以感覺異常起病的Wilson病伴ATP7B基因新突變1例

陳君逸徐迎勝樊東升

Wilson 病（Wilson disease，WD）是一種常染色體隱性遺傳疾病，因銅代謝異常致病，臨床表現(xiàn)包括神經(jīng)和精神癥狀、肝癥狀、角膜色素環(huán)等，致病基因為ATP7B基因。本文報道了一例少見的以感覺異常起病的成年WD患者，基因檢查顯示ATP7B基因復合雜合突變，其中母源獲得p.I1284N為新突變，此前未見報道。

1 臨床資料

患者女性，29歲，主因“雙手麻木疼痛3個月，伴發(fā)作性右側面部、肢體發(fā)緊感”入院?；颊?個月前出現(xiàn)雙手手指麻木、疼痛，遇冷加重，雙手顏色無明顯變化，癥狀持續(xù)約10 d緩解，伴發(fā)作性右側面部、肢體發(fā)緊感，右側口角上抬，持續(xù)3～4 s后可自行緩解，于發(fā)病3 d內反復發(fā)作，平均6～7次/d，每次癥狀相似，發(fā)作時無意識喪失、大小便失禁。此后無類似癥狀發(fā)作，入院時覺右足行走時疼痛明顯。病程中無發(fā)熱，無頭暈、頭痛，無視物改變，無言語不清、吞咽困難及飲水嗆咳，無肢體無力。既往：5年來間斷節(jié)食、口服多種減肥藥（包括含有決明子、薏苡仁、澤瀉、茯苓、荷葉、葛根等成分的復方中藥制劑以及鹽酸西布曲明等），體重于55～80 kg間波動，近3個月體重無明顯變化?；颊邽楠毶?，父母否認近親婚配，否認相關家族史。查體：身高 163 cm，體重 85 kg（BMI 31.99 kg/m2），神清，顱神經(jīng)查體未及明顯異常，四肢肌容積、肌張力對稱正常，四肢肌力V級，雙側共濟運動正常。四肢淺、深感覺正常對稱。四肢腱反射正常，病理征均未引出。輔助檢查：HCY 40.96 μmol/L明顯升高（參考值 5～15 μmol/L），血、尿、便常規(guī)、肝腎功、電解質、心肌酶、血脂、血糖、自身免疫抗體（ANCA、ANA、抗dsDNA抗體、抗ENA譜、抗心磷脂抗體等）、感染性疾病相關（HBV、梅毒、HIV）均未見明顯異常，2個月前行腰穿檢查腦脊液常規(guī)、生化、神經(jīng)節(jié)苷脂抗體、自身免疫腦炎相關抗體均未見明顯異常；腦電圖檢查未見明顯異常；常規(guī)神經(jīng)傳導檢測示四肢神經(jīng)傳導未見異常，BAEP示雙側聽覺-腦干徑路傳導阻滯。以“周圍神經(jīng)病變待查”收入院。

入院后行心電圖、頭MRA及CEMRV均未見明顯異常；治療后復查HCY 8.37 μmol/L正常范圍，因篩查肺癌相關瘤標SCC、CYFRA21-1輕度升高，予完善胸部CT示心肺未見異常，意外發(fā)現(xiàn)肝臟多發(fā)略低密度灶；遂行腹部B超示脾大，肝臟實質彌漫性病變；進一步完善肝臟CT（平掃+增強）示肝內多發(fā)低強化小結節(jié)，考慮肝硬化。査頭顱MRI（平掃+增強）示雙側丘腦、中腦對稱性T2WI異常高信號，左基底節(jié)區(qū)多發(fā)T2WI異常高信號，增強掃描未見明顯強化（圖1 A1-2）結合患者病史，顱腦影像學檢查示丘腦、中腦對稱性病灶，累及基底節(jié)，合并肝臟病變，考慮Wilson病可能，予完善眼科檢查，可見雙角膜色素環(huán)（圖2）；血清銅藍蛋白 124 mg/L明顯下降 （參考值 250～630 mg/L），血清銅 15.4 μmol/L 正常偏低（參考值 11.8～39.3 μmol/L）。進一步行基因檢查（ATP7B基因Sanger法測序）：ATP7B基因exon 13：c.2924C＞A，p.S975Y，錯義突變，父源（圖 3）；exon 18：c.3851T＞A，p.I1284N，錯義突變，母源（圖 4）。

圖1 頭顱MRIA1、2：入院時頭顱MRI T2Flair相：雙側丘腦、中腦對稱性異常高信號，左基底節(jié)區(qū)多發(fā)異常高信號；B1、2：出院34個月后隨訪，復查頭顱MRI T2Flair相：雙側丘腦、中腦對稱性異常高信號及左側基底節(jié)區(qū)異常高信號較前減小

圖2 眼科裂隙燈檢查可見雙角膜色素環(huán)

圖3 ATP7B基因測序結果exon 13：c.2924C＞A，p.S975Y，父源

圖4 ATP7B基因測序結果exon 18：c.3851T ＞A，p.I1284N，母源

患者青年起病，主要表現(xiàn)為雙手麻木疼痛，伴發(fā)作性右側面部、肢體發(fā)緊感，頭顱影像學檢查可見雙側丘腦、中腦對稱性異常信號，左基底節(jié)區(qū)多發(fā)異常信號，血清銅藍蛋白明顯下降，血清銅正常偏低，按照公式：血清游離銅（μg/L）=63.5×血清銅（μmol/L）－3.15×銅藍蛋白（mg/L）[1-2]，估算其血清游離銅為 587.3 μg/L，明顯增高＞102.4 μg/L，伴角膜色素環(huán)、肝硬化，基因檢查示ATP7B基因致病性復合雜合突變，根據(jù)歐洲肝臟研究協(xié)會2012年發(fā)布的WD臨床指南，患者WD診斷明確。

患者出院后持續(xù)青霉胺驅銅治療，分別于出院后3個月、6個月、14個月、26個月、34個月隨訪，患者未訴肢體麻木及強直感，復查HCY、血肝功、腎功、心肌酶、電解質均未見明顯異常，出院后34個月復查顱腦MR可見病灶較前縮小（圖1 B1、2），提示治療效果良好。

2 討論

Wilson病，即肝豆狀核變性，是一種常染色體隱性遺傳的銅代謝異常疾病，ATP7B基因為其致病基因，由于銅排泄減少導致銅在多種器官內沉積而致病。WD在世界內發(fā)病率為1/30000～1/100000，致病基因攜帶者約為1/90[3-4]，可于任何年齡發(fā)病，大多數(shù)患者于5～35歲發(fā)病[1-2]，臨床表現(xiàn)包括神經(jīng)癥狀（錐體外系為主）和精神癥狀、肝癥狀、角膜色素（Kayser-Fleischer ring，K-F）環(huán)、腎損害癥狀等。WD是少數(shù)存在有效藥物治療的神經(jīng)遺傳病之一，早期治療有效，不經(jīng)治療可導致死亡[4]。

本患者首發(fā)癥狀為雙手麻木疼痛，為WD少見表現(xiàn)，查體及神經(jīng)傳導檢查未及明顯異常，經(jīng)治療后癥狀好轉，考慮周圍神經(jīng)感覺小纖維受累可能。以往有以肢體感覺障礙、無力等周圍神經(jīng)病表現(xiàn)起病的WD個案報道[5-6]，腓腸神經(jīng)活檢病理提示髓鞘及軸索混合性損害，與慢性肝病及代謝性疾病所致周圍神經(jīng)病理改變相似[6]，其發(fā)病機制尚不明確，可能與銅代謝異常相關。此外，患者發(fā)病前間斷服用多種減肥藥數(shù)年，包括復方中藥制劑以及鹽酸西布曲明等，需與減肥藥物所致神經(jīng)系統(tǒng)不良反應相鑒別。減肥藥物可根據(jù)其作用部位分為作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的食欲抑制劑和作用于外周的消化吸收阻滯劑兩種[7-8]，前者包括芬氟拉明、右芬氟拉明、氟西汀、嗎吲哚、西布曲明等，可引起包括神經(jīng)系統(tǒng)在內的多系統(tǒng)不良反應。芬氟拉明和右芬氟拉明可引起惡心、腹瀉、嗜睡、口干、頭痛、頭暈、旋轉性眼震、下頜震顫等不良反應[7]。復方中藥制劑中的某些成分可能對周圍神經(jīng)存在毒性。減肥藥不良反應與患者癥狀相關性尚不明確，可于停藥后繼續(xù)觀察隨訪以進一步鑒別診斷。

ATP7B基因為WD致病基因，編碼銅轉運P型ATP酶，該酶主要在肝細胞內表達，參與肝細胞銅與血清銅藍蛋白結合及經(jīng)膽道排銅[2-3]。目前已發(fā)現(xiàn)該基因超過600種突變，可能的致病突變超過500種，其中錯義突變最為常見 （數(shù)據(jù)來自Human Gene Mutation Database及Wilson Disease Mutation Database）。大多數(shù)WD患者為復合雜合突變[2,9]，世界不同地區(qū)和人種WD患者攜帶的ATP7B基因突變種類差異很大，歐洲人群以H1069Q突變的攜帶率最高，而東亞人群則以R778L突變最為常見[2-3,9]。我國WD患者 ATP7B基因有 3個突變熱點：R778L、R992L和T935M，約占所有突變的60%左右[4]。

本例患者攜帶ATP7B基因的兩個錯義突變，符合復合雜合突變，其中來自父源的突變位于exon 13：c.2924C＞A，p.S975Y，已被HGMD收錄，2003年由GU和KODAMA等[10]報道，為我國一例漢族WD患者所攜帶。另一個來自母源的突變位于 exon 18：c.3851T＞A，p.I1284N，為新突變（novel mutation），ExAc數(shù)據(jù)庫、千人基因組數(shù)據(jù)庫、HGMD及WDMD均未報告，應用Poly-Phen2、Mutation Taster等軟件進行預測為致病突變（disease causing）、可能損害蛋白功能（probably damaging），在不同物種間高度保守（圖 5）；蛋白質功能分析顯示該突變位點位于銅轉運P型ATP酶ATP酶區(qū)hinge功能域，I1284N突變導致異亮氨酸被亮氨酸取代，進而可能影響蛋白結構，對ATP酶功能產生影響。綜上，根據(jù)2015年ACMG針對基因變異類型的判斷標準[11]，I1284N 滿足致病證據(jù) PM1、PM2、PP2、PP3， 符合可能的致病突變（likely pathogenic）。

圖4 變異不同物種保守性分析

WD在臨床上并不少見，早期進行藥物治療患者可明顯獲益，但不經(jīng)治療具有較高的致死率，因此早期診斷具有很高的臨床價值。但是由于WD臨床表型復雜多樣，部分患者在就診時未出現(xiàn)K-F環(huán)等特征性臨床表現(xiàn)，為診斷造成一定的困難。本文報道的WD患者以少見的周圍神經(jīng)損害表現(xiàn)為首發(fā)癥狀，成年起病，無家族史，以周圍神經(jīng)病變待查收入院，因篩查發(fā)現(xiàn)肝臟病變，繼而發(fā)現(xiàn)顱腦影像學檢查發(fā)現(xiàn)丘腦、中腦對稱性病灶，累及基底節(jié)，進而行眼科裂隙燈檢查、銅藍蛋白及基因檢查確診，并發(fā)現(xiàn)可能為致病突變的ATP7B基因新突變p.I1284N，經(jīng)治療患者癥狀好轉，顱內病灶縮小。WD可以周圍神經(jīng)損害為首發(fā)癥狀，臨床醫(yī)師需提高對其認識，若發(fā)現(xiàn)顱腦影像學對稱性病灶，查體時需關注角膜有無K-F環(huán)，及時進行眼部及肝臟檢查，必要時行銅藍蛋白及基因檢查，以提高WD的診斷率，及早治療，增加患者獲益。