多中心多學科團隊疑難病例討論(第2例)

1 病例報告

1.1初次入院病史報告(感染病科陳英虎) 男，2015年2月9日出生。以“發(fā)熱12 d”為主訴至浙江大學醫(yī)學院附屬兒童醫(yī)院(我院)就診。

現(xiàn)病史：12 d前(2017-7-1)開始發(fā)熱，每天有2～3次體溫高峰，家屬自行予退熱藥處理，病情未改善。8 d前至當地醫(yī)院診斷“上呼吸道感染”，門診治療4 d(藥物不詳)體溫未退，遂收住院，予阿莫西林克拉維酸鉀和更昔洛韋輸液4 d，病情未改善。2017-7-13至浙江大學醫(yī)學院附屬兒童醫(yī)院(我院)就診，血常規(guī)：WBC 2.71×109·L-1，L 0.61，N 0.28，Hb 101 g·L-1，PLT 170×109·L-1，CRP 6 mg·L-1，以“發(fā)熱待查，粒細胞減少癥”收住我院。

入院查體：T 36.7℃，P 122·min-1，R 28·min-1，BP 103/49 mmHg。神志清楚，精神可，呼吸平穩(wěn)，頸部數枚蠶豆大小淋巴結，咽紅，扁桃體Ⅰ°腫大，心肺聽診未及異常；腹軟，肝肋下2.5 cm，脾剛觸及，全身可見散在紅色皮疹，顏面部為主，卡疤不紅。連續(xù)行不同標本的EB病毒檢測，結果見表1。

表1 EB病毒DNA檢查結果

EBV抗體五項檢測：EBNA-IgG 1.45(0～1.1)U·mL-1，EBVCA-IgG 166.59(0～22)U·mL-1，余陰性；MP+CP+LG抗體：CP-IgM 1.528，余陰性；TORCH：CMV-IgG 3.17，IgM 1.00，余陰性；血T-spot、肥達氏反應及ASO均陰性。腦脊液：腸道病毒、HSV-2核酸檢測陰性；血、骨髓、腦脊液培養(yǎng)陰性。

抗中性粒細胞核抗體和抗核抗體20項(2017-7-17)均陰性。ALT 17～116 U·L-1，AST 39～127 U·L-1，LDH 329～1 174 U·L-1；ESR 20～68 mm·h-1。血清鐵蛋白108～529.2 ng·mL-1。腦脊液常規(guī)和生化未見異常。T、B、NK細胞檢測：CD3-CD16+CD56+3.45%(偏低)，1周后復查正常，CD19、CD3、CD4、CD8及CD4/CD8檢測2次均正常。細胞因子檢測：IFN-γ 29.1～396.5(1.6～17.3) pg·mL-1，IL-6 29.3～107 (1.7～16.6) pg·mL-1，IL-10 17.8～20(2.6～4.9) pg·mL-1，IL-2、IL-4和TNF均在正常范圍。

X線胸片、ECG、心超未見異常；腹部B超：肝腫大，脾外形飽滿，脾門處多枚淋巴結；淺表B超：雙側頸部多發(fā)淋巴結腫大(右側較大者2.5 cm×1.3 cm，左側較大者1.4 cm×0.8 cm)。頭顱MR示左側額葉深部白質斑片狀異常信號。

診斷：EB病毒感染，EB病毒腦炎，鼻竇炎。

診斷依據：①臨床特征：持續(xù)發(fā)熱，肝、脾淋巴結腫大。②血清EBV持續(xù)高拷貝數陽性，EB抗體譜提示再激活感染。③B系無明顯降低，NK細胞為一過性降低，CD4/CD8正常。④肝功能輕中度損害，WBC低，IFN-γ升高，腦脊液常規(guī)和生化未見異常。⑤頭顱MR示左側額葉深部白質斑片狀異常信號，鼻竇炎。⑥骨髓、肝、脾、淋巴結、網狀內皮系統(tǒng)、顱腦受累。

入我院后靜注丙種球蛋白10 g，更昔洛韋抗感染、復方甘草酸苷等治療，體溫仍反復；骨髓穿刺后靜滴甲強龍(7-20～24, 7-29～8-4)，入我院后第9 d(7-21)患兒體溫好轉，第12 d(7-24)肝酶正常，第13 d(7-25)起體溫復升，第17 d(7-29)起體溫正常，囑口服醋酸潑尼松片10 mg,每日1次帶藥回家(8-5)。

第一次出院后隨訪：家屬未遵口服醋酸潑尼松片醫(yī)囑。4次(8-11～9-26)血清EBV DNA：2.07×104，9.29×102，1.41×103，4.97×104；EBV抗體五項(8-14)：EBNA-IgG 2.67，EB VCA-IgG 108.67，余陰性；GPT 52～137 U·L-1，IFN-γ(8-14) 65.9 pg·mL-1，B超：肝肋下1.5 cm，脾外形飽滿，左側頸淋巴結1.6 cm×0.6 cm，右側 2.3 cm×1 cm。隨訪期間肝酶增高時予復方甘草酸苷。

1.2第二次入院病史報告 患兒以“發(fā)熱、腹痛6 d”為主訴來我院就診。

現(xiàn)病史：患兒6 d前(9-21)出現(xiàn)發(fā)熱、腹痛，為中上腹陣發(fā)性痛，可自行緩解，不吐，未予診治，腹痛無好轉。我院門診查血常規(guī)和血氣正常，CRP 17 mg·L-1，ALT 52 U·L-1，腹部B超示肝臟大小、形態(tài)正常，胰頭占位，肝內胰管稍擴張，胰頭部探及2.5 cm×2.2 cm×2.3 cm低回聲包塊，胰頭部受壓；頸部淋巴結B超示左側1.6 cm×0.6 cm；右側1.9 cm×1.0 cm。以“EB病毒感染，胰頭占位”收住我院。

入院查體：精神軟，呼吸平穩(wěn)，咽充血，扁桃體Ⅰ°腫大，心肺聽診未見異常，腹平軟，無壓痛反跳痛，肝、脾未及腫大。

EBV抗體 (9-28): EBNA-IgG 1.71，EB VCA-IgG 100.76。血清EBV DNA1.86×104(9-27) ，3.86×104(10-6)， 10-31轉陰；γ-GT 58～342 U·L-1，淀粉酶78.8～200.2(28～100) U·L-1，脂肪酶66.7～207.5(13～60) U·L-1。

腹部CT(9-27)示左側盆腔內炎性包塊可能，胰腺豐滿，胰頭偏大、密度欠均勻。B超(9-30)示左下腹局部腸管壁增厚，周圍炎癥性改變，后腹膜淋巴結腫大。中上腹增強CT(10-4)示胰頭部占位，胰母細胞瘤可能，伴肝內外膽管、胰管輕度擴張。MRCP(10-6)：胰頭部占位，胰腺腫瘤-胰母細胞瘤可能，伴肝內外膽管、胰管輕度擴張(圖1)。

手術相關情況匯報(腫瘤外科王金湖) 術前診斷：①胰頭部占位胰母細胞瘤？②急性胰腺炎。術中所見：①胰頭部實質性占位，3 cm×3 cm×2.5 cm，質地堅硬，與正常胰腺組織邊界不清；②胰腺頸部及體尾部質地相對正常，但其質地較正常胰腺組織明顯偏硬；③自胰腺頸部(腫塊與相對正常胰腺組織交界處)離斷胰腺，斷面見明顯擴張的胰管；④膽總管被占位部分包繞，近端擴張明顯。保留十二指腸胰頭占位切除+膽總管原位端端吻合+胰腺空腸Roux-Y吻合術。術后1周左右患兒并發(fā)胰腺假性囊腫，經B超及MR明確，應用腸外、腸內營養(yǎng)綜合支持治療，2周后囊腫吸收，患兒各項指標恢復良好出院。

圖1MRCP圖像

注 A：胰頭鉤突部占位, B：膽管、胰管輕微擴張，未見胰腺分裂征象

病理學報告(病理科湯宏峰) 胰頭部分切除標本，切面多為灰紅質軟，局部呈灰白色，質地中等。膽總管管壁增厚灰白色。肝門淋巴結、腸系膜上淋巴結和胰頭淋巴結灰白色質地中等。鏡下特征：局部胰腺腺泡萎縮，閏管增多，間質纖維組織增生，較多淋巴細胞、組織細胞集聚及少量中性粒細胞浸潤，小區(qū)胰腺壞死，未見閉鎖性靜脈炎、粒細胞性上皮病變，也未見胰母細胞瘤、實性假乳頭狀腫瘤等腫瘤性病變。膽總管淤血，散在炎細胞浸潤，纖維組織及局部神經纖維增生。淋巴結結構均存在，呈反應性增生改變。免疫組化：CD68陽性，AFP陰性，IgG4陰性。分子雜交：EBER陰性(胰腺),EBER極個別細胞陽性(淋巴結) 。病理診斷：①胰腺炎癥性病變：符合胰腺炎(EBER陰性)。

圖2胰腺和周圍淋巴結活檢結果

注 A：胰腺壞死；B：胰腺EBER陰性；C：淋巴結內個別細胞EBER陽性

②淋巴結反應性增生(個別淋巴細胞伴輕度EBV感染)。

第二次住院治療及轉歸(陳英虎) 診斷：①慢性活動性EBV感染(CAEBV)，②急性胰腺炎，③胰頭占位。入院先后予羅氏芬0.9 g qd)、舒普深0.85 g bid、泰能160 mg q 8 h靜滴抗感染及抗病毒等治療，腹痛好轉。術后予靜脈高營養(yǎng)，小百肽泵注，頭孢替安抗感染，止血、保肝、護胃和補液等治療，恢復良好。

第二次出院后隨訪：肝酶正?；蜉p度升高，血清EBV DNA持續(xù)陰性；B超：胰腺術后，膽總管上段擴張；頸部淋巴結左側1.6 cm×0.6 cm，右側1.5 cm×1.0 cm。出院后服用小百肽1周后停用，正常飲食。

1.3第三次入院病史報告(陳英虎) 以“腹痛8 d”為主訴至我院就診。

現(xiàn)病史：8 d前(2018-3-17)出現(xiàn)腹痛，為臍周痛，較劇烈，伴嘔吐，病初每日嘔吐胃內容物10余次，無膽汁，多次在本地及我院就診，考慮“胰腺炎”，查血常規(guī)(3-20)正常。尿淀粉酶(3-22) 7 992 U·L-1，肝膽胰B超(3-20)示胰腺術后，腹腔淋巴結探及。門診以“急性胰腺炎”收住院。

入院查體：T 37.1℃，HP 122·min-1，R 28·min-1，BP 106/63 mmHg，神志清，精神可，面色欠紅潤，呼吸平穩(wěn)，心肺聽診未及異常，腹平軟，臍周有壓痛，無反跳痛，肝脾未及腫大。

實驗室檢查：血常規(guī)正常，超敏CRP 41 mg·L-1；血淀粉酶 924.5 U·L-1，血脂肪酶2 244.8 U·L-1；尿淀粉酶13 780 U·L-1；血清EBV-DNA陰性；抗核抗體和抗中性粒細胞核抗體均陰性。

影像學檢查:MRCP(4-3)：①胰頭部分缺如，胰腺體尾部偏大，信號欠均勻，周圍少量滲出性改變，胰腺炎待排除；膽總管、肝內膽管、胰管稍擴張。②肝臟第IV、V段交界區(qū)片狀異常信號，炎性水腫可能。心超和ECG未見異常。

診斷：復發(fā)性胰腺炎，胰頭占位術后，CAEBV(靜止期)

治療及轉歸：予禁食、補液等對癥治療，患兒腹痛逐漸好轉，血、尿淀粉酶好轉，予鼻飼小百肽喂養(yǎng)，1周改為普通飲食。

第三次出院后隨訪：出院后無發(fā)熱，偶有腹痛，未服用任何藥物。

5-23和7-17復查血清EBV-DNA 陰性，生化、血常規(guī)正常；EBV-T DNA 115.5拷貝·mL-1，EBV-B DNA 67.5拷貝·mL-1，EBV-NK DNA 26.60拷貝·mL-1。頸部淋巴結腫大：左側(2.0～1.89) cm×0.9 cm，右側(1.8～2.2) cm×0.8 cm；MRCP (7-17)：術后改變，胰腺較前好轉，膽管、胰管稍擴張，與前相仿。頭顱MR(7-17)：左側側腦室體旁異常信號。

基因診斷分析(遺傳與代謝科吳鼎文、張婷) 使用Agilent Exome Capture Kit進行外顯子測序，產生了平均深度>100×的pair-end 的測序數據。測序的每個read為2×150 bp，共產生11.9 million read pairs。

全外顯子組測序重點分析的內容包含：①國際廣泛采用的急性胰腺炎和遺傳性胰腺炎相關的6個基因；②經自主數據挖掘算法在PubMed文獻和相關數據庫中查找出的84個與急性胰腺炎和遺傳性胰腺炎相關的基因；③由Invitae等檢測公司整理，對臨床免疫癥狀有重要參考價值的210 個已知與免疫相關的基因；④OMIM數據庫收錄的3 874個基因；⑤美國遺傳學會推薦的59個臨床重點觀測基因。經分析未檢出與“CAEBV、復發(fā)性胰腺炎”相關的明確致病性變異，其疾病的遺傳學病因未明。

消化科病例分析(消化科樓金玕) 患兒第二次入院表現(xiàn)為發(fā)熱伴腹痛，血脂肪酶超過正常值上限的3倍，同時胰腺影像學提示胰頭占位、胰腺密度不均勻伴胰管和膽管擴張(CT及B超)，急性胰腺炎和胰頭占位診斷明確。胰腺炎的病因首先考慮胰頭占位導致的胰膽管梗阻，手術后雖然有一過性術后胰腺假性囊腫出現(xiàn)，但是經過積極的腸外及腸內營養(yǎng)治療后，胰腺炎順利恢復。同時由于患兒伴有發(fā)熱，血清EBV-DNA多次陽性，頸部淋巴結持續(xù)腫大，結合既往有EB病毒感染病史，故還需要考慮EB病毒感染導致的胰腺炎。有文獻報道EB病毒感染會導致胰腺炎，多數為急性EB病毒感染合并胰腺炎，預后轉歸良好。本例患兒術后胰腺病理切片EBER陰性，不支持EB病毒對胰腺的直接作用，但是也不能排除EB病毒感染后繼發(fā)免疫反應對胰腺的影響。

患兒第三次入院表現(xiàn)為腹痛伴嘔吐，血淀粉酶和脂肪酶顯著增高，胰腺B超提示胰尾部滲出，需要考慮復發(fā)性胰腺炎。結合患兒第二次住院手術后病理提示有胰腺組織纖維化，需要考慮慢性胰腺炎可能。兒童慢性胰腺炎常見病因有：①先天性解剖異常(例如胰膽管合流異常、胰腺分裂、膽總管囊腫、胰管發(fā)育不良)：該患兒存在胰膽管擴張，需要考慮，但是患兒在術前的MRCP未提示胰腺分裂、膽總管囊腫等，依據不足；首次胰腺炎發(fā)作就出現(xiàn)胰頭占位(纖維塊)，從疾病發(fā)展轉歸考慮表現(xiàn)不符合；②遺傳性胰腺炎：患兒經全外顯子基因測序，未發(fā)現(xiàn)與遺傳性胰腺炎相關的基因(例如：PRSS1、CFTR、SPINK1、CTSB、CASR、PSP/reg等)；③自身免疫性胰腺炎(AIP)：患兒血IgG4正常，術后標本病理IgG4陰性，未見胰管中性粒細胞浸潤,未見導管上皮損害，故AIP Ⅰ型及Ⅱ型的診斷依據不足。

患兒EB病毒感染依據充分，急性胰腺炎的診斷同樣明確，同時存在復發(fā)性胰腺炎，有可能發(fā)展為慢性胰腺炎，但病因不明確?；純涸诙虝r間內出現(xiàn)胰頭占位，病理提示纖維組織增生，不能用胰腺炎和EB病毒感染來解釋?；谝陨?種情況的存在，用多元論來解釋？還是可以用一元論來解釋？

1.4MDT討論問題 ①CAEBV：活動期與靜止期交替，全外測序未見特異基因缺陷，下一步病情會如何發(fā)展，如何防治？②復發(fā)性胰腺炎原因？病情發(fā)展和防治？③兩病是獨立？還是相互聯(lián)系？

2 病史詢問

問：患兒首次入院前當地已予“更昔洛韋”治療，當時有無EBV感染證據？

答：據當前詢問病史所知，未行EBV感染相關病原學檢查。

問：患兒家族中有胰腺炎病史嗎？術前MRCP檢查有胰腺分裂嗎？

答：無胰腺炎家族史。MRCP沒有發(fā)現(xiàn)胰腺分裂。

問：有無夭折、流產、EB病毒感染致死的家族史？

答：沒有。

問：患兒第一次入院時身高、體重？

答：身高未測，體重11 kg。現(xiàn)身高98 cm，體重12.2 kg。

問：第一次入院時的皮疹情況？

答：顏面部和軀干部少許紅色斑丘疹。

問：淋巴結大??？有無融合？

答：雙側頸部淋巴結，邊界清楚，無融合現(xiàn)象，大小1.5～2 cm，1年來無明顯進行性增大。

問：骨髓穿刺是在激素應用前還是激素應用后做的？激素應用多久？

答：骨髓穿刺是激素應用前做的。在第一次住院期間應用過激素，之后再未使用激素。

問：只做血清EBV-DNA拷貝數檢測嗎？有沒有做全血和單個核細胞的DNA拷貝數？

答：開始均僅做血清的EBV-DNA拷貝數，持續(xù)血清轉陰9個月后，2018-7-15做T、B、NK細胞分選后細胞內EBV-DNA的拷貝數，結果均陽性，但拷貝數不高，T細胞相對較高。

問：只做患兒的全外顯子測序？

答：是的。

問：患兒既往疾病史？

答：起病前患兒身體健康，生長發(fā)育良好。

3 多中心多學科討論

3.1重慶醫(yī)科大學附屬兒童醫(yī)院感染科許紅梅(摘錄) 診斷：CAEBV？EBV誘發(fā)的自身免疫性疾病？胰腺炎。

CAEBV預后差，病情反復，且難以緩解，但部分CAEBV患者也有較長時間的靜止期。需繼續(xù)隨訪加以判斷。EBV能誘發(fā)自身免疫性疾病，如溶血、血小板減少等，重癥會通過細胞因子風暴引起嗜血細胞綜合征。胰腺炎診斷明確，有可能是EBV誘發(fā)的自身免疫引起。

排除診斷需考慮：①淋巴瘤、EBV相關淋巴細胞增殖性疾病，第二次住院手術，淋巴結活檢不支持。②不符合XLP的診斷標準，該病的預后極差。③不符合自身免疫性多內分泌腺免疫缺陷病(APS)診斷標準，APS常伴有甲狀腺功能減低、糖尿病等。

3.2中山大學廣州市婦女兒童醫(yī)療中心感染科徐翼(摘錄) 診斷：①CAEBV，②復發(fā)性胰腺炎。符合CAEBV的診斷標準，目前處于靜止期，需要隨訪感染活動的癥狀和體征。符合復發(fā)性胰腺炎的標準，患兒胰腺炎2次發(fā)作。

根據既往文獻報道，EBV與胰腺炎可存在關聯(lián)，且并非要在胰腺組織中找到EBV才能建立聯(lián)系，EBV可以通過免疫反應、細胞因子等途徑引起胰腺炎。如果能排除腫瘤性疾病、自身免疫性疾病等，臨床診斷EBV胰腺炎成立；但第二次胰腺炎需要考慮手術的相關性。患兒 CMV IgM和IgG均陽性，需排除CMV感染引起胰腺炎。CAEBV可以引起血液系統(tǒng)惡性腫瘤，病理結果未提示腫瘤性疾病發(fā)生，建議全身PET-CT掃描，尋找可疑病癥。

可考慮行全身免疫狀態(tài)評估，如淋巴細胞亞群功能；行染色體全外顯子檢測，尋找免疫缺陷證據；長期隨訪。

3.3上海交通大學醫(yī)學院附屬新華醫(yī)院兒科感染科章麗雅(摘錄) 診斷：①CAEBV，②AIP Ⅱ型。

EBV感染可以誘發(fā)自身免疫功能紊亂，尤其在有自身免疫功能障礙的個體中更加明顯，該患兒的相關免疫指標比如IL-6、IL-10、γ干擾素多次異常，淋巴組織增生。自身免疫功能紊亂可能造成EBV感染治愈困難，患兒3次住院均存在淋巴結腫大，淋巴結EBER陽性，血EBV-DNA陽性持續(xù)時間長，在激素應用后較長時間轉陰。自身免疫功能紊亂可以促進AIP Ⅱ型的發(fā)病?？梢允且认俾匝装Y，首次胰腺炎以胰頭占位表現(xiàn)，膽管、胰管擴張，IgG4正常，自身抗體陰性；兒童AIP Ⅱ型可以表現(xiàn)為急性胰腺炎發(fā)作，患兒第二次胰腺炎治療順利，隨著血EBV-DNA轉陰，胰腺自身免疫炎癥反應減輕。

進一步完善自身免疫功能障礙檢測，基因測序、免疫細胞功能檢查、免疫分子檢測等。

3.4中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)學院北京協(xié)和醫(yī)院兒科馬明圣(摘錄) 診斷：①EBV感染，②胰腺炎。

患兒第一次住院有EBV感染的證據，但不支持近期感染(EBNA 陽性)，EBV感染引起全身炎性反應，糖皮質激素治療有效。患兒有如下特征：①傳染性單核細胞增生樣表現(xiàn)，但不是持續(xù)的或反復的過程；②血EBV DNA 104，對于CAEBV來說拷貝數不夠高，且后期已轉陰；③組織病理提示個別淋巴細胞EBER陽性；④治療過于順利。綜上考慮，CAEBV感染診斷不明確。EBV感染與胰腺炎關系不明朗。

隨訪是否反復出現(xiàn)傳染性單核細胞增生樣表現(xiàn)，是否出現(xiàn)胰腺炎復發(fā)，胰腺炎如果再次復發(fā)血EBV-DNA是否陽性。

3.5中南大學湘雅二醫(yī)院兒科腎臟科張星星(摘錄) 診斷①CAEBV，②復發(fā)性胰腺炎，③免疫缺陷病？

CAEBV感染診斷依據充分，患兒胰腺炎考慮由感染因素和AIP Ⅰ型(IgG4相關)共同作用有關，有文獻表明EBV感染與IgG4-RD存在關系，因此懷疑患兒存在免疫缺陷病可能，由此導致IgG4-RD和CAEBV感染。

進一步處理應完善免疫球蛋白，補體、臨床全外顯子測序，準備干細胞移植治療。

3.6復旦大學附屬兒科醫(yī)院免疫科孫金嶠(摘錄) 診斷：①CAEBV，②復發(fā)性胰腺炎。

決定EBV感染預后的關鍵因素是機體的免疫功能，患兒EBV感染明確，CD8+T細胞增殖異常，IgM下降，提示存在免疫缺陷。除免疫異常外，患兒有持續(xù)炎癥性表現(xiàn)(發(fā)熱、CRP增高)，以及肝脾大、淋巴結增殖、血液學改變等臨床警示癥狀，提示EBV慢性活動。

患兒全外顯子測序CARD11基因雜合突變，該基因和EB病毒感染相關，與淋巴瘤相關，需要關注CARD11基因。

EBV感染可以通過自身免疫的機制導致胰腺炎，這種情況受累組織中找不到EBV也是可以的。

下一步應開展父母基因驗證和更深入的免疫功能評估，包括精細淋巴細胞亞群、T細胞增殖實驗、疫苗的抗體反應、NF-κB信號通路。

3.7南京醫(yī)科大學附屬兒童醫(yī)院血液科方擁軍(摘錄) 診斷：①EBV相關的淋巴增殖性疾病，②胰腺炎。

患兒EBV感染緩解時間長，反復發(fā)作后EBV DNA轉陰，胰腺病理EBER陰性，淋巴結個別細胞EBER(+)，不太符合CAEBV。EBV感染引起的淋巴增殖性疾病不能排除，建議頸部淋巴結再次活檢協(xié)助診斷。還建議盡可能肝臟穿刺。反復EB感染引起肝內炎癥反應，導致膽道系統(tǒng)受累，引起膽胰系統(tǒng)受累，最終導致胰腺炎。雖然胰腺頭部已經切除，但還是不能解決腹痛問題已能驗證這一假說。胰腺炎可以用EB病毒感染解釋；術后病理并不支持自身免疫性胰腺炎、高IGG4綜合征。

3.8中國醫(yī)科大學附屬盛京醫(yī)院兒科消化毛志芹(摘錄) 診斷：①CAEBV，②慢性復發(fā)性胰腺炎。

CAEBV診斷成立，依據：①IM樣癥狀(發(fā)熱、淋巴結腫大和肝脾腫大)持續(xù)或反復發(fā)作3個月以上；②EBV感染及引起組織病理損害的證據，血清EBV抗體滴度異常增高，受累組織和(或)外周血有高EBV載量；③排除目前已知自身免疫性疾病(年齡小，影像學改變密度欠均勻，病理未見IgG4相關自身免疫性疾病證據、未見淋巴細胞及漿細胞浸潤、未見粒細胞性上皮損傷及導管破壞，不符合AIP，排除腫瘤性疾病(腫瘤標志物均正常、胰腺病理未見淋巴組織腫瘤、胰母細胞瘤、實性假乳頭狀腫瘤及神經內分泌腫瘤證據)，排除免疫缺陷性疾病所致的上述臨床表現(xiàn)。胰腺占位(炎癥)考慮為EBV感染相關胰腺損害，不是EBV的直接損傷，考慮為炎癥介質的間接損傷。

平素如無腹痛及腹脹，適當進食普通食物，后期胰腺功能減低，可口服胰酶提高生活質量。

3.9上海交通大學醫(yī)學院附屬上海兒童醫(yī)學中心消化科鄧朝暉(摘錄) 診斷：①CAEBV感染，②復發(fā)性胰腺炎，③胰頭部炎性假瘤。

EBV感染與急性胰腺炎有關，常規(guī)EBV感染后胰腺炎癥狀輕，預后好，不應反復發(fā)作。炎性假瘤與EBV感染無相關性結論，可將胰腺病理切片作二代測序進一步證實。患兒炎性假瘤形成可能存在胰腺分裂或胰管發(fā)育畸形，EBV感染后引起胰頭胰腺炎性假瘤?；純阂认傺追磸桶l(fā)作，存在慢性胰腺炎可能。需隨訪胰腺炎發(fā)作情況，隨訪膽胰MRCP及基因檢測證實。

患兒年齡小，考慮生活質量不建議胰腺全切。因術前術后MRCP提示胰管有擴張，隨訪胰腺炎發(fā)作情況以及MRCP，可小腸鏡下放胰管支架。

3.10華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬同濟醫(yī)院兒科神經內科徐三清(摘錄) 診斷：①EBV感染(CAEBV？)，②復發(fā)性胰腺炎，③胰頭腫物切除后。

EBV感染引起胰腺炎少見，原發(fā)EBV感染引起胰腺炎以腹痛最常見，經支持對癥治療預后良好，極少復發(fā)。有文獻提示CAEBV感染可以引起自身免疫性疾病，患兒相關自身免疫抗體檢測陰性，后期血液EBV DNA轉陰性，EBV感染與胰腺炎相關性不強。

應長期隨訪癥狀、體征，包括淋巴結、肝、脾、胰腺；復查病原，如血EBV-VCA、NA抗體和EB DNA；復查自身免疫和/或腫瘤標志物；淋巴結活檢復查病理。CAEBV預后不佳，需做化療或干細胞移植的準備。

3.11南京醫(yī)科大學附屬兒童醫(yī)院普外科李濤(摘錄) 診斷：① CAEBV，②AIP(IgG4相關)

CAEBV 可以出現(xiàn)胰腺受累的表現(xiàn)。IgG4-RD是一種多器官受累的慢性炎癥伴纖維硬化性疾病，最常受累器官是淋巴結、頜下腺、淚腺及胰腺。IgG4相關AIP的臨床特征包括輕度急性復發(fā)性胰腺炎，大多數患者可同時伴有另一IgG4-RD病變，如淋巴結腫大，糖皮質激素和免疫抑制劑治療IgG4-RD有效。穿刺活檢有助于診斷，對皮質類固醇有反應亦支持該病診斷。應監(jiān)測胰腺內外分泌功能，進一步病理檢查，必要時激素繼續(xù)治療。

4 自由發(fā)言

孫金嶠CARD11突變通常表現(xiàn)為B細胞擴增伴隨T細胞無能、EBV慢性感染。 EBV感染可引起細胞增殖和永生化，表現(xiàn)為持續(xù)多克隆B淋巴細胞增多癥，與B細胞擴增伴隨T細胞無能的表型相似，目前CARD11缺陷選擇性引起B(yǎng)細胞擴增和轉化的具體機制尚不清楚。

張婷 對于CARD11基因，進行了較細致的分析，沒有選擇報告的原因主要有：①該變異所處的位置靠近蛋白的C端，遠離該蛋白的卷曲螺旋結構功能域；②經自主分析算法(基于美國斯坦福醫(yī)學院的臨床測序經驗并申請的專利)分析，提示該突變的危害性低；③多個功能預測軟件均提示該變異為“良性的”(包括SIFT、MutationAssessor、MetaSVM等)；④從進化角度，該變異位置缺乏明顯進化保守性，PhastCons評分為0.2，100個物種比對得分為0.4。⑤患兒僅在EBV感染急性期表現(xiàn)有淋巴細胞增殖、脾腫大，而第2和3次入院及隨訪中并未發(fā)現(xiàn)類似表型。⑥未檢索到該變異與疾病相關的報道。綜合以上情況進行分析，評估該變異為可能良性。

需要關注的是，本次檢出LBR基因c.1640A>C(p.N547S)雜合變異。OMIM數據庫記錄LBR基因與常染色體顯性遺傳的雷諾氏綜合征(MIM#613471)或佩爾格-休特畸形(MIM#169400)相關，攜帶雜合突變可能為患者。采用ACMG的評估標準認為該變異為致病。建議被檢者及其父母親行中性粒細胞形態(tài)學檢查，仔細觀察是否有“腎形、眼鏡形或啞鈴形”中性粒細胞，并進行“雷諾氏綜合征”相關的家族史調查，對可疑成員進行相關醫(yī)學檢測與評估。檢出的KCNE2基因c.G205A(p.V69M)雜合變異。OMIM數據庫記錄KCNE2基因與常染色體顯性遺傳的先天性長QT綜合征6型(MIM#613693)或家族性房顫4型(MIM#611493)相關，攜帶雜合突變可能為患者。依據ACMG的評估標準認為該變異為“臨床意義未明”?；贑linVar數據庫將其注釋為“可能致病的”，可能具備潛在醫(yī)學價值，值得進一步關注。建議完善“心臟病”相關的家族史調查，對可疑直系血緣親屬行動態(tài)心電圖檢查，必要情況下行KCNE2基因檢測，這對進一步評估本次檢出KCNE2基因c.G205A(p.V69M)變異的遺傳學效應及科學指導后續(xù)的醫(yī)療保健是有益的。

還需要說明的是：①當前外顯子組測序檢測主要針對基因組的編碼區(qū)，基因組結構變異(如大片段的缺失/重復、倒位、易位、重排)、動態(tài)突變、復雜重組、甲基化異常、基因調控區(qū)及深度內含子區(qū)等均不在本檢測范圍內。②囿于現(xiàn)有的知識，也許將來有更多的基因導致或關聯(lián)急性胰腺炎、遺傳性胰腺炎、CAEBV。因此當新的基因被發(fā)現(xiàn)后，這些測序數據將被重新分析，以保證與臨床發(fā)現(xiàn)和科技最新進展緊密接軌。

陳英虎 CAEBV機制：①CD8細胞功能缺陷，不能清除EBV感染的B細胞，導致感染慢性活動；②EBV除感染B細胞外，還會感染T細胞或NK細胞，這種跨血細胞系的感染，會誘發(fā)淋巴瘤、淋巴細胞增殖性疾病。該患兒在血清中EBV-DNA轉陰后，T細胞中DNA拷貝數比B細胞還要高，提示CAEBV活動期時，T細胞被EBV感染的可能性大。

毛志芹 手術時機值得探討，為明確占位性質可以考慮先行超聲引導下腫塊穿刺，如明確為炎性假瘤，經激素治療，腫塊引起壓迫會減輕，胰腺炎好轉，也許手術可以避免。兒科?？漆t(yī)院基本不開展超聲引導下腫塊穿刺，成人醫(yī)院這個檢查開展比較多。

患兒目前不能診斷AIP，一般是大年齡的男性發(fā)病，患兒IgG4陰性，AIP Ⅰ型不考慮；AIP Ⅱ型可以有局部腫瘤樣表現(xiàn)，但胰腺表現(xiàn)一般是均質性的，病理一般是漿細胞、中性粒細胞或胰管上皮細胞浸潤，患兒胰頭部腫物中間是低回聲的，病理也沒有證據，目前不支持AIP。

王金湖 患兒選擇手術主要基于以下幾點考慮：①患兒腹痛入院，經超聲、增強CT、MR以及3D重建模型等確認胰頭部不均質占位明確，同時伴有膽管和胰管的明顯擴張，實驗室檢查胰脂肪酶升高，胰頭部占位性并發(fā)急性胰腺炎診斷明確，即便是非腫瘤性質的占位，手術也是需要考慮的；②占位性質不明確，惡性腫瘤不能排除，結合年齡以及影像特征等，胰母細胞瘤等惡性腫瘤需要考慮(甲胎蛋白無增高不能排除胰母細胞瘤)，還有一些罕見腫瘤，如胰頭部生殖細胞瘤、橫紋肌肉瘤等；③根據大量的兒童惡性腫瘤隨訪經驗，1～2個月的過程中腫瘤從超聲不能檢出發(fā)展至直徑>5 cm的占位是完全可能的，而且腫塊進展速度快要考慮惡性可能更大；④患兒占位位置特殊，常規(guī)超聲引導腫塊活檢實施困難，而經超聲內鏡引導細針穿刺技術目前在全世界范圍內的兒童?？漆t(yī)院均開展較少；⑤試驗性激素治療也有一定的臨床風險，如果是腫瘤性病變，可能延誤治療，同時加重胰腺炎進展。

5 總結(浙江大學醫(yī)學院附屬兒童醫(yī)院毛建華)

各位專家對診斷EBV感染沒有意見，但是否系CAEBV有爭議，因為CAEBV預后不佳，而患兒目前一般情況良好，但大部分專家同意CAEBV的診斷；復發(fā)性胰腺炎診斷成立，是否AIP尚有爭論，因為胰腺活檢IgG4自身抗體陰性。

患兒當初的胰腺外科手術是有指征的，包括：有腹痛等癥狀；實驗室檢查胰脂肪酶升高；影像學檢查發(fā)現(xiàn)胰頭部不均質占位明確，同時伴有膽管和胰管的明顯擴張。為排除相應的惡性腫瘤，所以進行了胰腺外科手術，但術后病理未發(fā)現(xiàn)腫瘤細胞。

關于EBV感染與胰腺炎兩者之間的聯(lián)系解釋：①EBV直接侵襲引起，但胰腺病理組織中沒有找到證據。②有專家提出EBV侵襲肝臟，肝臟的免疫變化引起胰腺炎，理論上可能，但不能解釋第二次胰腺炎，手術后胰管、膽管做了分流，膽源性胰腺炎可以排除。③免疫機制，EBV感染后，誘導細胞因子、炎癥介質釋放，引起胰腺炎癥；④與遺傳有關，是否存在相關基因突變。

需要長期隨訪，進一步對父母基因型分析進行驗證；更精細的淋巴細胞亞群功能分析，包括T淋巴細胞增殖性試驗等，進一步分析患兒的免疫狀態(tài)；如果胰腺炎再次發(fā)作，放置胰管支架。

致謝：本病例為兒科發(fā)展聯(lián)盟(PDA)秘書處組織的多中心多學科團隊疑難病例討論，感謝PDA各成員醫(yī)院的專家(以醫(yī)院首字漢語拼音排序)：許紅梅(重慶醫(yī)科大學附屬兒童醫(yī)院感染科)，孫金嶠(復旦大學附屬兒科醫(yī)院免疫科)，徐三清(華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬同濟醫(yī)院兒科神經內科)，方擁軍(南京醫(yī)科大學附屬兒童醫(yī)院血液科)，李濤(南京醫(yī)科大學附屬兒童醫(yī)院普外科)，鄧朝暉(上海交通大學醫(yī)學院附屬上海兒童醫(yī)學中心消化科)，章麗雅(上海交通大學醫(yī)學院附屬新華醫(yī)院兒科感染科)，毛建華、解春紅、陳英虎、王金湖、湯宏峰、樓金玕、張婷、施丹(浙江大學醫(yī)學院附屬兒童醫(yī)院)，馬明圣(中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)學院北京協(xié)和醫(yī)院兒科)，毛志芹(中國醫(yī)科大學附屬盛京醫(yī)院兒科消化科)，張星星(中南大學湘雅二醫(yī)院兒科腎臟科)，徐翼(中山大學廣州市婦女兒童醫(yī)療中心感染科)。