利奧西呱聯(lián)合一氧化氮吸入對肺動脈高壓患者血漿NO水平、肺動脈血流動力學(xué)指標的影響

李偉，李蕓，張偉

肺動脈高壓（PAH）是由于各種原因引起的肺小動脈血管的增生與重構(gòu)，肺血管阻力增高為特征，其臨床表現(xiàn)為靜息狀態(tài)下右心導(dǎo)管測得平均肺動脈壓（mPAP）≥25 mmHg[1]。最終致使右心衰竭，其臨床病死率較高，嚴重威脅人類身心健康[2]。目前臨床治療肺動脈高壓的藥物主要以鈣通道阻滯劑、前列腺環(huán)素、內(nèi)皮素拮抗劑等藥物為主，但是患者的病情未能獲得治愈[3]。一氧化氮（NO）作為體內(nèi)氣體信號分子可以結(jié)合可溶性鳥苷酸環(huán)化酶中卟啉環(huán)上的Fe2+，促進鳥苷酸環(huán)化酶將GTP轉(zhuǎn)化為cGMP，增加細胞內(nèi)cGMP的濃度，從而激活cGMP依賴的蛋白激酶G（PKG），使平滑肌細胞舒張，吸入治療可有效的緩解肺動脈高壓[4]。利奧西呱作為新型可溶性鳥苷酸環(huán)化酶（sGC）激動劑治療肺動脈高壓新藥，在2013年被美國食品藥物管理局（FDA）批準上市[5]。利奧西呱與NO吸入聯(lián)合用藥可產(chǎn)生協(xié)同作用，具有更好的臨床治療效果。目前，國內(nèi)對于聯(lián)合應(yīng)用利奧西呱和NO吸入治療肺動脈高壓患者的臨床研究相對較少。本研究探討利奧西呱聯(lián)合NO吸入治療肺動脈高壓患者血漿NO水平、肺動脈血流動力學(xué)指標的臨床療效觀察及不良反應(yīng)發(fā)生情況，研究結(jié)果如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇2016年1月～2016年12月于安康市中醫(yī)醫(yī)院收治的182例肺動脈高壓患者作為研究對象。納入標準：①年齡≥18歲；②符合PAH的診斷標準：在靜息狀態(tài)下，右心導(dǎo)管檢查患者肺動脈平均壓（mPAP）≥25 mmHg，肺毛細血管楔壓（PCWP）≤15 mmHg[6]；③未用前列環(huán)素類藥物、內(nèi)皮素受體拮抗劑治療。排除標準：①心、肝、腎功能不全患者；②對利奧西呱或NO有應(yīng)用禁忌證患者。所有患者均簽署知情同意書。將182例入選患者按照隨機數(shù)字表法分為對照組和試驗組，每組各91例。其中男性110例，女性72例，年齡18～75（54.84±7.19）歲。

1.2 治療方法對照組和試驗組均給予利奧西呱（1 mg/片，德國拜耳公司生產(chǎn)）治療，起始劑量為1 mg/次，3/d，逐漸加量至2.5 mg/次。所有患者均接受肺動脈高壓的基礎(chǔ)治療，包括吸氧、口服抗凝劑、強心藥等基礎(chǔ)治療。試驗組加用NO吸入治療：運用機械通氣，將濃度為800 ppm的NO氣體通過減壓閥接入到呼吸機濕化瓶后的輸出管道，采用NO和NO2濃度分析儀在氣管插管處進行監(jiān)測NO和NO2濃度，吸入NO起始濃度從20 ppm開始，每15～30 min調(diào)整NO濃度，最高可調(diào)至50 ppm，最低5 ppm，吸入時間為1 h～5 d，兩組患者均治療3個月。

1.3 評價指標本研究中在治療結(jié)束三個月后對患者臨床療效進行評估，共包括顯效、有效、無效三項。顯效：患者的臨床癥狀基本消失，血管影像顯示肺動脈段凸起顯著減小，各項身體指標均屬正常。有效：患者氣促、發(fā)紺等癥狀有所改善緩解，血管影像肺動脈段凸起有所減小。無效：臨床癥狀未有改善或病情加重。

1.4 檢測指標本研究中在治療前及治療結(jié)束3個月時采集患者空腹靜脈血2 ml，肝素抗凝，1500 r/min離心10 min，完全分離血漿，保存于-80℃ 冰箱待測。用酶聯(lián)免疫吸附試驗（ELSIA）測定兩組血漿NO含量，所用試劑盒購買自聯(lián)科生物科技有限公司，所有操作均嚴格遵照試劑盒說明書進行。以及采用右心導(dǎo)管檢測測量并比較兩組患者治療前后右心房平均壓（RAMP）、平均肺動脈壓（mPAP）、肺毛細血管楔壓（PCWP）、肺血管阻力（PVR）以及混合靜脈血氧飽和度（SvO2）的血流動力學(xué)指標，所用耗材均購買自原廠，且所有操作均嚴格遵照儀器使用說明進行操作。

1.5 不良反應(yīng)觀察并比較兩組患者在用藥過程中不良反應(yīng)的發(fā)生情況， 包括頭暈、胸悶、心悸、惡心、暈厥、發(fā)熱等癥狀。

1.6 統(tǒng)計學(xué)分析所有數(shù)據(jù)采用SPSS 17.0統(tǒng)計分析軟件進行分析。計量資料采用（±s）表示，兩組間比較采用t檢驗進行分析，計數(shù)資料以率（%）表示，用卡方檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效對比治療后，試驗組患者的總有效率為94.50%，明顯高于對照組患者的78.02%，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05，表1）。

表1 兩組臨床療效比較（n，%）

2.2 兩組患者血漿NO濃度對比治療后，試驗組血漿NO濃度（42.51±11.97）μmol/L比對照組血漿濃度（30.41±5.19）μmol/L顯著提高，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05，表2）。

表2 試驗組和對照組血漿NO濃度比較

2.3 兩組患者治療前后血流動力學(xué)指標變化治療后，兩組患者的mRAP 、mPAP、PVR均明顯小于治療前，并且試驗組患者的mRAP、mPAP、PVR均明顯低于對照組，且試驗組患者的PCWP、SvO2明顯高于對照組，差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義（P均＜0.05，表3）。

2.4 不良反應(yīng)發(fā)生情況試驗組有2例在治療中出現(xiàn)輕微的頭暈、胸悶、心悸等癥狀。對照組有3例出現(xiàn)頭暈、胸悶、心悸、惡心、暈厥、發(fā)熱等癥狀。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

表3 兩組患者治療前后血流動力學(xué)指標變化

3 討論

肺動脈高壓（PAH）屬于一種罕見病，由于多種原因引發(fā)的肺動脈阻塞，繼而引起肺動脈平均壓、血管阻力持續(xù)性升高，同時伴隨不可逆的肺血管重構(gòu)，最終導(dǎo)致右心衰竭而死亡[7]。到目前為止，臨床上主要使用的藥物，如前列環(huán)素（PGI2）、內(nèi)皮素（ET）受體拮抗劑、磷酸二酯酶-5（PDE-5）抑制劑等，但是患者的病死率依舊很高，藥物很難有效治愈肺動脈高壓患者。

利奧西呱是由德國拜耳公司研發(fā)的新型可溶性鳥苷酸環(huán)化酶（sGC）激動劑，可迅速激活sGC，同時能在低水平的NO環(huán)境下，增強sGC與NO的結(jié)合能力[8]。由于PAH患者體內(nèi)NO水平較低，因此與依賴體內(nèi)NO水平的 PDE- 5抑制劑相比，Riociguat的作用效果更強。而一氧化氮（NO）作為體內(nèi)氣體信號分子可以結(jié)合sGC中血紅素的亞鐵離子，加快GTP轉(zhuǎn)化為cGMP的速度，以此激活cGMP依賴的蛋白激酶G（PKG），從而使平滑肌細胞舒張。利奧西呱和NO吸入治療都是通過激動NO /sGC/cGMP信號通路途徑來達到舒張血管的目的，降低肺動脈血壓達到治療目的[9]。兩者聯(lián)合用藥可通過協(xié)同作用，加強此信號通路，提高療效。

本研究結(jié)果顯示，治療后試驗組患者的總有效率為94.50%，明顯高于對照組的78.02%，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。表示利奧西呱聯(lián)合一氧化氮吸入治療肺動脈高壓患者的臨床療效顯著。分析其原因，可能是因為利奧西呱與NO可協(xié)同加強NO/sGC/cGMP信號通路，對治療肺動脈高壓具有較好的治療效果。治療后試驗組血漿NO濃度（42.51±11.97）μmol/L比對照組血漿濃度（30.41±5.19）μmol/L顯著提高。結(jié)果表明，聯(lián)合治療可使血漿NO濃度提高，可在用藥過后，長時間內(nèi)具有預(yù)防肺動脈高壓的潛力。治療后，兩組患者的mPAP、PVR、PVR均明顯低于治療前，并且試驗組患者的 mRAP、mPAP、PVR 均明顯小于對照組，差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），且試驗組患者的PCWP、SvO2明顯高于對照組。結(jié)果表明，利奧西呱聯(lián)合NO吸入治療肺動脈高壓患兒能夠明顯改善血流動力學(xué)指標。利奧西呱可通過sGC-GTP-cGMP通路達到舒張血管平滑肌的目的，使肺動脈平均壓和肺血管阻力顯著降低，同時血氧飽和度有很大的提高，有顯著治療肺動脈高壓的作用。治療期間兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。提示利奧西呱聯(lián)合NO吸入治療肺動脈高壓患者的安全性較好，且用藥后耐受性較好[10,11]。

綜上所述，利奧西呱聯(lián)合NO吸入治療肺動脈高壓能快速糾正患者的臨床癥狀和體征，提高血漿NO水平，有效降低肺動脈平均壓和血管阻力，提高血氧飽和度，且治療方法簡單，值得在臨床上推廣。