壓伴心臟損害者的臨床特點各不相同，發(fā)病共同環(huán)節(jié)不離肝腎陰虧，虛陽上亢，痰瘀互結。病機以陰陽失調為本，痰瘀互結為標，指導治療以滋陰補腎、平肝潛陽為主，佐以活血化瘀、化痰去濁之品。潛陽育陰顆粒源于名老中醫(yī)唐蜀華教授的降壓益腎方，由鬼針草、何首烏、山茱萸、玄參、川牛膝、澤瀉等六味合而成方。該方立足于傳統(tǒng)中醫(yī)藥學理論，從高血壓靶器官損害“陰虛陽亢，痰瘀阻絡”的基本病機特點出發(fā)，結合多年的臨床經驗總結而確立。方中以鬼針草及制首烏為君藥，前者取其清肝泄熱，活血化瘀，意在“潛陽”，后者滋補肝腎、補益精血，意在“育陰”；山萸肉補益肝腎、收斂固澀，溫而不燥，補而不峻，玄參滋陰除煩，重點在清少陰之火，涼血活血之功尤佳，兩者起滋補肝腎，以制亢陽作用，共為臣藥；川牛膝引火下行、活血利水，澤瀉專于泄?jié)?，同時引藥入腎，兩藥為佐為使，使全方補而不滯。該方配伍巧妙，藥精力捷，方簡效宏，功以滋補肝腎、平肝潛陽為要，同時針對伴有靶器官損害的病人虛實夾雜、痰瘀互結的病機特點，兼以活血泄?jié)幔庠诩m正病人一身之陰陽，同時去除瘀濁之邪，補虛瀉實，標本兼治，以期調整病人整體狀況，穩(wěn)定血壓，改善臟腑功能的效果。

前期多項研究證實了潛陽育陰顆粒在降壓、改善血壓變異性[3-4]以及高血壓腎臟保護方面[5-7]的臨床療效，但在臨床中該藥干預高血壓心臟損害的研究鮮有報道。基于高血壓不同靶器官損害之間在機制上的共性，以及中醫(yī)同病異治的診療思路，結合現(xiàn)代藥理研究證實，潛陽育陰顆粒的諸多有效成分均對心肌有一定的保護作用，因此推測潛陽育陰顆粒在改善高血壓心臟損害方面有其特有的意義。本研究中試驗組中醫(yī)癥候總積分顯著減低，表明潛陽育陰顆粒可以明顯減輕陰虛陽亢型高血壓病人癥狀。

2D-STI研究顯示試驗組GLS-Avg及左室主要切面縱向總應變(GLS-LAX、GLS-A2C、GLS-A4C)7個節(jié)段的LS 均顯著改善，而常規(guī)超聲心動圖參數兩組均無顯著改善。結果表明經半年干預，潛陽育陰顆?？梢愿纳聘哐獕翰∪俗笫铱v向收縮功能。既往研究發(fā)現(xiàn)左室構型正常高血壓病人左室各室壁節(jié)段的縱向應變均較正常對照組低，且不同節(jié)段損害程度不同，基底段、中間段、心尖段依次呈遞減趨勢[13]。本研究中觀察到潛陽育陰顆粒干預后心肌損害改善效果在左室基底段、中間段及心尖段逐級遞增，究其原因可能與心肌損傷程度相關，即心肌損傷越輕越容易改善。

本研究顯示潛陽育陰顆粒在輔助降壓、改善左室縱向收縮功能以及緩解臨床癥狀方面有確切療效，為該藥在高血壓及靶器官損害防治中的運用再添依據，但是其干預高血壓心臟損害復雜的作用機制尚有待進一步研究。中醫(yī)復方制劑作用于多個環(huán)節(jié)、多個靶點的特性切合高血壓多因素致病的特點，與常規(guī)西藥聯(lián)合運用，避免了單純西藥治療作用靶點單一的局限性，在改善降壓質量的同時可以減輕高血壓早期心臟損害，在延緩靶器官損害方面極具潛力，有望改善總體預后，充分展現(xiàn)了中醫(yī)整體論治在高血壓診治中的優(yōu)勢。