1型糖尿病患者認知功能受損與低血糖初發(fā)年齡相關

賀婧 ，李霞 ，李詩晨 ，李思慧 ，朱江 ，杜宏宇 ，顏湘 ，朱熊兆 *

目的：探討嚴重低血糖初次發(fā)作年齡對1型糖尿病患兒認知功能的影響。

方法：采用韋氏智力量表，韋氏記憶量表對95名1型糖尿病患兒和75名健康兒童分別進行智商、記憶功能、注意力、感知推理能力、空間感知能力和信息處理速度進行評估。

結果:嚴重低血糖組在全智商分數（p＜0.001），數字廣度測驗（p=0.024）和相似性測驗分數（p＜0.001）顯著低于正常對照組，記憶功能測試的差異不顯著。而無嚴重低血糖發(fā)作組與正常對照組相比，各項測試差異均未達到差異顯著水平。嚴重低血糖早發(fā)作組（發(fā)作年齡＜7歲）在視覺記憶測試結果，包括瞬時記憶（F1,40=8.03,p=0.007）和延時記憶均（F1,40=4.54, p=0.039）顯著低于嚴重低血糖遲發(fā)作組（發(fā)作年齡≥7歲）。

結論：本研究發(fā)現(xiàn)經歷過嚴重低血糖發(fā)作的1型糖尿病患兒在智商水平，注意力水平和感知推理能力方面明顯低于正常兒童。在1型糖尿病患者中，顯示嚴重低血糖早發(fā)作（＜7歲）的患兒比嚴重低血糖遲發(fā)作（≥7歲）的患兒視覺記憶功能明顯降低。

1 引言

1型糖尿?。╰ype 1 diabetes mellitus, T1DM）是一種多發(fā)生于兒童或青少年的胰島素依賴性糖尿?。―iabetes Control and Complications Trial Research Group, 1994）。在兒童或青少年糖尿病患者中，T1DM占到80%到90%。根據2011年國際糖尿病聯(lián)合會（International Diabetes Federation，IDF）統(tǒng)計，全球范圍內T1DM患兒約有490,100名，且人數每年在遞增，年增長率約為3%（Desrocher & Rovet,2004）。有研究顯示，T1DM患者尤其是兒童青少年患者存在認知功能缺損的風險。主要表現(xiàn)為智力水平、記憶功能、執(zhí)行功能、注意力和信息加工速度等方面的降低（Ack, Miller, & Weil, 1961; Cato,et al., 2014）。導致患兒出現(xiàn)認知損傷的因素較多，根據以往研究顯示，糖尿病發(fā)病年齡和血糖控制水平是影響T1DM患兒認知發(fā)育的重要影響因素（Lin, Northam, Rankins, Werther, & Cameron, 2010;Gaudieri, Chen, Greer, & Holmes, 2008）。

由于T1DM多在兒童和青少年期間起病，而兒童和青少年自我管理能力不足，常出現(xiàn)飲食控制不良和胰島素使用不當等情況，導致很多T1DM患兒血糖控制不達標，血糖波動大，發(fā)生嚴重低血糖的風險較高。嚴重低血糖是T1DM較常見的一種急性并發(fā)癥，是在藥物治療過程中患者由于血糖過低而出現(xiàn)意識模糊或意識喪失，且患者無法自我應對，需要其他人的幫助的現(xiàn)象（周智廣,2012）。Hershey等人（2005）的研究發(fā)現(xiàn)，在幼兒時期有過嚴重低血糖發(fā)作史的T1DM患者，其認知功能容易出現(xiàn)損傷。朱熊兆教授團隊前期一項薈萃研究的分析結果顯示，嚴重低血糖可以影響T1DM患者的記憶功能（He, Ryder, Li, Liu, & Zhu,2018）。這些研究都提示嚴重低血糖可能是影響T1DM患兒認知功能重要的風險因素。但是也有研究顯示嚴重低血糖與T1DM兒童的認知功能損害無顯著相關（Musen, et al., 2008）。我們發(fā)現(xiàn)這些研究人群樣本嚴重低血糖發(fā)作的年齡存在差異，對認知影響的研究結果不一致很可能與嚴重低血糖發(fā)作年齡的差異有關。

目前在T1DM對認知功能影響方面的研究主要集中在糖尿病發(fā)病年齡和血糖控制水平等方面，關于嚴重低血糖初次發(fā)作年齡對T1DM患兒認知功能影響的研究較少。僅Hershey等人（2005）的研究發(fā)現(xiàn)，在幼兒時期（＜5歲）有過多次嚴重低血糖發(fā)作史的T1DM患兒，其空間記憶出現(xiàn)損傷。

綜上所述，本研究旨在探討嚴重低血糖及其初次發(fā)作年齡對糖尿病患兒的認知功能的影響。嚴重低血糖初次發(fā)作年齡的早晚是根據T1DM發(fā)病年齡的早晚確定的。根據一項薈萃分析的分析結果（Gaudieri, et al., 2008），糖尿病發(fā)病年齡的早晚劃分是以7歲為分界點，本研究將嚴重低血糖初次發(fā)作年齡小于7歲的T1DM患兒劃為嚴重低血糖早發(fā)組，嚴重低血糖初次發(fā)作年齡大于等于7歲的T1DM患兒劃為嚴重低血糖遲發(fā)組。我們假設嚴重低血糖發(fā)生年齡的早晚對認知功能的損傷有差異，嚴重低血糖早發(fā)組患兒會比嚴重低血糖遲發(fā)組患兒的認知功能損傷更加明顯。

2 研究對象與方法

2.1 研究對象

本研究選取了95例T1DM患者（研究組，T1DM組）和75例健康兒童（對照組，HC組），兩組在年齡、性別、文化程度等方面相匹配。所有患者均為2015年11月至2017年5月間在湘雅二醫(yī)院T1DM綜合門診就診的門診病人。入組及排除標準包括：（1）符合美國糖尿病協(xié)會（ADA）提出的T1DM診斷標準；（2）沒有明顯的影響認知功能測試的視力及聽力障礙；（3）沒有精神類疾?。唬?）沒有影響認知功能測試的其它嚴重軀體疾病。對照組參與者是從湖南省兒童醫(yī)院健康體檢中心招募的自愿參加本研究的健康兒童。研究組的平均年齡為11.89（3.30）歲，健康對照組年齡為11.40（2.73）歲，本研究所有方案均經中南大學湘雅二醫(yī)院倫理委員會批準，所有參加研究的被試均簽署了知情同意書。

2.2 糖尿病相關病史資料

湘雅二醫(yī)院首次門診咨詢后，從病人的醫(yī)療記錄中收集醫(yī)療資料。本研究中收集的糖尿病相關變量包括糖尿病年齡發(fā)病、病程、嚴重低血糖發(fā)作史、血紅蛋白A1c值（HbA1c）和體重指數（BMI）。另外，通過入組患者自我報告問卷及對患者與其父母或監(jiān)護人的詳細訪談收集嚴重低血糖發(fā)作史。根據Diabetes Control and Complications Tria（DCCT）的標準，將嚴重低血糖發(fā)作定義為患者處于意識模糊或意識喪失，定向障礙和需要其他人幫助注射藥物治療（American Diabetes Association, 2017）。 根 據 ADA2017糖 尿 病指南規(guī)定，對于所有T1DM患者，在其每三個月進行門診隨訪時測量血糖水平及糖尿病血紅蛋白水平（HbA1c%）。通過自動液相色譜（VARIANT II血紅蛋白測試系統(tǒng)；Bio-Rad Laboratories，Hercules，CA）測量糖尿病血紅蛋白水平。

2.3 認知功能測評

在認知測試之前測量病人的血糖水平。如果血糖水平偏低（＜4.0mmol/L），則提供一些食物；如果血糖水平偏高（＞17.0mmol/L），則給患者注射胰島素。當血糖水平在4.0～17.0mmol/L之間時，病人進行以下認知功能的測試。

2.3.1 一般智力水平

采用Wechsler兒童智力量表中文版（WISC-RC）（Gong & Cai, 1993）和Wechsler成人智力量表中文版（WAIS-RC）（Dai, Ryan, Paolo, & Harrington, 1990）對實驗組和對照組進行一般智力水平的評估。包括六個分測驗：常識測驗、類同測驗、數字廣度、填圖測驗、木塊圖案測驗和數字符號測驗。通過分測試的得分算出智商分數，此外，數字廣度、類同測驗、圖片填空、木塊圖案測驗和數字符號測驗也分別評估了注意力、感知推理能力、空間感知能力和信息處理速度。

2.3.2 記憶功能

采用Wechsler記憶量表中文版（WMS-RC）對實驗組和對照組進行記憶功能的評估。包括兩個分測試，邏輯記憶測驗和視覺再現(xiàn)測驗。在邏輯記憶任務中，主試者連續(xù)重復了兩個故事，要求參加者在每個故事重復后立即回顧故事，并在30分鐘后再次回顧故事。在視覺再現(xiàn)任務中，參與者呈現(xiàn)三幅圖片，每張圖片10秒。要求參與者在任務之后立即畫出他們看到的畫面，并30分鐘后再次畫出圖案。

本研究采用主觀社會經濟狀況量表中文版（CSSS）對所有被試的社會經濟水平進行評估（Gong, 1983;Chen, Yao, & Xia, 2014）。

2.4 統(tǒng)計方法

使用SPSS 20.0 軟件進行統(tǒng)計學分析。描述性統(tǒng)計量以連續(xù)變量的平均值和標準差表示，分類變量為n（%）。

在糖尿病人組，按照有無嚴重低血糖發(fā)作，分為嚴重低血糖組（45例），無嚴重低血糖組（50例）。使用多元協(xié)方差分析（MANCOVA）比較嚴重低血糖組，無嚴重低血糖組和正常對照組三組間智商分數，注意力測試，記憶功能和信息加工速度的差異，其中年齡和經濟社會狀況作為協(xié)變量。Bonferroni檢驗做事后檢驗的多重比較校正。

為了進一步分析嚴重低血糖發(fā)作年齡是否是影響認知功能的主要因素，根據嚴重低血糖發(fā)病時間將其分為嚴重低血糖早發(fā)組（發(fā)作年齡＜7歲）和嚴重低血糖遲發(fā)組（發(fā)病年齡≥7歲），其中嚴重低血糖早發(fā)組為15例，嚴重低血糖遲發(fā)組為30例。使用多元協(xié)方差分析（MANCOVA）比較嚴重低血糖早發(fā)組和嚴重低血糖遲發(fā)組兩組間智商分數、注意力測試、記憶功能和信息加工速度的差異。年齡、糖化血紅蛋白水平和經濟社會狀況作為協(xié)變量。p值小于0.05時被認為具有統(tǒng)計學意義。

3 結 果

3.1 T1DM組與HC組的人口學資料和臨床特點比較

T1DM和HC組的人口和臨床特征如表1所示。兩組在年齡、性別比、CSSS和教育年齡方面相匹配。 所有參加者均為中國兒童。 在T1DM組中，50名兒童沒有嚴重的低血糖發(fā)作史，45例兒童至少有一次嚴重低血糖發(fā)作。

3.2 嚴重低血糖組，無嚴重低血糖組和HC組三組間認知功能的比較

三組間認知功能比較結果見表2，在控制協(xié)變量年齡和主觀經濟狀態(tài)后，三組在全智商分數（F2,167=8.69，p＜0.001）、數字廣度（F2,167=3.62，p=0.029）和相似性測驗（F2,167=8.84，p＜0.001）方面存在顯著性差異，在記憶功能和信息加工速度方面差異不顯著。通過事后多重比較，發(fā)現(xiàn)嚴重低血糖組在全智商分數（p＜0.001）、數字廣度測驗（p=0.024）和相似性測驗分數（p＜0.001）顯著低于HC組，記憶功能測試的差異不顯著。而無嚴重低血糖組與HC組相比，各項測試差異均未達到差異顯著水平。

3.3 嚴重低血糖早發(fā)組和嚴重低血糖遲發(fā)組組間認知功能的比較

兩組間認知功能比較結果見表3，在控制協(xié)變量年齡和主觀經濟狀態(tài)后，嚴重低血糖早發(fā)組在視覺記憶測試結果，包括瞬時記憶（F1,40=8.03，p=0.007）和延時記憶均（F1,40=4.54，p=0.039）顯著低于嚴重低血糖遲發(fā)組，其他各項測試差異均未達到顯著水平。

4 討 論

本研究發(fā)現(xiàn)，經歷過嚴重低血糖發(fā)作的T1DM患兒在智商水平、注意力水平和感知推理能力方面明顯低于正常兒童，沒有經歷過嚴重低血糖發(fā)作的T1DM患兒在各項認知功能與正常兒童無顯著差異。這個發(fā)現(xiàn)與之前的一些研究結果相一致（Lin, Northam, Werther,& Cameron, 2015; Perantie, et al., 2008），提示嚴重低血糖發(fā)作可能與患者某些特定認知功能損傷相關。近年來，使用神經影像學研究也發(fā)現(xiàn)嚴重低血糖與腦功能和腦形態(tài)的改變相關，如功能磁共振成像（fMRI）發(fā)現(xiàn)經歷過嚴重低血糖發(fā)作的青少年與沒有經歷過嚴重低血糖發(fā)作的青少年相比，其左上顳區(qū)的灰質體積變?。≒erantie, 2007）。

表1 嚴重低血糖組，無嚴重低血糖組與正常對照組的人口學資料

表2 嚴重低血糖組，無嚴重低血糖組與正常對照組認知功能的比較

表3 嚴重低血糖早發(fā)組，無嚴重低血糖遲發(fā)組認知功能的比較

在本研究中，我們重點探討了嚴重低血糖發(fā)作年齡的影響，研究發(fā)現(xiàn)嚴重低血糖早發(fā)組（發(fā)作時間＜7歲）的患兒與嚴重低血糖遲發(fā)組（發(fā)作時間≥7歲）相比，其視覺記憶功能明顯偏低。研究結果提示相比于嚴重低血糖發(fā)作年齡較大的糖尿病患兒，年齡更小的患兒更容易受到嚴重低血糖的影響而導致瞬時記憶和延遲記憶功能受損。以往研究也發(fā)現(xiàn)，在5歲之前反復嚴重低血糖發(fā)作可能會影響長期記憶功能（Hershey,et al., 2008）。神經動物學實驗發(fā)現(xiàn)嚴重低血糖會對內側顳區(qū)包括海馬的神經元產生影響（Yamada et al.,2004）。神經影像學研究顯示幼兒時期發(fā)生的嚴重低血糖能夠影響海馬內聯(lián)結的發(fā)育或者海馬與相關皮質區(qū)域的聯(lián)結的發(fā)育，而對延遲記憶產生影響（Lipska,Halim, Segal, & Weinberger, 2002; Saykin, Gur, Sussman,O'Connor, & Gur, 1989）。根據動物模型和神經影像學研究的報告，我們認為這個影響的機制可能是在大腦早期發(fā)育過程中經歷了嚴重低血糖發(fā)作，會影響海馬的結構或功能從而導致T1DM患者的記憶功能受到影響。既往研究得出較一致的結論：T1DM的發(fā)病年齡是影響認知功能最重要的因素。T1DM早期發(fā)?。ǎ?歲）與糖尿病患兒的一系列認知功能的損害有關（Ferguson et al., 2005; Strudwick et al.,2005）。而本研究的結果則提示T1DM早期發(fā)病對記憶功能造成影響可能是因為T1DM早期發(fā)病增加了嚴重低血糖早期發(fā)作的可能性，這個時候大腦正處于發(fā)育階段，更容易受到嚴重低血糖影響。

本研究存在以下一些局限性：一、雖然本研究納入的樣本量較大，但是我們亞組分析的樣本量是相對較小的；二、本研究是回顧性的，它并不能證明因果關系，所以更一步的驗證和探討嚴重低血糖對認知功能的影響還需要更多的研究，特別是縱向研究來支持。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)經歷過嚴重低血糖發(fā)作的T1DM患兒在智商水平，注意力水平和感知推理能力方面明顯低于正常兒童。在T1DM患者中，嚴重低血糖早發(fā)作（＜7歲）的患兒比嚴重低血糖遲發(fā)作（≥7歲）的患兒在視覺記憶功能明顯降低，表明在兒童發(fā)育的早期階段，嚴重低血糖發(fā)作對記憶功能特別是視覺記憶的影響更加顯著。

T1DM最常發(fā)生在兒童及青少年群體中，由于胰島素替代療法的局限性及兒童本身的自我控制能力不足，在T1DM患兒中，嚴重低血糖發(fā)生較常見。本研究結果強調了嚴重低血糖對T1DM患兒特別是更小年齡段患病患兒認知功能的影響。雖然目前研究報告中顯示這種在智商水平和記憶功能的損傷是較輕微，并沒有臨床表現(xiàn)上的顯著性異常。但這些認知損傷可能會潛在的影響患兒的日?；顒?，尤其是在學習和學術測試等相對復雜的認知活動中（Dahlquist & Kallen, 2007; McCarthy,Lindgren, Mengeling, Tsalikian, & Engvall, 2003）。因此我們強調這種認知功能的下降應該被謹慎對待。建議針對T1DM患兒家長及患兒提供更多的教育干預，以提高他們日常對血糖控制的關注，采用相對嚴格的血糖控制策略，以盡量減少嚴重低血糖的發(fā)生，從而降低患兒出現(xiàn)認知損傷的機率。