血紅素加氧酶—1對(duì)膿毒癥急性腎損傷的預(yù)測(cè)價(jià)值

盧春波 張玉奇 李小悅

[摘要]目的 探討血紅素加氧酶-1（HO-1）對(duì)膿毒癥急性腎損傷（AKI）的預(yù)測(cè)價(jià)值。方法 選取2017年1月～2018年1月我院急診科收治的151例臨床診斷膿毒癥（sepsis）患者，以“KDIGO-AKI”為標(biāo)準(zhǔn)分為腎損傷組（54例）和非腎損傷組（97例），采用受試者工作特征曲線評(píng)價(jià)觀察指標(biāo)的預(yù)測(cè)價(jià)值。結(jié)果 腎損傷組入科后6 h的血漿HO-1、液體正平衡量、尿素氮、尿β2微球蛋白、尿微量清蛋白均高于非腎損傷組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。兩組尿量比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。入科后6 h時(shí)血漿HO-1、液體正平衡量?jī)烧逺OC曲線下面積分別為0.891、0.857。入科后6 h血漿HO-1對(duì)AKI的預(yù)測(cè)價(jià)值優(yōu)于液體正平衡量。當(dāng)入科后6 h血漿HO-1為1915.5 pg/ml時(shí)，敏感度和特異度分別為96.3%和72.2%。結(jié)論 入科后6 h血漿HO-1是預(yù)測(cè)AKI的良好指標(biāo)。當(dāng)入科后6 h血漿HO-1為1915.5 pg/ml時(shí)，敏感度和特異度分別為96.3%和72.2%。

[關(guān)鍵詞]膿毒癥；急性腎損傷；血紅素加氧酶-1；預(yù)測(cè)；液體正平衡

[中圖分類號(hào)] R692.5 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1674-4721（2018）7（c）-0024-03

[Abstract] Objective To explore the ability of HO-1 in predicting sepsis-induced acute kidney injury.Methods 151 patients with sepsis in our department were enrolled from January 2017 to January 2018. The patients were divided into kidney injury group（AKI group， 54 cases） and no kidney injury group （no AKI group，97 cases ）， according to the situation of acute kidney injury. Receiver operator characteristic curves were generated and the area under the curve was compared. Results HO-1， positive fluid balance， BUN， urinary β2-microglobulin， urinary microalbumin after 6 hours in AKI group were significantly higher than those in no AKI group（P<0.05）. Area under ROC of HO-1 and positive fluid balance after 6 hours were 0.891 and 0.857. With a cutoff value of 1915.5 pg/ml， HO-1 had a sensitivity of 96.3% and a specificity of 72.2%. Conclusion HO-1 is a good index to predict sepsis-induced acute kidney injury. With a cutoff value of 1915.5 pg/ml， HO-1 has a sensitivity of 96.3% and a specificity of 72.2%.

[Key words] Sepsis； Acute kidney injury； HO-1； Predict； Positive fluid balance

膿毒癥（sepsis）是急危重癥醫(yī)學(xué)領(lǐng)域研究的熱點(diǎn)[1]。膿毒癥患者不良預(yù)后與器官功能損害的個(gè)數(shù)及嚴(yán)重程度直接相關(guān)，尤其是膿毒癥急性腎損傷（AKI），與血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定和特異性炎癥介質(zhì)釋放有關(guān)，往往導(dǎo)致存活率下降、住院時(shí)間延長(zhǎng)[2]。AKI治療的關(guān)鍵是早期診斷。目前臨床常用的腎功能評(píng)價(jià)指標(biāo)均存在缺陷，不利于早期診斷和治療。尋找新的生物標(biāo)志物用于AKI早期診斷成為目前研究的熱點(diǎn)。

1資料與方法

1.1一般資料

收集2017年1月～2018年1月我院急診科收治的151例膿毒癥患者資料，其中男105例，女46例；平均年齡（56.2±6.3）歲；內(nèi)科疾病132例，外科疾病19例。以“KDIGO-AKI”為標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分組，分為腎損傷組（n=54）和非腎損傷組（n=97）。納入標(biāo)準(zhǔn)：①18周歲以上的住院患者；②合并全身炎癥反應(yīng)綜合征；③受試者簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)（符合以下任何一項(xiàng)的患者將排除）：①年齡<18周歲；②慢性腎功能不全患者；③妊娠和哺乳期女性。剔除標(biāo)準(zhǔn)：①入科24 h內(nèi)死亡；②資料不齊者。兩組在性別、年齡、原發(fā)病等方面比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性（表1）。

1.2研究方法

本研究是前瞻、觀察性臨床研究。收集151例膿毒癥患者入科后6 h實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果，包括血漿HO-1、液體正平衡量、尿量、尿素氮、尿低分子蛋白（β2-微球蛋白、尿微量清蛋白）。比較兩組血漿HO-1、液體正平衡量、尿量、尿素氮、尿低分子蛋白的差異。通過(guò)繪制受試者工作特征曲線探討血漿HO-1、液體正平衡量、尿量、尿素氮、尿低分子蛋白對(duì)AKI的預(yù)測(cè)價(jià)值。本研究不涉及治療，經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批。急性腎損傷定義：48 h內(nèi)血清肌酐水平升高≥0.3 mg/dl（≥26.5 μmol/L）或超過(guò)基礎(chǔ)值的1.5倍及以上，且明確或經(jīng)推斷上述情況發(fā)生在7 d內(nèi)；或持續(xù)6 h尿量<0.5 ml/（kg·h）。

1.3檢測(cè)指標(biāo)

檢測(cè)當(dāng)日清晨空腹取血離心，HO-1采用ELISA方法檢測(cè)（試劑盒由上海西唐生物科技有限公司提供）。肌酐、尿素氮、尿低分子蛋白由西門子全自動(dòng)生化儀檢測(cè)。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 21.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，采用t檢驗(yàn)；應(yīng)用受試者工作特征曲線（ROC）對(duì)研究指標(biāo)進(jìn)行評(píng)價(jià)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1兩組觀察指標(biāo)的比較

腎損傷組入科后6 h血漿HO-1、液體正平衡量、尿素氮、尿β2微球蛋白、尿微量清蛋白均高于非腎損傷組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。兩組尿量比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05）（表2）。

2.2入科后6 h血漿HO-1、液體正平衡量對(duì)AKI的預(yù)測(cè)價(jià)值

入科后6 h的血漿HO-1、液體正平衡量?jī)烧逺OC曲線下面積分別為0.891、0.857。入科后6 h血漿HO-1對(duì)AKI的預(yù)測(cè)價(jià)值優(yōu)于液體正平衡量。當(dāng)入科后6 h的血漿HO-1為1915.5 pg/ml時(shí)，敏感度和特異度分別為96.3%和72.2%（表3、圖1）。

3討論

全身過(guò)度炎癥反應(yīng)是膿毒癥及多器官功能障礙綜合征的重要啟動(dòng)因子，而腎臟是重要的靶器官之一。文獻(xiàn)報(bào)道，AKI發(fā)病率高達(dá)20%，與血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定導(dǎo)致腎灌注不良、特異性炎癥介質(zhì)的釋放直接相關(guān)[3]。AKI一直以來(lái)都是急危重癥醫(yī)學(xué)研究的熱點(diǎn)，原因在于：膿毒癥患者不良預(yù)后與器官功能損害的個(gè)數(shù)及嚴(yán)重程度直接相關(guān)，尤其是AKI；AKI治療的關(guān)鍵在于早期診斷和預(yù)警，而目前臨床常用的腎功能評(píng)價(jià)指標(biāo)存在明顯缺陷；與腎部分切除術(shù)后AKI患者病理生理學(xué)機(jī)制不同，AKI有可能完全恢復(fù)[4-5]。尋找新的生物標(biāo)志物用于AKI早期診斷成為目前研究的熱點(diǎn)。

目前臨床常用的腎功能評(píng)價(jià)指標(biāo)包括肌酐、尿量和尿素氮，存在明顯缺陷：肌酐升高時(shí)腎小球?yàn)V過(guò)率下降往往已超過(guò)50%[6-7]，不利于早期診斷；在腎損傷早期，尿量與腎功能之間關(guān)系沒(méi)有大宗循證醫(yī)學(xué)證據(jù)證實(shí)；尿素氮受營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)和高分解代謝影響較大，而膿毒癥患者普遍存在高分解代謝。AKI的機(jī)制主要是缺血再灌注損傷，表現(xiàn)為內(nèi)皮細(xì)胞損傷，內(nèi)皮素和一氧化氮產(chǎn)生增加，引起血管強(qiáng)烈收縮、微循環(huán)淤滯和中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)；活化的中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞產(chǎn)生一系列炎癥介質(zhì)（如TNF-α、IL-8、IL-18、MCP-1等）和活性氧，進(jìn)一步加重腎損傷。因此，探索氧化應(yīng)激過(guò)程中的產(chǎn)物可能是早期診斷AKI的關(guān)鍵[8-9]。

血紅素加氧酶（Heine Oxygenase，HO）是重要的生物調(diào)節(jié)物質(zhì)，是血紅素代謝途徑中的起始酶和限速酶，通過(guò)抗炎、抗氧化、抗凋亡等作用，維持應(yīng)激狀態(tài)下細(xì)胞的穩(wěn)定性[10-11]。HO-1是血紅素加氧酶的可誘導(dǎo)形式，亦稱熱休克蛋白32（HSP32），在血紅素、氧化劑、細(xì)胞因子、低氧、高氧、氧自由基和一氧化氮等作用下生成增加。HO-1通過(guò)降解有毒物質(zhì)血紅素和增加一氧化碳、膽綠素及鐵離子的生成發(fā)揮細(xì)胞保護(hù)作用[12-13]。近年來(lái)大量基礎(chǔ)和臨床研究證明，HO-1基因作為體內(nèi)保護(hù)基因，與疾病的關(guān)系已成為新的研究熱點(diǎn)[14-15]。

HO-1與AKI之間的關(guān)系正越來(lái)越受到重視。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，腎移植后急性腎臟排斥反應(yīng)中，巨噬細(xì)胞內(nèi)的HO-1表達(dá)增強(qiáng)。感染誘導(dǎo)的AKI病理生理過(guò)程與腎移植后急性腎臟排斥反應(yīng)類似[16-17]。既往研究證實(shí)，HO-1可能通過(guò)抗炎、抑制氮化應(yīng)激、抗凋亡和擴(kuò)張腎臟血管發(fā)揮保護(hù)腎功能的作用，具有潛在的臨床應(yīng)用價(jià)值[18-19]。

本研究中，入科后6 h血漿HO-1、液體正平衡量?jī)烧逺OC曲線下面積分別為0.891、0.857。入科后6 h的血漿HO-1對(duì)AKI的預(yù)測(cè)價(jià)值優(yōu)于液體正平衡量。當(dāng)入科后6 h的血漿HO-1為1915.5 pg/ml時(shí)，敏感度和特異度分別為96.3%和72.2%。本研究結(jié)果提示，入科后6 h的血漿HO-1是預(yù)測(cè)AKI的良好指標(biāo)；入科后6 h血漿HO-1敏感度較高，可作為AKI的篩查指標(biāo)。

[參考文獻(xiàn)]

[1]李小悅，陳娟，吳榮耀，等.谷氨酰胺聯(lián)合ω-3不飽和脂肪酸對(duì)膿毒癥患者炎癥反應(yīng)和免疫功能的調(diào)節(jié)作用[J].廣東醫(yī)學(xué)，2011，32（17）：2315-2317.

[2]Schrier RW，Wang W.Acute renal failure and sepsis[J].N Engl J Med，2004，351（2）：159-169.

[3]莫旻龍，劉俊，劉端繪，等.腎阻力指數(shù)在預(yù)測(cè)失血性休克液體復(fù)蘇后急性腎損傷的價(jià)值[J].廣東醫(yī)學(xué)，2017，38（6）：881-884.

[4]凌聰，薛亮，李小悅.血清胱抑素C與尿β2微球蛋白在妊娠期高血壓患者腎功能評(píng)價(jià)中的應(yīng)用價(jià)值[J].中國(guó)當(dāng)代醫(yī)藥，2016，23（9）：119-122.

[5]凌聰，薛亮，李小悅.膿毒癥相關(guān)急性腎損傷的早期監(jiān)測(cè)指標(biāo)[J].中國(guó)當(dāng)代醫(yī)藥，2016，23（6）：115-117.

[6]凌聰，薛亮，李小悅.腎部分切除術(shù)后急性腎損傷的早期監(jiān)測(cè)指標(biāo)[J].中國(guó)醫(yī)學(xué)創(chuàng)新，2016，13（1）：71-74.

[7]Li XY，Zhang K，Jiang ZY，et al.miR-204/miR-211 downregulation contributes to Candidemia-induced kidney injuries via derepression of Hmx1 expression[J].Life Sci，2014，102（2）：139-144.

[8]Li XY，Zhang YQ，Xu G，et al.MiR-124/MCP-1 signaling pathway modulates the protective effect of itraconazole on acute kidney injury in a mouse model of disseminated candidiasis[J].Int J Mol Med，2018，41（6）：3468-3476.

[9]李小悅.烏司他丁對(duì)侵襲性念珠菌感染小鼠肝臟線粒體功能的保護(hù)作用[J].中國(guó)當(dāng)代醫(yī)藥，2016，23（15）：106-108.

[10]Devarajan P.Update on mechanisms of ischemic acute kidney injury[J].J Am Soc Nephrol，2006，17（6）：1503-1520.

[11]Nath KA.Heme oxygenase-1：a provenance for cytoprotective pathways in the kidney and other tissues[J].Kidney Int，2006，70（3）：432-443.

[12]Adin CA，Croker BP，Agarwal A.Protective effects of exogenous bilirubin on ischemia-reperfusion injury in the isolated，effused rat kidney[J].Am J Physiol Renal Physiol，2005，288（4）：F778-F784.

[13]張曉華，楊慧，張曉倩.血紅素加氧酶-1對(duì)疾病進(jìn)展及預(yù)后的影響[J].中華實(shí)用診斷與治療雜志，2018，32（4）：404-407.

[14]林通，張玉奇，李小悅.補(bǔ)中益氣湯對(duì)念珠菌感染小鼠肝臟線粒體功能的保護(hù)作用[J].中國(guó)當(dāng)代醫(yī)藥，2018，25（3）：117-119.

[15]Shapiro MD，Baqley J，Latz J，et al.MicroRNA expression data reveals a signature of kidney damage following ischemia reperfusion injury[J].PLoS One，2011，6（8）：e23011.

[16]李小悅，黃順偉，陳娟，等.烏司他丁聯(lián)合抗真菌藥物治療侵襲性念珠菌感染的實(shí)驗(yàn)研究[J].中華普通外科學(xué)文獻(xiàn)（電子版），2013，7（4）：21-24.

[17]Zlotnik A，Yoshie O.Chemokines：a new classification system and their role in immunity[J].Immunity，2000，12（2）：121-127.

[18]李小悅，黃順偉，江智毅，等.烏司他丁對(duì)侵襲性念珠菌感染小鼠肝臟的保護(hù)作用及機(jī)制研究[J].中國(guó)急救醫(yī)學(xué)，2013，33（10）942-944.

[19]Wang J，Yu JC，Kang WM，et al.Superiority of a fish oil-enriched emulsion to medium-chain triacylglycerols/long-chain triacylglycerols in gastrointestinal surgery patients： a randomized clinical trial[J].Nutrition，2012，28（6）：623-629.

（收稿日期：2018-04-17 本文編輯：崔建中）