肝癌微環(huán)境及其藥物干預(yù)研究進展

崔 敏，劉清華 （石河子大學醫(yī)學院：第一附屬醫(yī)院，第一附屬醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，新疆石河子83008）

肝癌微環(huán)境及其藥物干預(yù)研究進展

崔 敏1，劉清華2（石河子大學醫(yī)學院：1第一附屬醫(yī)院，2第一附屬醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，新疆石河子832008）

肝癌（HCC）是一種較常見且惡性程度較高的消化系統(tǒng)惡性腫瘤．在HCC的發(fā)生、發(fā)展過程中，除了HCC細胞本身外，HCC微環(huán)境發(fā)揮著至關(guān)重要的作用．HCC微環(huán)境是HCC在其發(fā)生過程中所處的內(nèi)環(huán)境，它由細胞成分和非細胞成分共同構(gòu)成．細胞成分主要包括肝星狀細胞、腫瘤相關(guān)成纖維細胞、腫瘤相關(guān)巨噬細胞、腫瘤相關(guān)免疫細胞、調(diào)節(jié)T細胞和腫瘤相關(guān)內(nèi)皮細胞等；非細胞成分主要包括細胞外基質(zhì)、胞外基質(zhì)蛋白、酶類、炎癥因子和細胞因子及其受體等．這些成分在HCC細胞的形成、增殖、侵襲、遷移、黏附等過程中均發(fā)揮著重要的調(diào)控作用．近年來，將HCC微環(huán)境作為潛在作用靶點已成為研究HCC癌前狀態(tài)和肝細胞癌藥物治療的新方向和熱點領(lǐng)域．目前，干預(yù)HCC微環(huán)境的藥物主要包括抗纖維化、抗腫瘤血管生成和免疫調(diào)節(jié)藥物等．

肝細胞癌；腫瘤微環(huán)境；藥物干預(yù)

0 引言

肝癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是一種較常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤，其惡性程度高，疾病進展快、易復(fù)發(fā)，有較高的死亡率，嚴重危害人類的健康．肝細胞癌發(fā)病率居于惡性腫瘤第5位，其死亡率高居第3位［1］．目前，外科手術(shù)仍是治療 HCC，提高患者生存率的主要手段，但其切除率低、易復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，故手術(shù)后綜合治療成為控制HCC的主要手段．在HCC的發(fā)生過程中，除了HCC細胞本身外，HCC微環(huán)境也發(fā)生著變化．生理狀態(tài)下，組織器官具有自穩(wěn)性，通過癌基因與抑癌基因的動態(tài)表達平衡防止癌癥的發(fā)生發(fā)展；癌變前期，腫瘤微環(huán)境受到各種促癌調(diào)節(jié)因子的作用，打破了生理狀態(tài)下的動態(tài)平衡，向利于腫瘤發(fā)生的方向發(fā)展［2］．微環(huán)境在癌癥發(fā)生過程中甚至在發(fā)生之前就會出現(xiàn)某些變化，從分子和細胞學特征兩方面來監(jiān)測腫瘤進展過程中腫瘤微環(huán)境的變化，探索可以干預(yù)的靶點，這對于腫瘤的防治是至關(guān)重要的［3］．因此研究微環(huán)境變化并用藥物進行干預(yù)是一種治療癌癥的新方向．

1 HCC微環(huán)境

HCC微環(huán)境是HCC在其發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移過程中所處的內(nèi)環(huán)境．HCC微環(huán)境由細胞成分和非細胞成分組成．

1．1 細胞成分 HCC微環(huán)境主要的細胞成分包括肝星狀細胞、腫瘤相關(guān)成纖維細胞、腫瘤相關(guān)巨噬細胞、

腫瘤相關(guān)免疫細胞、調(diào)節(jié)T細胞和腫瘤相關(guān)內(nèi)皮細胞等．

1．1．1 肝星狀細胞（hepatic stellate cell， HSC） HSC又稱Ito細胞、竇周細胞、貯脂細胞、星形細胞或間質(zhì)細胞等．多種形式的慢性肝臟損傷可以激活成纖維細胞和 HSC，使其轉(zhuǎn)化為肌纖維母細胞（myofibroblast，MFB），其維生素A貯存減少，肌纖維及α-平滑肌肌動蛋白增加，前膠原基因轉(zhuǎn)錄增加，并產(chǎn)生大量的網(wǎng)狀纖維、成纖維細胞活化蛋白等，故認為HSC與病理情況的肝纖維化發(fā)生有關(guān)，是肝纖維化形成的關(guān)鍵細胞［4］．MFB是腫瘤微環(huán)境的主要細胞，其在腫瘤-基質(zhì)相互作用、促進肝纖維化和促進腫瘤生長、侵襲等方面發(fā)揮著重要的作用［5-7］．

1．1．2 腫瘤相關(guān)成纖維細胞（tumor-associated fibroblast，TAF） 眾所周知，在肝惡性腫瘤形成過程中，肝臟中伴有炎性細胞浸潤、肝竇毛細血管化、纖維結(jié)締組織增多及成纖維細胞激活等事件．TAF在肝損傷修復(fù)過程中被激活．TAF來源于HSCs和多種成纖維細胞，其可通過分泌多種生長因子、細胞因子和降解細胞外基質(zhì)蛋白促進炎癥的發(fā)生，促進HCC細胞的增殖、遷移和侵襲，促進腫瘤血管生成，參與上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（epithelial mesenchymal transition， EMT）和改變免疫抑制作用等來進一步促進HCC的形成和進展［8-11］．TAF是腫瘤微環(huán)境中的核心成員，TAF和腫瘤細胞相互作用并通過EMT創(chuàng)造一個有利于腫瘤生長、侵襲和轉(zhuǎn)移的微環(huán)境［12］．以 TGF-β為主的細胞因子活化TAF，觸發(fā)細胞外基質(zhì)中各種蛋白質(zhì)的合成、降解和重構(gòu)．肝細胞生長因子（hepatocyte growth factor，HGF）是TAF產(chǎn)生的一種主要的細胞因子，參與HCC微環(huán)境的形成與發(fā)展［5］．

1．1．3 腫瘤相關(guān)巨噬細胞（tumor-associated macrophage，TAM） 巨噬細胞主要有兩種，一種是肝固有的巨噬細胞，又稱為枯否細胞（kupffer cell，KC），另外一種是血液／骨髓來源的巨噬細胞，又稱為單核細胞源性巨噬細胞［13］．生理情況下，KC細胞可有效識別、攝取和降解衰老壞死的細胞碎片、外源性異物或病原體［14］．TAM在肝纖維化過程中可促進HSC的激活，在HCC中的作用主要是促進腫瘤血管生成、促進癌細胞的生長和增殖并抑制抗腫瘤免疫反應(yīng)［13］．HCC患者手術(shù)切除或分離培養(yǎng)的組織中可見大量TAM 浸潤［15］．TAM 可分泌 PD-L1（也稱為 B7-H1或CD274），抑制腫瘤特異性T細胞免疫，促進HCC的進展，其濃度越高，則患者預(yù)后越差［16-17］．

1．1．4 腫瘤相關(guān)免疫細胞與調(diào)節(jié)T細胞 （tumor-associated immune cell and regulatory T cell， Treg） 腫瘤相關(guān)免疫細胞與調(diào)節(jié)T細胞主要指淋巴細胞（lymphocyte）與Treg．炎癥免疫微環(huán)境是HCC微環(huán)境發(fā)生發(fā)展的重要方面．炎癥免疫微環(huán)境中存在多種免疫細胞及抑制因子．HCC發(fā)生發(fā)展過程中，腫瘤浸潤淋巴細胞（tumor infiltrating lymphocyte，TIL）的活化和增殖是炎癥免疫微環(huán)境向HCC微環(huán)境轉(zhuǎn)化的重要事件，調(diào)控了HCC的發(fā)生發(fā)展．在HCC不同的臨床病理發(fā)展階段，Treg的增加提示該細胞參與了調(diào)節(jié)HCC 的免疫反應(yīng)并發(fā)揮了重要作用［18］．有學者［19］報道，在HCC微環(huán)境中，Treg浸潤數(shù)目與腫瘤侵襲性、轉(zhuǎn)移狀態(tài)、TNM分期、CD4+T與CD8+T細胞數(shù)、生存率等指標關(guān)系密切．HCC組織中浸潤的Treg細胞數(shù)目越多，提示患者預(yù)后越差，F(xiàn)OXP3+Treg／CD4+T細胞的比率可作為預(yù)測患者總生存期的獨立預(yù)測因素［20］．在缺氧情況下，趨化因子 CCL28表達上調(diào)，CCL28通過促使Treg大量表達血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor， VEGF），促進 HCC的血管生成［21］．

1．1．5 腫瘤相關(guān)內(nèi)皮細胞（tumor-associated endothelial cell，TEC） 內(nèi)皮細胞是構(gòu)成血竇壁的主要成分，其膜上具有大量無隔膜的窗孔，此窗孔結(jié)構(gòu)使得血漿內(nèi)除了血細胞與血小板的其他各種物質(zhì)都能自由通過，有利于肝細胞與血液之間的物質(zhì)交換．TEC可刺激HSC分泌血小板源性生長因子（platelet-derived growth factors， PDGF）和 VEGF，VEGF 是一個主要的生長因子，它的作用是促進HCC的血管生成［4］．

1．2 非細胞成分 主要包含：細胞外基質(zhì)、胞外基質(zhì)蛋白、酶類、炎癥因子和細胞因子及其受體等．

1．2．1 細胞外基質(zhì)（extracellular matrix， ECM）ECM主要是指由細胞分泌于胞外空間的蛋白質(zhì)和多糖大分子等結(jié)締組織成分，如層粘連蛋白（laminin）、纖維連接蛋白（fibronectin）、透明質(zhì)酸（hyaluronic acid）、黏蛋白（tenascin）、粗纖維調(diào)節(jié)素（undulin）及von Willebrand因子等．ECM對肝內(nèi)組織結(jié)構(gòu)起支持作用，還具有調(diào)節(jié)細胞黏附、識別、遷移能力的作用，從而對細胞增殖、分化等進行調(diào)控．在HCC發(fā)生過程中，細胞外基質(zhì)生成與降解酶的動態(tài)平衡被打破，ECM合成增多，降解減少，微環(huán)境纖維化，促進了HCC的生成［22］．同時，膠原交聯(lián)的失控和細胞外基質(zhì)硬化通過加強整合蛋白信號在HCC發(fā)生中發(fā)揮了重要作用［23］，結(jié)果導(dǎo)致過量的層粘連蛋白等ECM沉積在肝臟中，促進了肝纖維化的發(fā)生．層粘連蛋白屬于細胞黏附蛋白，層粘連蛋白-5（laminin-5，Ln-5）的表達與HCC的轉(zhuǎn)移呈正相關(guān)［24］．整合素屬于細胞表面受體蛋白，Ln-5能輔助某些整合素介導(dǎo)的癌細胞的增殖、黏附與轉(zhuǎn)移等［25］．

1．2．2 基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs）及其抑制劑（tissue-inhibitor of matrix metalloproteinases， TIMPs） MMPs和 TIMPs共同調(diào)節(jié)細胞外基質(zhì)和HCC微環(huán)境．MMPs是腫瘤微環(huán)境的主要調(diào)節(jié)者，參與肝組織重構(gòu)、炎癥反應(yīng)及HCC腫瘤細胞的生長、遷移、浸潤和轉(zhuǎn)移［26］．MMP-9在 HCC中表達上調(diào)，其活化后可降解ECM，進一步促進腫瘤的侵襲轉(zhuǎn)移，同時，它還具有促進HCC細胞血管發(fā)生的作用［27］．TIMPs主要有 4 種，分別為 TIMP-1，2，3，4，其具有調(diào)節(jié)腫瘤侵襲和血管形成等作用［28］．通常情況下，組織中MMPs與TIMPs兩者保持相對平衡狀態(tài)，TIMPs可與相應(yīng)的MMPs結(jié)合成復(fù)合物，抑制MMPs的活性，并通過抑制MMPs降解ECM發(fā)揮抗腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移作用，當平衡狀態(tài)被打破，則影響ECM的降解和聚集，在侵襲性惡性腫瘤組織中MMPs的表達高于TIMPs，使腫瘤發(fā)生侵襲和轉(zhuǎn)移［29］．

1．2．3 炎癥因子 如腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor-α， TNF-α，又名 TNF）、白介素 10（interleukin-10，IL-10）和白介素 17（interleukin-17， IL-17）等是HCC發(fā)生的介導(dǎo)者．TAM、NK細胞（natural killer cell，NK）、淋巴細胞、內(nèi)皮細胞等均可產(chǎn)生TNF，TNF在炎癥和腫瘤之間發(fā)揮著“主開關(guān)”的作用［30-31］．TNF最初被認為是由巨噬細胞產(chǎn)生的一種抗腫瘤蛋白，隨著研究的深入，研究者們發(fā)現(xiàn)TNF在炎癥、免疫、細胞的自動調(diào)節(jié)和腫瘤進展過程中均有重要的作用［32］．TNF能夠?qū)δ[瘤的生長和轉(zhuǎn)移提供有利的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，同時，它還可以通過誘導(dǎo)其他的細胞因子、血管生成因子和MMPs來促進腫瘤細胞的生長和存活［33］．TAM可分泌IL-10和TNF，刺激巨噬細胞表達B7-H1，損傷CD8+T細胞活性，促進腫瘤細胞的免疫逃逸［17］．研究［34］發(fā)現(xiàn)，IL-17 通過引起血管發(fā)生而促進肝臟腫瘤的發(fā)展，有可能是HCC潛在的預(yù)后標志物和新的治療靶點．

1．2．4 細胞因子及其受體 如趨化因子、轉(zhuǎn)化生長因子 β（transforming growth factor-β， TGF-β）、PDGF、表皮生長因子（epidermal growth factor， EGF）、表皮生長因子受體（epidermalgrowth factorreceptor，EGFR）、VEGF、成纖維細胞生長因子（fibroblast growth factor，F(xiàn)GF）等．趨化因子是一類小分子蛋白質(zhì)，目前在哺乳動物中共發(fā)現(xiàn)了50多種趨化因子，根據(jù)肽鏈氨基端保守半胱氨酸殘基之間的距離可分為CC亞家族、CXC亞家族、CX3C亞家族和XC亞家族，趨化因子受體為G蛋白偶聯(lián)受體［35］．在組織損傷或感染的情況下，趨化因子與其受體結(jié)合，促進炎癥反應(yīng)中白細胞的遷移［36］．HCC細胞、受損的肝細胞、KC、HSC、肝竇細胞等均可分泌趨化因子，趨化因子與受體的結(jié)合在腫瘤細胞增殖、擴散、粘附、侵襲、血管生成、腫瘤惡性進展、炎性反應(yīng)及免疫方面發(fā)揮著重要的作用［37-38］．研究［39］表明，在 HCC 患者中CCL2高度表達并可作為預(yù)后因素，阻斷CCL2／CCR2信號傳遞可通過激活T細胞抗腫瘤免疫反應(yīng)抑制鼠肝腫瘤的生長．HCC細胞可以分泌大量的細胞因子，如TGF-β、PDGF和VEGF等，它們之間可以相互作用并能激活大量的細胞成分如TAF、HSC、TAM，且能調(diào)節(jié)ECM重塑，這些激活的細胞成分反過來又能激活更多的因子如 TGF-β1、EGF、VEGF、PDGF 和 FGF，促進HCC的進展和侵襲［4］．TGF-β是一種具有多種生理功能的細胞因子，其在腫瘤中的過表達與腫瘤的發(fā)生、轉(zhuǎn)移、血管生成緊密相關(guān)［40］．研究［41］表明，TGF-β在HCC發(fā)病過程中起雙重作用，癌變前期能夠抑制細胞的增殖并激活誘導(dǎo)細胞的凋亡，后期則促進HCC的發(fā)展．炎癥微環(huán)境的主要成分炎性細胞因子及其受體在HCC的進展過程中發(fā)揮了重要的作用［42］．EGF和EGFR在HCC中過表達，HCC患者的預(yù)后不良可能與EGF／EGFR過表達有關(guān)［43-44］．

2 藥物干預(yù)

肝臟慢性損傷、組織缺氧和酸中毒、大量生長因子和蛋白水解酶的產(chǎn)生、各種炎癥反應(yīng)、免疫反應(yīng)等賦予了HCC微環(huán)境以特殊的生物學特征．這種特性為HCC的增殖、侵襲、遷移、黏附及新生血管形成提供了土壤，也是HCC演進的重要原因．如何用現(xiàn)有的藥物進行有效的干預(yù)，延緩甚至控制肝纖維化、肝硬化和HCC的進展，是需要面對的重要課題．有關(guān)改善肝臟炎癥狀態(tài)的藥物，已有諸多文獻報道，在此不再贅述．本研究主要從抗纖維化、抗腫瘤血管生成和免疫調(diào)節(jié)藥物三個主要方面進行總結(jié)．

2．1 抗纖維化藥物 鑒于肝纖維化是肝細胞癌發(fā)展過程中的重要一環(huán)，超過80%的HCC是在肝纖維化和肝硬化基礎(chǔ)上發(fā)展來的，這表明肝纖維化在癌變前期發(fā)揮了重要的作用［11］，因此控制肝纖維化對控制腫瘤有重要的意義．除了安絡(luò)化纖丸等個別中藥制劑，肝纖維化缺乏有效的治療藥物．有研究［45-46］表明，大蒜素對大鼠HSC細胞株HSC-T6細胞及其下游產(chǎn)物TIMP-1均有抑制作用，且能有效誘導(dǎo)HSC-T6細胞發(fā)生凋亡，從而減緩了纖維化的進程．臨床研究［47］表明，大蒜素能改善肝功能，降低細胞外基質(zhì)含量，顯示了積極的抗肝纖維化療效．以上研究表明，大蒜素作為潛在的抗肝纖維化藥物，其是否具有抗HCC的作用，值得進一步研究．索拉非尼是FDA批準的第一個治療HCC的分子靶向藥物．它是一種口服藥物，能阻斷VEGFR、Raf激酶等多個HCC細胞的信號通路［48］．研究［49］發(fā)現(xiàn)，索拉非尼具有潛在的抗肝纖維化功效，其可抑制活化的HSC增殖并誘導(dǎo)HSC凋亡．

2．2 抗腫瘤血管新生藥物 包括索拉非尼、貝伐單抗、舒尼替尼等．抗腫瘤血管新生藥物的代表是索拉非尼，該藥是目前美國FDA批準的唯一一個用于治療進展期HCC的藥物，其具有雙重抗腫瘤效應(yīng)：①抑制信號傳導(dǎo)通路，直接抑制腫瘤生長；②阻斷腫瘤新生血管的形成，間接抑制腫瘤細胞的生長．作用機制方面，索拉非尼抑制若干與新生血管生成和腫瘤發(fā)展有關(guān)的酪氨酸激酶受體的活性，包括血管內(nèi)皮生長因子受體-2（vascular endothelial growth factor receptor-2，VEGFR-2）、血管內(nèi)皮生長因子受體-3（vascular endothelial growth factor receptor-3， VEGFR-3）、血小板源性生長因子（platelet-derived growth factors receptor-β，PDGFR-β）和c-KIT原癌基因，阻斷腫瘤新生血管生成，間接抑制腫瘤細胞的生長［50］．需要注意的是，HCC是VEGF高表達的高度血管化腫瘤．這提示索拉非尼抑制腫瘤血管生成的作用可能是其抗HCC的主要方面［51］．貝伐單抗屬于針對血管生成介質(zhì)和生長因子受體的小分子抑制劑．近年來，貝伐單抗聯(lián)合肝動脈化療栓塞術(shù)治療原發(fā)性HCC取得了滿意的臨床療效及安全性［52-53］．舒尼替尼是一個多靶點酪氨酸激酶抑制劑，Ⅲ期臨床研究證實，舒尼替尼組藥物不良反應(yīng)發(fā)生率較高，且與索拉非尼組相比，患者沒有明顯的獲益［54］．其他進入Ⅱ／Ⅲ期臨床試驗的藥物有 linifanib［55］，brivanib［56］，erlotinib［57］，dovotinib［58］，ramucirumab［59］，tivantinib［60］等，其中有些藥物因藥物毒性或不良反應(yīng)大而退出臨床研究，有些藥物因不能提高患者OS等均沒有取得令人滿意的效果．索拉非尼治療失敗的患者應(yīng)選擇哪些藥物繼續(xù)治療，這是一個值得深思的問題，針對這類患者的一些臨床研究仍在進行中．

2．3 免疫調(diào)節(jié)藥物 免疫調(diào)節(jié)治療屬于腫瘤的生物治療范疇．免疫調(diào)節(jié)藥通過將機體免疫功能調(diào)節(jié)到正常水平，發(fā)揮輔助抗腫瘤的作用．其與干預(yù)HCC微環(huán)境有關(guān)的主要包括抗原呈遞細胞和細胞因子兩類．其中，抗原呈遞細胞主要包括樹突狀細胞（dendritic cell，DC）；細胞因子主要包括 IL-2、IFN 和 TNF-α［61-62］．DC細胞是抗原呈遞功能最強的一類抗原呈遞細胞．DC細胞與HCC的發(fā)生發(fā)展有一定關(guān)系［63］．有研究［64］表明，接種DC細胞疫苗有助于延長HCC患者的疾病進展時間并具有良好的耐受性．細胞因子IL-2、IFN和TNF-α具有直接或間接地抑制 HCC細胞的作用．以 IFN 為例，Lee等［65］發(fā)現(xiàn)，Peg-IFN 輔助治療能夠顯著地降低轉(zhuǎn)移性腫瘤抗原1（metastatic tumor antigen 1，MTA1）陽性HCC患者根治性切除術(shù)后的腫瘤復(fù)發(fā)率．

3 展望

HCC微環(huán)境是一個涉及多種細胞、多因子的復(fù)雜的系統(tǒng)．目前，針對HCC微環(huán)境的腫瘤預(yù)防和治療是研 究 熱 點 之 一， FGFR inhibitor［66］、 TNF inhibitor［31］、靶向 TAF 的基因治療［67］、靶向巨噬細胞的治療［13］、靶向TAF以及 TAF分泌的細胞因子的抑制劑［12］、TGF-β 信號通路抑制劑［68］等在抑制腫瘤進展方面取得了一定的成果，相關(guān)研究仍在進行中．在HCC微環(huán)境中，各細胞成分和非細胞成分相互作用、相互影響，處于一個動態(tài)變化的過程中，共同影響著HCC的起始、進展和轉(zhuǎn)移．采用分子檢測的方法系統(tǒng)監(jiān)測患者體內(nèi)微環(huán)境的變化，在疾病不同的時期應(yīng)用有針對性的治療或許可以提高患者的生存率．目前，很多治療HCC的藥物還處于臨床試驗階段，未來的藥物研發(fā)方面，靶向干預(yù)HCC微環(huán)境同時增強患者免疫功能可能會給患者帶來生存獲益，值得深入探索．

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Research advances in hepatocellular carcinoma microenvironment and its pharmacological intervention

CUI Min1，LIU Qing-Hua21The First Affiliated Hospital，2Department of Oncology， The First Affiliated Hospital， Medical College， Shihezi University，Shihezi 832008，China

Hepatocellular carcinoma （HCC） is one of the most common highly malignant tumors in the digestive system．Besides HCC cells，the microenvironment also plays a key role both in hepatocarcinogenesis and itsdevelopment．Meanwhile， HCC microenvironment is the very place that hepatocarcinogenesis occurs，which consists of both cell components and non-cell components．Cell components include hepatic stellate cells （HSCs），tumor-associated fibroblasts（TAF）， tumor-associated macrophages（TAM）， tumor-associated immune cells， regulatory T cells and tumor-associated endothelial cell（TEC）， etc．While the noncell components include extracellular matrix（ECM），extracellular matrix protein， enzymes， inflammatory factors， various cytokines and receptors， etc．These ingredients play an important regulatory role in the process of formation， proliferation， adhesion，migration and invasion of HCC cells．Recently， HCC microenvironment has been considered as a potential target for the cure of HCC．And the drug interventions nowadays mainly consist of antifibrosis agents， anti-tumor angiogenesis agents， and immune regulation agents， etc．

hepatocellular carcinoma； tumor microenvironment；pharmacological intervention

R735．7

A

2095-6894（2017）11-73-06

2017-08-05；接受日期：2017-08-29

石河子大學醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院院級課題（BS2015-062，TP2014-003）

崔 敏．碩士生．研究方向：消化系疾?。愿尾〉呐R床與基礎(chǔ)研究）．Tel：0993-2812389 E-mail：1052088648＠ qq．com

劉清華．博士，博士后，副主任醫(yī)師，副教授，副研究員，碩導(dǎo)．研究方向：慢性肝病的臨床與基礎(chǔ)研究，原發(fā)性肝癌的臨床與基礎(chǔ)研究．E-mail：lqhlyd＠ shzu．edu．cn