經(jīng)皮冠狀動脈介入治療患者抗血小板治療研究應(yīng)用進展

朱德志 綜述，程 標，2△ 審校

(1.遵義醫(yī)科大學(xué)，貴州 遵義 563000；2.四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院，四川 成都 610072)

冠心病(coronary heart disease，CHD)發(fā)生發(fā)展受冠脈血管狹窄和血管內(nèi)血栓形成的影響。血小板在上訴過程中扮演著重要的角色。動物實驗表明[1]，抑制血小板功能可以明顯減少動脈內(nèi)粥樣斑塊的形成及斑塊破裂后缺血事件的發(fā)生率。各國指南先后提出了在經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)術(shù)后常規(guī)使用阿司匹林聯(lián)合P2Y12受體抑制劑抗血小板的策略，但是目前國內(nèi)外對行PCI的患者抗血小板藥物使用的種類和療程的選擇仍存在較大爭議。

1 PCI患者雙聯(lián)抗血小板治療(dual antiplatelet threrapy，DAPT)療程

目前冠脈藥物洗脫支架(drug eluting stent，DES)植入后DAPT的最佳療程仍不確定。早期的CURE和PCI-CURE研究是冠脈支架植入術(shù)后DAPT療程至少12個月的證據(jù)來源。其后的BASKET-LATE研究顯示PCI術(shù)后6個月無主要心腦血管不良事件(major adverse cardiovascular and cerebrovascular events，MACCE)發(fā)生的患者停用氯吡格雷后，DES組患者第7～18個月的MACCE發(fā)生率較金屬裸支架(Bare Mental Stent，BMS)組患者升高2-3倍，再次提示植入DES支架的患者可能需要超過1年的DAPT。隨著新一代支架和新型抗血小板藥物的問世，再次引起了臨床醫(yī)生對PCI患者雙聯(lián)抗血小板療程研究的熱潮。近年來的PRODIGY研究[2]、ISAR-SAFE研究[3]、ITALIC研究[4]、I-LOVE-IT 2研究[5]均表明植入DES后短期(3～6個月)DAPT不劣于長期(12～24個月)DAPT，并可能減少出血風(fēng)險，因此，近年來國內(nèi)外指南建議穩(wěn)定性冠心病(Stable coronary heart disease，SCHD)患者植入DES后的雙抗時間縮短為6個月，可根據(jù)患者的缺血或出血風(fēng)險適當(dāng)縮短或延長雙抗療程。但規(guī)模最大的DAPT研究[6]入組9961例患者，比較支架術(shù)后12個月或30個月DAPT的療效與安全性，結(jié)果表明30個月DAPT明顯降低支架內(nèi)血栓和MACCE的發(fā)生率。2016年“穩(wěn)定性冠心病抗血小板治療中國專家共識”[7]推薦：植入第2代DES且完善出血評分明確高危出血風(fēng)險的SCHD患者可減少DAPT時間，但不少于6個月；臨床評估明確缺血風(fēng)險高，同時非出血危險高危的患者可適當(dāng)延長DAPT時程。歐美指南也建議臨床工作中完善缺血和出血評分，明確高危出血風(fēng)險的SCHD患者可選擇短DAPT方案(3～6個月)，而急性冠脈綜合征(Acute coronary syndrome，ACS)患者因為缺血風(fēng)險高，抗缺血的獲益大于可能的出血風(fēng)險，建議DAPT療程≥12個月。綜上，行PCI的患者具體的DAPT療程應(yīng)綜合考慮，個體化制定。

2 PCI患者抗血小板藥物的選擇

2.1 COX-1抑制劑阿司匹林抑制COX-1的生成，減少花生四烯酸產(chǎn)生，從而減少合成血小板的要素血栓烷素A2(TXA2)進而發(fā)揮抗血小板的作用，是最早被臨床公認的具有明確降低CHD患者缺血事件發(fā)生風(fēng)險的抗血小板藥物。當(dāng)下各國指南建議擬行PCI治療的患者術(shù)前服用阿司匹林負荷量300 mg，術(shù)后75～100 mg/d維持。

2.2 P2Y12受體拮抗劑阿司匹林聯(lián)用血小板P2Y12受體拮抗劑的DAPT是PCI患者圍術(shù)期及術(shù)后的標準治療。噻氯匹定是最早研發(fā)問世的血小板P2Y12受體拮抗劑，主要通過不可逆地抑制二磷酸腺苷與血小板P2Y12受體結(jié)合產(chǎn)生抗血小板的功效。早期ISAR、STARS等試驗證實，與抗凝治療或者阿司匹林單藥抗血小板治療相比，阿司匹林聯(lián)用噻氯匹定顯著降低MACCE發(fā)生率，開啟了冠心病患者DAPT的研究狂潮。氯吡格雷是在噻氯匹定基礎(chǔ)上研發(fā)的第二代該類藥物，因為良好的有效性和安全性，取代噻氯匹定成為DAPT中的主要角色。CREDO研究發(fā)現(xiàn)冠脈支架植入術(shù)后的實驗組患者使用氯吡格雷至少12個月，不良心血管事件的發(fā)生率較安慰劑組的患者減少27%。CLASSICS、CURE/PCI-CURE等臨床試驗結(jié)果再次證實了氯吡格雷良好的效果和安全性。

替格瑞洛是最新問世的新型強效環(huán)戊基三唑嘧啶類口服P2Y12受體拮抗劑，通過可逆性結(jié)合P2Y12受體，發(fā)揮抗血小板作用，且藥物本身即為活性藥物，無需經(jīng)代謝酶的活化，因此其抗血小板作用不受P450代謝酶活性的影響，起效快，停藥后血小板功能迅速恢復(fù)。PLATO研究[8]全球范圍內(nèi)入組18624例急性冠脈綜合征(ACS)患者，研究對比新藥替格瑞洛和傳統(tǒng)抗血小板藥氯吡格雷的療效和安全性，隨訪1年后發(fā)現(xiàn)新藥替格瑞洛較傳統(tǒng)抗血小板藥氯吡格雷明顯降低患者MACCE的發(fā)生率(9.8% vs 11.7%，P< 0.001)、以及心肌梗死發(fā)生概率(5.8% vs 6.9%，P= 0.05)和心血管性病死率(4.0% vs 5.1%，P= 0.001)?；谠撗芯拷Y(jié)果，新近發(fā)布的各國指南強烈建議替格瑞洛作為ACS的患者人群首先考慮使用的抗栓藥物。東亞學(xué)者開展的PHILO研究[9]設(shè)計與PLATO類似，但主要面對亞洲人群，12個月的隨訪發(fā)現(xiàn)，新藥替格瑞洛與傳統(tǒng)抗栓藥氯吡格雷在降低心血管死亡、心肌梗死、卒中等MACCE發(fā)生率的療效差異不明顯(9.0%vs6.3%，P >0.05)，且使用新藥替格瑞洛的患者相對于氯吡格雷組患者具有顯著增高的出血風(fēng)險。綜上，新藥替格瑞洛在亞洲人群中的應(yīng)用還存在一定的爭議，相同的抗血小板策略可能使不同種族人群的出血風(fēng)險具有顯著差異。

既往一項對比替格瑞洛與氯吡格雷在PCI術(shù)后患者抗血小板治療的meta分析[10]納入6項RCT研究共26244例直接行PCI術(shù)的ACS患者，分析發(fā)現(xiàn)與氯吡格雷相比，替格瑞洛應(yīng)用于直接PCI患者可顯著降低全因死亡率(MD=0.78，P= 0.001)和心肌梗死(MD=0.78，P= 0.000)。Gurbel等研究納入98例SCAD行擇期PCI的患者，探討在氯吡格雷抵抗的患者中應(yīng)用替格瑞洛療效，結(jié)果表明，替格瑞洛可以作為氯吡格雷低反應(yīng)冠心病患者的替代抗血小板藥物，增加該類患者血小板抑制率。韓雅玲院士牽頭的GLOBAL LEADERS研究[11]主要針對我國冠心病患者。該研究SCAD占所有入組患者的比例超過50%，主要探討冠脈支架植入術(shù)后使用替格瑞洛與阿司匹林雙聯(lián)抗血小板治療30天，此后僅用替格瑞洛單獨抗血小板的療效和安全性。研究發(fā)現(xiàn)1年隨訪時，替格瑞洛單藥抗血小板治療組主要觀察事件終點發(fā)生率明顯少于氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林雙聯(lián)抗血小板治療人群(1.95%vs2.47%)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P= 0.028)。但在1年到2年的隨訪期間，兩組患者的MACCE發(fā)生率無差異(1.86%vs1.90%)。觀察24個月時使用替格瑞洛單藥抗血小板治療降低ACS和SCAD患者不良心腦血管事件的風(fēng)險與氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林無顯著差異(RR分別為0.86和0.87，交互作用P=0.93)，但出血風(fēng)險則出現(xiàn)了明顯的分離現(xiàn)象。ACS患者出血風(fēng)險降低27%(P= 0.037)，而SCAD患者的出血風(fēng)險有增加趨勢(P= 0.081，兩組對比P< 0.05)。提示冠心病患者植入DES30天后使用替格瑞洛單藥抗血小板治療至12個月的抗血小板治療策略是可以嘗試的，特別是ACS等缺血風(fēng)險高危人群，但這種策略的療效和安全性仍需更大的研究數(shù)據(jù)和更長的觀察時間來證實。

替格瑞洛是目前抗血小板藥物的研究熱點，因為其更強的抗血小板作用，使患者的出血風(fēng)險更高。PLATO研究結(jié)果表明與標準劑量的氯吡格雷相比，替格瑞洛明顯增加了非CABG或介入手術(shù)相關(guān)聯(lián)的輕中度出血概率(4.5%vs3.8%；P= 0.03)。但Bonaca等研究證實隨著時間推移，替格瑞洛引起出血風(fēng)險有減少的趨勢[12]。但PHILO研究結(jié)果表明，替格瑞洛顯著增加?xùn)|亞ACS患者的總體出血事件發(fā)生率(10.3%vs6.8%，P< 0.05)。一項針對韓國4029例成功行PCI治療的AMI患者的KAMIR-NIH研究[13]結(jié)果表明，與氯吡格雷組相比，替格瑞洛組出血事件的發(fā)生率明顯增高(9.3%vs3.1%，P< 0.001)，其中TIMI大出血發(fā)生率也顯著增加(4.6%vs1.5%，P= 0.004)。替格瑞洛容易引起呼吸困難，PLATO研究[14]、TIMI試驗亞組研究[21]均得出替格瑞洛較其他抗血小板藥物更能引起呼吸困難的結(jié)論，而且似乎與替格瑞洛劑量存在關(guān)聯(lián)。有研究表明替格瑞洛的呼吸困難可能與腺苷的增加有關(guān)，而腺苷可能對MI患者有益[14]，故臨床上呼吸困難癥狀能耐受的患者，不建議立即停藥或者減量。

普拉格雷也是目前應(yīng)用于臨床的新型P2Y12受體拮抗劑。2015年一項研究表示ACS患者用替格瑞洛治療后較普拉格雷出現(xiàn)更強的血小板抑制效果[15]。盡管目前大部分研究顯示替格瑞洛比普拉格雷在冠心病抗血小板治療上更有優(yōu)勢，但仍然缺乏更有說服力的研究證據(jù)，而我國冠心病患者應(yīng)用普拉格雷的經(jīng)驗更為缺乏。

2.3 糖蛋白IIb/IIIa受體抑制劑(GPI)血小板膜糖蛋白IIb/IIIa與纖維蛋白原的結(jié)合是多種血小板激活劑導(dǎo)致血小板聚集過程中的最后共同途徑。GPI通過與GP IIb/IIIa受體結(jié)合，抑制血小板聚集，是目前臨床使用最強的抗血小板藥物。根據(jù)化學(xué)結(jié)構(gòu)的不同，GPI分為三類：鼠源性單克隆抗體，即阿昔單抗；合成非肽類，替羅非班；合成肽類，依替巴肽。目前認為三種GPI之間臨床效果差別不大。國內(nèi)目前使用的GPI主要為替羅非班。有研究結(jié)果表明，穩(wěn)定性冠心病患者行擇期PCI術(shù)前常規(guī)使用GPI不減少全因死亡率。而對22項(10123例患者)研究擇期PCI術(shù)中使用GPI的隨機臨床試驗進行的meta分析結(jié)果顯示：與對照組相比，GPIs減少擇期PCI術(shù)后非致死性心肌梗死的發(fā)生，且不增加大出血的風(fēng)險，但不降低全因死亡率[16]。2016年中國經(jīng)皮冠狀動脈介入治療指南推薦穩(wěn)定性冠心病PCI圍術(shù)期不常規(guī)使用GPI，緊急情況下(慢血流、無復(fù)流、復(fù)雜病變)可考慮使用。2018年ESC血運重建指南推薦，穩(wěn)定性冠心病患者PCI圍術(shù)期只在緊急情況(血栓負荷重、慢血流、無復(fù)流)下考慮使用GPI(IIa，C)。

ACUITY研究納入9207例中高危ACS-PCI患者，隨機接受常規(guī)GPI治療或選擇性應(yīng)用GPI，結(jié)果提示NSTE-ACS行PCI患者術(shù)前常規(guī)應(yīng)用GPI30天復(fù)合缺血事件的發(fā)生率與選擇性應(yīng)用GPI相比無顯著差異，而大出血風(fēng)險明顯升高，臨床凈獲益相似[17]。ON-TIME2是一項多中心隨機對照雙盲臨床試驗，研究納入24個中心984例STEMI直接PCI患者?；颊咴呵半S機接受替羅非班或安慰劑治療，所有患者均接受阿司匹林、氯吡格雷、肝素治療。觀察PCI術(shù)后1小時ST段殘余偏移程度，結(jié)果顯示，PCI術(shù)后1小時替羅非班組ST段殘余偏移程度明顯低于安慰劑組(3.6 mmvs4.8 mm，P= 0.003)，與安慰劑相比，替羅非班組出血風(fēng)險無顯著增加，無事件生存率顯著增加(P= 0.018)[18]。FINESSE亞組研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，TIMI評分≥3分且需要轉(zhuǎn)運的患者，轉(zhuǎn)運前應(yīng)用GPI比直接PCI患者的1年死亡率顯著降低[19]。基于以上研究結(jié)果，目前指南推薦中高危ACS直接PCI圍術(shù)期可考慮給與GPI治療。

3 總結(jié)

隨著新型抗血小板藥物和新一代支架在臨床中的廣泛使用，針對PCI患者抗栓治療開展了大量的臨床研究?；谛碌难C醫(yī)學(xué)證據(jù)，國內(nèi)外指南不斷更新。值得欣慰的是，近年來，基于我國人群的大型RCT研究逐漸開展，循證醫(yī)學(xué)證據(jù)越來越多。但針對高齡、糖尿病、慢性腎病、復(fù)雜冠脈病變等特殊人群的抗血小板治療研究仍相對缺乏。