兒童慢性血小板減少性紫癜的治療進(jìn)展

楊青 宋春艷 李娜

【中圖分類號(hào)】R725. 5

【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】A

【文章編號(hào)】1005-0019（2018）12-295-01

原發(fā)性免疫性血小板減少癥（primary immune thrombocytopenia， ITP） 是兒童最常見(jiàn)的出血性疾病，發(fā)病率約45/10萬(wàn)。主要表現(xiàn)為自發(fā)性皮膚粘膜出血、外周血小板減少、骨髓巨核細(xì)胞正?；蛟龆喟橛谐墒煺系K、束臂試驗(yàn)陽(yáng)性、出血時(shí)間延長(zhǎng)和血塊收縮不良， 嚴(yán)重者會(huì)因顱內(nèi)出血而危害生命。兒童ITP大多預(yù)后良好，約20%的患兒可呈慢性病程，2007年，ITP國(guó)際工作協(xié)作組將CITP定義為血小板持續(xù)減少超過(guò)12個(gè)月的患者[1]，此類患兒療效較差、病情反復(fù)，明顯影響了患兒的生活質(zhì)量。國(guó)內(nèi)外眾多學(xué)者對(duì)CITP治療進(jìn)行了深入的探討，取得了一定的進(jìn)展，本文對(duì)CITP的治療進(jìn)行以下綜述。

CITP病人治療基本原則是：（1）個(gè)體化治療：適合病人可以觀察等待， 不要過(guò)度治療；必要時(shí)需積極提高血小板的數(shù)量， 但要權(quán)衡治療的風(fēng)險(xiǎn)和副作用。（2）基本治療原則：保持患者安全的凝血狀態(tài)（保持血小板數(shù)量>20 ×10^9 /L），而并非要達(dá)到治愈， 以改善患者的生存狀態(tài)為主要目標(biāo)。（3）在有明顯出血（如瘀斑增加、月經(jīng)血、鼻出血等時(shí)間延長(zhǎng)）時(shí)開(kāi)始治療。（4）一線治療仍然適用， 當(dāng)一線治療療效不滿意時(shí)可以使用二線治療[2]。治療CITP的目標(biāo)：血小板升高到安全范圍，減少或防止出血的發(fā)生，而不是使血小板上升到所謂正常范圍[3]。2012年國(guó)際共識(shí)報(bào)告（International consensus report，ICR）建議以出血程度來(lái)決定臨床治療。ICR將出血程度分為4級(jí)：1度，輕微出血，全身皮膚瘀點(diǎn)≤100個(gè)或瘀斑≤5個(gè)（直徑≤3cm），但黏膜無(wú)出血；2度，輕度出血，表現(xiàn)為皮膚瘀點(diǎn)增多（全身>100個(gè)），和（或）有皮膚瘀斑（>5個(gè)瘀斑，直徑>3cm），但無(wú)黏膜出血；3度，中度出血，黏膜出血明顯，并且影響患兒的生活質(zhì)量和生活方式；4度，黏膜出血并有內(nèi)臟出血可能，包括顱內(nèi)出血。ICR建議若無(wú)黏膜出血，患者僅表現(xiàn)為皮膚出血的1度和2度，不需要治療，無(wú)論血小板高低，僅以觀察和隨訪為主；3度和4度出血需要積極治療。但是由于血小板計(jì)數(shù)與出血程度并無(wú)完全平行關(guān)系， 所以不能將血小板計(jì)數(shù)作為決定是否治療的惟一標(biāo)準(zhǔn)[4]。目前一致認(rèn)為CITP治療可選用糖皮質(zhì)激素大劑量沖擊、IVIG，anti-D、免疫抑制劑、脾切除、利妥昔單抗及血小板生成素受體激動(dòng)劑等藥物，糖皮質(zhì)激素及IVIG的治療作為一線治療的方法，已廣為認(rèn)可，本文不在贅述

2.1 Anti-D Anti-D 為一種從血漿中制備的針對(duì)紅細(xì)胞Rh 血型D 抗原的高效免疫球蛋白，主要機(jī)制是附著于血液中紅細(xì)胞表面，然后再與脾內(nèi)單核巨噬細(xì)胞的Fc受體結(jié)合，通過(guò)下調(diào)吞噬細(xì)胞表面的Fc / RIIIA，從而阻止單核巨噬細(xì)胞吞噬血小板。該藥適用于Rh+及未行脾切除的患兒，不建議用于出血性貧血或自身免疫性溶血性貧血。是目前治療兒童急性和CITP 的重要方法. 目前推薦劑量為45 ～ 50 μg/（kg· d）， 靜脈滴注。與IVIG一樣， 治療作用短暫。目前， 我國(guó)尚無(wú)此藥。Anti-D 副作用較少， 主要包括寒戰(zhàn)、發(fā)熱、惡心、頭痛和輕度溶血， 極少數(shù)患者可能出現(xiàn)嚴(yán)重溶血甚至血管內(nèi)溶血 。

2.2 利妥昔單抗（rituximab） Rituximab為抗CD20人鼠嵌合型單克隆抗體（商品名為美羅華） ？]，是全球第一個(gè)被批準(zhǔn)用于臨床治療非霍奇金淋巴瘤的單克隆抗體，其應(yīng)用于治療CITP 也收到了明顯作用，可與B淋巴細(xì)胞表面CD20抗原特異性結(jié)合，其清除B淋巴細(xì)胞的機(jī)制包括：CDC（補(bǔ)體依賴的細(xì)胞毒性效應(yīng)）、ADCC（介導(dǎo)抗體依賴的細(xì)胞毒作用）、直接誘導(dǎo)B淋巴細(xì)胞的凋亡[6]。此外，rituximab可增加Treg細(xì)胞數(shù)量及抑制自身反應(yīng)性Thl細(xì)胞。目前有兩種劑量方案，標(biāo)準(zhǔn)劑量375 mg/m2， 1次/周，療程4周；小劑量100 mg/次，1次/周，療程4周，兩種劑量的治療效果相當(dāng)。Cooper N等研究發(fā)現(xiàn)兒童CITP總有效率為61%；另一項(xiàng)長(zhǎng)期隨訪研究發(fā)現(xiàn)在第1， 2， 5年的有效率為58%， 46%， 26%.盡管多數(shù)研究認(rèn)為rituximab具有良好的耐受性，但仍需警惕遠(yuǎn)期可能出現(xiàn)的嚴(yán)重感染、乙型肝炎病毒（HBV）再激活和進(jìn)行性多灶性白質(zhì)腦病。該藥目前價(jià)格高，臨床應(yīng)用較少，遠(yuǎn)期療效還需進(jìn)一步觀察。

2. 3 促血小板生成劑 目前中國(guó)用于治療ITP的促血小板生成劑是重組人血小板生成素（TPO），這類藥物可與巨核細(xì)胞表面的C-mpl結(jié)合，作用于巨核系發(fā)育的全過(guò)程；還可以和CD34+細(xì)胞表面的C-mpl結(jié)合促進(jìn)三系的增殖與分化。①TPO擬肽——雷米斯?。╮omiplostim，Nplate）：治療時(shí)首次應(yīng)從1 μg/kg，每周1次，皮下注射開(kāi)始，若血小板計(jì)數(shù)<50 × 10^9/L時(shí)，則每周增加1μg/kg，最大劑量10μg/kg。若血小板計(jì)數(shù)≥200 × 10^9/L持續(xù)2周，開(kāi)始每周減量1μg/kg。當(dāng)血小板計(jì)數(shù)≥400 × 10^9/L時(shí)應(yīng)停藥。如果給予最大劑量應(yīng)用4周，血小板計(jì)數(shù)仍不升，視為無(wú)效，必須停藥。

2.4 環(huán)孢素A （cyclosporine A，CsA） CsA免疫抑制作用較強(qiáng)[7]，可逆性抑制Th和Tc細(xì)胞活性，且對(duì)Ts細(xì)胞缺乏抑制，從而減少血小板相關(guān)抗體的產(chǎn)生，減少血小板的破壞。CITP患兒予以5 mg/（k·d）治療劑量的有效率為16%，予10 mg/ （kg·d）的有效率為28%，但高劑量的CSA會(huì)帶來(lái)較大的副作用，如肝腎功損害、高血壓等。

2. 5 脾切除 脾臟是血小板破壞和抗血小板抗體產(chǎn)生的主要場(chǎng)所[8]，因而是CITP患兒脾臟切除治療有效的依據(jù)。一般情況下，當(dāng)CITP患兒出血危險(xiǎn)較大時(shí)才會(huì)考慮采取脾切除。美國(guó)血液學(xué)會(huì)推薦的兒童ITP切除脾臟的指征為：（1）年齡>5歲；（2）病程至少持續(xù)1年以上；（3）有出血癥狀；（4）血小板計(jì)數(shù)<30 ×109 /L；⑸內(nèi)科治療包括腎上腺皮質(zhì)激素、免疫抑制劑和靜注丙種球蛋白（IVIg）等治療無(wú)效。英國(guó)兒科血液學(xué)會(huì)推薦的兒童ITP切脾指征為：血小板持續(xù)減低， 病程至少>6個(gè)月， 最好>1年， 并合并嚴(yán)重危及生命的出血時(shí)， 可考慮在病程<6個(gè)月時(shí)進(jìn)行。而日 駒蛞蠖疘TP切脾時(shí)必須同時(shí)滿足以下條件：（1）年齡>10歲，病程>2年，血小板計(jì)數(shù)<10 ×10^9 /L，常伴黏膜出血?？傊?各國(guó)兒科血液專家均認(rèn)為， 鑒于兒童ITP的特殊性， 例如相對(duì)于成人患者更易自發(fā)緩解、手術(shù)后感染風(fēng)險(xiǎn)增加、術(shù)后免疫接種等問(wèn)題， 必須嚴(yán)格掌握脾切除術(shù)指征， 并盡可能推遲脾切除時(shí)間。我國(guó)兒童ITP脾切除指征：（1）經(jīng)正規(guī)內(nèi)科治療， 仍有危及生命的嚴(yán)重出血或需外科手術(shù)者；（2）病程>1年， 年齡>5歲， 且有反復(fù)嚴(yán)重出血， 藥物治療無(wú)效或依賴大劑量皮質(zhì)激素維持， 骨髓巨核細(xì)胞增多者；（3）病程>3年， 血小板持續(xù)<30 ×10^9 /L， 有活動(dòng)性出血， 年齡>10歲，藥物治療無(wú)效者。脾切除的術(shù)前準(zhǔn)備：當(dāng)血小板計(jì)數(shù)<10 ×10^9 /L者， 預(yù)防性輸注糖皮質(zhì)激素、IVIG、血小板；當(dāng)血小板計(jì)數(shù)<30 ×10^9 /L者， 預(yù)防性輸注糖皮質(zhì)激素、IVIG；當(dāng)血小板計(jì)數(shù)≥ 30 ×10^9 /L者， 預(yù)防性口服潑尼松。脾切除禁忌證有：骨髓巨核細(xì)胞減少者， 血小板抗體極度增高者。為減少術(shù)后感染風(fēng)險(xiǎn)， 可在切脾前2周接種流感桿菌、肺炎球菌、腦膜炎球菌多糖疫苗及常規(guī)IVIG預(yù)防， 并于術(shù)后給予長(zhǎng)效青霉素預(yù)防感染直至5歲， 至少用藥1年。脾切除術(shù)后ITP緩解率約為70% ～ 80%， 病死率1%。若脾切除未緩解者， 再用藥物治療仍可能有效。目前文獻(xiàn)報(bào)道的大數(shù)患兒血小板計(jì)數(shù)在（50 ～ 100）×10^9/L時(shí)采用此治療相對(duì)安全.

2.6 抗CD40L抗體 （Antova） CD40 是一種表達(dá)于B 淋巴細(xì)胞膜上的糖蛋白在B 淋巴細(xì)胞的生長(zhǎng)、發(fā)育以及分化等過(guò)程中都起著重要作用。而CD40 配體是一種表達(dá)在激活的T 淋巴細(xì)胞膜上的糖蛋白，在體液免疫中起了重要作用。Antova能夠阻止CD154 結(jié)合CD40從而抑制B細(xì)胞分化和激活，減少自身抗體的產(chǎn)生而治療ITP。ITP患者存在大量CD4+T細(xì)胞，CD40配體可介導(dǎo)活化T細(xì)胞依賴的B細(xì)胞擴(kuò)增，所以抗CD40L抗體可能在CITP中具有治療作用，無(wú)明顯毒副作用。

綜上所述，兒童CITP的有效治療方法有激素、IVIG、anti-D、脾臟切除及免疫抑制劑，免疫抑制劑等可作為新的治療選擇，但在兒童CITP中尚需要進(jìn)一步循證治療研究。

參考文獻(xiàn)

[1] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)血液學(xué)組，《中華兒科雜志》編輯委員會(huì).兒童原發(fā)性免疫性血小板減少癥診療建議[J].中華兒科雜志，2013， 51（5）： 382-384.

[2] Abdel-Hamid SM， Al-Lithy HN. B cell activating factor gene polymorphisms in patients with risk of idiopathic thrombocytopenic purpura[J].The American journal of the medical sciences， 2011，342（1）： 9一14. ？

[3] Zilber R，Bortz AP，Yacobovich J，et al. Analysis of health-related quality of life in children with immune thrombocytopenia and their parents using the kids' ITP tools[J]. J Pediatr Hematology Oncology，2012，34（1）：2-5.

[4] Klaassen RJ，Blanchette V，Burke TA，et al. Quality of life in childhood immune thrombocytopenia：international validation of the kids' ITP tools[J].Pediatr Blood Cancer，2013，60（1）：95-100.

[5] Gudbrandsdottir S，Birgens HS，F(xiàn)rederiksen H，et al. Rituximab and dexamethasone vs dexamethasone monotherapy in newly diagnosed patients with primary immune thrombocytopenia[J].Blood，2013，121（11）：1976-1981.

[6] Patel VL， Mahevas M， Lee SY， et al. Outcomes 5 years after response to rituximab therapy119（25）：in children and adults with immune thrombocytopenia[J].Blood， 2012：5989-5995.

[7] Choudhary DR， Naithani R， Mahapatra M， et al. Efficacy of cyclosporine as a Single agent therapy in chronic idiopathic thrombocytopenic purpura[J].31 Haematologica， 2008， 93（10）： e61-e62.

[8] Gwilliam NR，Lazar DA，Brandt ML，et al.An analysis of out-comes and treatment costs for children undergoing splenectomy for chronic immune thrombocytopenia purpura[J].J Pediatr Surg，2012，47（8）：1537-1541.