臨床實(shí)踐指南制訂方法
——證據(jù)向推薦意見(jiàn)轉(zhuǎn)化

靳英輝，韓斐，王明輝，王云云，黃笛，田國(guó)祥，王行環(huán)

嚴(yán)謹(jǐn)、科學(xué)及盡力減少制作過(guò)程中的偏倚是保證臨床實(shí)踐指南效度的根本[1]。證據(jù)的合成與評(píng)價(jià)、證據(jù)向推薦意見(jiàn)的轉(zhuǎn)化是指南方法學(xué)中重要的兩個(gè)方面。證據(jù)檢索、合成、評(píng)價(jià)后可采用證據(jù)總結(jié)表或證據(jù)概要表的形式呈現(xiàn)，常包含研究數(shù)目、患者數(shù)量、臨床結(jié)局、證據(jù)質(zhì)量、證據(jù)分級(jí)結(jié)果等內(nèi)容，這些信息為推薦意見(jiàn)的制定提供了證據(jù)基礎(chǔ)，但是僅有這些信息是不夠的，推薦意見(jiàn)的制訂過(guò)程中還需考慮多個(gè)其他因素，如干預(yù)的風(fēng)險(xiǎn)、干預(yù)的可推廣性、患者偏好等，這些因素對(duì)推薦意見(jiàn)的制訂存在不同程度的影響，有時(shí)甚至可以起到?jīng)Q定性作用。本文總結(jié)陳述指南制定手冊(cè)中證據(jù)向推薦意見(jiàn)轉(zhuǎn)化方法學(xué)，為指南制定者提供參考。

1 證據(jù)與推薦強(qiáng)度的關(guān)系

團(tuán)隊(duì)前期研究顯示證據(jù)的分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)、證據(jù)與推薦意見(jiàn)的關(guān)系等概念和內(nèi)涵在持續(xù)不斷地完善。主要表現(xiàn)在以下幾個(gè)方面：證據(jù)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)從單一因素考慮（試驗(yàn)設(shè)計(jì)）到多因素（研究質(zhì)量、結(jié)果一致性等）綜合評(píng)定；最高證據(jù)的定義標(biāo)準(zhǔn)從單個(gè)RCT到多個(gè)RCT的Meta分析；證據(jù)的來(lái)源愈發(fā)廣泛，逐步納入系統(tǒng)評(píng)價(jià)、動(dòng)物研究和體外研究及中醫(yī)文獻(xiàn)等；證據(jù)分類(lèi)從單一走向多樣化（治療、預(yù)防、病因、危害、預(yù)后、診斷、經(jīng)濟(jì)學(xué)分析等）；證據(jù)與推薦意見(jiàn)的關(guān)系從最初的相互獨(dú)立、絕對(duì)對(duì)應(yīng)（高質(zhì)量證據(jù)推薦強(qiáng)度也高），發(fā)展成相互影響又相互制約的關(guān)系（高質(zhì)量證據(jù)推薦強(qiáng)度不一定高）[2]。需特別強(qiáng)調(diào)以往證據(jù)質(zhì)量等級(jí)與推薦強(qiáng)度等級(jí)一一對(duì)應(yīng)，如高質(zhì)量證據(jù)意味著強(qiáng)推薦，即研究者在制定推薦級(jí)別時(shí)只考慮證據(jù)質(zhì)量這一因素。但隨后越來(lái)越多的學(xué)者認(rèn)識(shí)到此方法存在弊端，推薦意見(jiàn)的制訂不能單一地依賴(lài)證據(jù)質(zhì)量。高質(zhì)量證據(jù)未必給予強(qiáng)推薦，同樣，弱推薦也可能基于較高質(zhì)量的證據(jù)。美國(guó)耳鼻喉及頭頸外科學(xué)會(huì)（AAO-HNS）[3]、美國(guó)感染病學(xué)會(huì)（IDSA）[4]給出了根據(jù)有利結(jié)果和不利結(jié)果間的關(guān)系及證據(jù)等級(jí)綜合判斷形成不同等級(jí)推薦強(qiáng)度的分析方法（表1）。GRADE工作組提出在5種情況下可產(chǎn)生低或極低證據(jù)形成強(qiáng)推薦的情況，包括：①在危及生命的情況下低質(zhì)量證據(jù)顯示有利（有害的相關(guān)證據(jù)質(zhì)量可以是低或高）；②當(dāng)?shù)唾|(zhì)量證據(jù)顯示有利，而高質(zhì)量證據(jù)顯示有害或成本非常高；③當(dāng)?shù)唾|(zhì)量證據(jù)顯示兩項(xiàng)干預(yù)效果相當(dāng)，但高質(zhì)量證據(jù)顯示其中一項(xiàng)干預(yù)措施的害處更大；④當(dāng)高質(zhì)量證據(jù)顯示兩項(xiàng)干預(yù)效果相當(dāng)，但低質(zhì)量證據(jù)顯示其中一項(xiàng)干預(yù)措施的害處更大；⑤當(dāng)高質(zhì)量證據(jù)顯示有微弱效果，但低或極低質(zhì)量證據(jù)顯示有重大不良反應(yīng)的可能[5,6]。

2 證據(jù)向推薦意見(jiàn)轉(zhuǎn)化需要考慮的因素

證據(jù)向推薦意見(jiàn)轉(zhuǎn)化過(guò)程中沒(méi)有絕對(duì)標(biāo)準(zhǔn)和一致的做法。需要對(duì)證據(jù)進(jìn)行充分解讀，證據(jù)本身不能產(chǎn)生也不能替代推薦意見(jiàn)[7]。WHO[7]指南制定手冊(cè)對(duì)證據(jù)向推薦意見(jiàn)轉(zhuǎn)化過(guò)程中需要考慮的因素進(jìn)行了定義（表2）。

表1 不同證據(jù)等級(jí)、推薦強(qiáng)度等級(jí)間的關(guān)系及含義[4]

2.1 證據(jù)本身證據(jù)是指有效性證據(jù)，它是推薦意見(jiàn)制訂的基礎(chǔ)，完整高效的呈現(xiàn)證據(jù)需要指南制訂者預(yù)先制定證據(jù)呈現(xiàn)方式，各個(gè)指南手冊(cè)也提供一些實(shí)例或工具供指南制訂者參考。有效性證據(jù)總結(jié)表（Evidence table）的呈現(xiàn)常以PICO為單位，如蘇格蘭院校指南協(xié)作網(wǎng)（SIGN）[8]指南制訂手冊(cè)證據(jù)總結(jié)表（表3），歐洲人類(lèi)生殖與胚胎學(xué)會(huì)（ESHRE）[9]對(duì)不同研究設(shè)計(jì)的證據(jù)總結(jié)表分別設(shè)計(jì)，如干預(yù)性研究的證據(jù)總結(jié)表，診斷性研究的證據(jù)總結(jié)表，但基本內(nèi)容比較相似，一般包括PICO問(wèn)題、參考文獻(xiàn)、試驗(yàn)設(shè)計(jì)、重要結(jié)局、研究結(jié)論。這里需強(qiáng)調(diào)證據(jù)的呈現(xiàn)需體現(xiàn)證據(jù)的多元性和等級(jí)性，多元性即應(yīng)盡可能查找與PICO問(wèn)題有關(guān)的有效性、安全性、可接受性、可行性的所有證據(jù)，安全性的證據(jù)可查找觀察性研究、真實(shí)世界研究、或登錄藥監(jiān)局、食品藥品監(jiān)督管理局等相關(guān)網(wǎng)站查找。等級(jí)性需要注意按照證據(jù)金字塔盡可能查找相關(guān)文獻(xiàn)的系統(tǒng)評(píng)價(jià)及Meta分析。澳大利亞腎臟健康學(xué)會(huì)（KHA-CARI）[10]、美國(guó)遺傳咨詢(xún)學(xué)會(huì)（NSGC）[11]、美國(guó)職業(yè)與環(huán)境醫(yī)學(xué)（ACOEM）[12]、英國(guó)皮膚科醫(yī)生協(xié)會(huì)（BAD）[13]、SIGN[8]、血管外科學(xué)會(huì)（SVS）[14]、ESHRE[9]、澳大利亞政府-國(guó)家健康與醫(yī)學(xué)研究委員會(huì)（NHMRC）[15]、美國(guó)感染協(xié)會(huì)（IDSA）[4]、美國(guó)神經(jīng)病學(xué)會(huì)（AAN）[16]、日本醫(yī)療信息網(wǎng)絡(luò)服務(wù)（Minds）[17]項(xiàng)目組等均應(yīng)用GRADE系統(tǒng)對(duì)“證據(jù)體”進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，并采用GRADE系統(tǒng)的證據(jù)概要表總結(jié)證據(jù)。GRADE明確指出影響證據(jù)體質(zhì)量進(jìn)而影響證據(jù)等級(jí)的因素有升級(jí)因素和降級(jí)因素，分別針對(duì)來(lái)源于隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的證據(jù)或來(lái)源于觀察性研究的證據(jù)進(jìn)行相應(yīng)的升級(jí)和降級(jí)[18]。

GRADE系統(tǒng)建立在證據(jù)體評(píng)估基礎(chǔ)上，對(duì)證據(jù)分級(jí)后，需要將證據(jù)進(jìn)行整理并制作證據(jù)概要表，以便進(jìn)入生成推薦意見(jiàn)的環(huán)節(jié)。應(yīng)用GRADE系統(tǒng)進(jìn)行證據(jù)體評(píng)估后的證據(jù)概要表（表4），它包括每個(gè)結(jié)局的結(jié)果總結(jié)，詳細(xì)的質(zhì)量評(píng)價(jià)信息，它提供了系統(tǒng)綜述或指南作者所判斷的每個(gè)結(jié)果記錄，為未來(lái)制訂推薦意見(jiàn)提供關(guān)鍵信息，也可以確保所有證據(jù)及推薦意見(jiàn)明確、透明的呈現(xiàn)。

表2 WHO證據(jù)向推薦意見(jiàn)轉(zhuǎn)化因素描述[7]

表3 證據(jù)總結(jié)表[8]

2.2 其他考慮因素不同組織或機(jī)構(gòu)在推薦意見(jiàn)制訂時(shí)考慮的因素不盡相同。患者的價(jià)值觀和意愿、推薦意見(jiàn)實(shí)施時(shí)需要的成本或資源及實(shí)施后所帶來(lái)的利與弊、推薦意見(jiàn)應(yīng)用時(shí)需要的臨床條件與實(shí)踐中具體臨床環(huán)境的差距是指南制訂者常?？紤]的因素（表5）。采用GRADE體系進(jìn)行指南構(gòu)建的手冊(cè)則均在證據(jù)向推薦意見(jiàn)轉(zhuǎn)化時(shí)考慮利弊平衡、證據(jù)質(zhì)量、患者意愿、資源使用。對(duì)于沒(méi)有應(yīng)用GRADE分級(jí)體系的指南制訂過(guò)程，在推薦意見(jiàn)制訂過(guò)程中又考慮了類(lèi)似GRADE分級(jí)過(guò)程中的一些內(nèi)容，如研究結(jié)果的一致性, 終點(diǎn)結(jié)局指標(biāo)的臨床相關(guān)性，效應(yīng)量的大小[19]。

AAN[16]指出除證據(jù)等級(jí)外臨床效果的重要性（大?。┮彩怯绊懲扑]意見(jiàn)強(qiáng)度的因素。例如：證據(jù)等級(jí)為Class Ⅰ的對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果顯示在抗血小板方面A藥優(yōu)于B藥，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但是效果較小，每150例患者采用A藥治療兩年相對(duì)于B藥，僅能預(yù)防1例中風(fēng)的發(fā)生。盡管證據(jù)質(zhì)量是高的，給予低的推薦級(jí)別是更合理的[16]。

幾乎所有手冊(cè)都提到了證據(jù)向推薦意見(jiàn)轉(zhuǎn)化過(guò)程中的利弊平衡關(guān)系判斷。弊常包括：風(fēng)險(xiǎn)、負(fù)擔(dān)、成本。風(fēng)險(xiǎn)又包括副反應(yīng)、不利事件；負(fù)擔(dān)常包括入院及住院、外科手術(shù)、伴隨疼痛、手術(shù)傷疤、失去功能等。有時(shí)干預(yù)風(fēng)險(xiǎn)的證據(jù)并不來(lái)自于高質(zhì)量證據(jù)，低質(zhì)量證據(jù)來(lái)源如病例報(bào)告或注冊(cè)信息可能是最好的證據(jù)。不應(yīng)該忽視這樣的證據(jù)。成本包括與治療有關(guān)的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)、隨訪管理中可能的成本消耗[17]。如果可以檢索到已發(fā)布的衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)評(píng)估報(bào)告，可以利用已有的相關(guān)經(jīng)濟(jì)學(xué)指標(biāo)[10]。也可以在較短時(shí)間使用較少資源制作小型的衛(wèi)生技術(shù)評(píng)估報(bào)告 （https://www.hiqa.ie/reports-and-publications/health-technologyassessments）[20]。普遍性和應(yīng)用性是推薦意見(jiàn)制訂時(shí)常考慮的因素，其含義相似，往往是指推薦意見(jiàn)在目標(biāo)人群中可推廣的程度及推薦意見(jiàn)在臨床情境中的適應(yīng)程度。

表4 GRADE證據(jù)概要表

指南制訂過(guò)程中如何考慮以上因素進(jìn)行合理判斷？可以將以上因素融合成相應(yīng)工具，比如SIGN[8]形成推薦意見(jiàn)考慮因素的相關(guān)判斷表格分兩部分，分別是A證據(jù)質(zhì)量，B證據(jù)向推薦意見(jiàn)轉(zhuǎn)化，針對(duì)每一個(gè)PICO，考慮證據(jù)總體可信度如何？研究是否與其結(jié)論一致？是否考慮了發(fā)表偏倚的影響？進(jìn)而考慮利弊平衡等因素（表6）。

ESHRE[9]提出決定推薦強(qiáng)度的關(guān)鍵結(jié)果因素，并將其因素融入推薦意見(jiàn)形成框架供專(zhuān)家共識(shí)過(guò)程中進(jìn)行逐項(xiàng)判斷，如對(duì)某些干預(yù)的患者意愿判斷，可能選擇相似的意愿，較少的不確定性；意愿有變異性，存在一些不確定性；大的變異，明顯的不確定性（表7）。

NICE[21]指出證據(jù)向推薦意見(jiàn)轉(zhuǎn)化中最重要的步驟是衡量利弊的大小和及其重要程度，其可以采用定性研究的方法（如尋找有關(guān)“減少照護(hù)機(jī)構(gòu)醫(yī)療差錯(cuò)”遠(yuǎn)重要于“小幅度的增加人員及資源消耗”方面的證據(jù)）或定量使用決策模型方面的證據(jù)[21]。

關(guān)于患者意愿對(duì)推薦意見(jiàn)的影響是幾乎所有指南手冊(cè)提出的，但如何在指南制訂中反應(yīng)患者價(jià)值觀意愿仍然在探索階段，可以采用指南形成過(guò)程中納入患者參與的辦法[17]。

DECIDE（Developing and Evaluating Communication Strategies to support Informed Decisions and Practice Based on Evidence)（http://www.decide-collaboration.eu/）是GRADE工作組的一項(xiàng)5年項(xiàng)目（2011年1月～2015年12月），旨在通過(guò)GRADE工作組的工作開(kāi)發(fā)和評(píng)價(jià)用來(lái)促進(jìn)循證臨床實(shí)踐指南推廣和傳播的方法。DECIDE計(jì)劃中開(kāi)發(fā)的工具或方法有：GRADEproGDT、EtD、iSoF、Guideline Development Checklist and toolkit等[22-25]。其中EtD框架是支持從證據(jù)到推薦的過(guò)程中，對(duì)若干項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行考慮和判斷的參考和操作性工具，SIGN[7]明確指出其應(yīng)用DECIDE ETD框架進(jìn)行證據(jù)向推薦意見(jiàn)轉(zhuǎn)化[8]。WHO指南制定手冊(cè)采用GRADE 框架及證據(jù)-推薦意見(jiàn)或決策表格（Evidence-to-recommendation tables 、Evidence-to-Decision tables）來(lái)進(jìn)行推薦意見(jiàn)的制訂。EtD框架的主要作用有：①幫助進(jìn)行干預(yù)措施的利弊分析；②明確推薦意見(jiàn)或決策制訂過(guò)程中需要考慮的因素；③針對(duì)每一個(gè)要考慮的因素，提供一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)的評(píng)價(jià)和總結(jié)過(guò)程；④幫助將推薦意見(jiàn)形成過(guò)程中的分歧意見(jiàn)結(jié)構(gòu)化，促進(jìn)討論和解決分歧；⑤促進(jìn)推薦意見(jiàn)形成過(guò)程的透明化。同時(shí)，EtD框架也可以幫助指南使用者理解推薦意見(jiàn)產(chǎn)生的過(guò)程以幫助判斷推薦意見(jiàn)是否適用于目前的臨床情境。

眾多考慮因素中，對(duì)最終推薦意見(jiàn)的制訂的影響有高有低，AAN[16]認(rèn)為任何因素（依從性、患者意愿的變化、成本消耗、可得性）都可以導(dǎo)致推薦意見(jiàn)強(qiáng)度降低，推薦意見(jiàn)強(qiáng)度的增加只可以因?yàn)楂@益與風(fēng)險(xiǎn)的相對(duì)價(jià)值較高，且只能增加

一個(gè)水平。

表5 各指南手冊(cè)證據(jù)向推薦意見(jiàn)轉(zhuǎn)化考慮因素對(duì)比

表7 ESHRE[9]決定推薦強(qiáng)度的關(guān)鍵結(jié)果因素

表8 應(yīng)用DECIDE進(jìn)行證據(jù)向推薦意見(jiàn)轉(zhuǎn)化

表9 推薦意見(jiàn)主要評(píng)估因素陳述形式表格[16]

證據(jù)不能直接產(chǎn)生推薦意見(jiàn)，推薦意見(jiàn)制定過(guò)程中，指南工作組需明確推薦意見(jiàn)制定時(shí)需要考慮的因素并對(duì)其進(jìn)行準(zhǔn)確定義；盡可能量化評(píng)估待考慮的標(biāo)準(zhǔn)；借助于預(yù)先設(shè)計(jì)好的內(nèi)容框架或輔助工具保證推薦意見(jiàn)科學(xué)透明的制定。