噪聲性耳聾病理機(jī)制的研究進(jìn)展

李彩霞

【摘 要】噪聲在人類的居住及工作環(huán)境中無處不在，其能夠使人體的聽覺系統(tǒng)受到損害，長期以往，會(huì)發(fā)生永久性聽覺障礙。由于噪聲性耳聾的分子機(jī)制具有一定的復(fù)雜性，對該病所采取的治療措施更是多種多樣，相應(yīng)的治療效果往往差異也較大，本研究綜述了近年來對噪聲性耳聾的病理機(jī)制。

【關(guān)鍵詞】噪聲；耳聾；噪聲性聾；毛細(xì)胞；研究機(jī)制

【中圖分類號】R764.43

【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】

B 【文章編號】1005-0019（2018）12-294-01

噪聲引起的耳聾，也被稱之為噪聲性聽力損失（NIHL），其主要是由長期暴露于損害性噪聲環(huán)境中所致，最終，病人的內(nèi)耳毛細(xì)胞會(huì)受到嚴(yán)重?fù)p傷，其實(shí)質(zhì)是進(jìn)行性感音神經(jīng)性耳聾。其在臨床上主要有2種類型：即慢性噪聲和急性聽覺損傷性耳聾，主要表現(xiàn)為耳鳴、進(jìn)行性聽力減退、感覺異常等[1]。全球有很大一部分人遭受著由噪聲所帶來的聽力損失的痛苦，對人們的生活質(zhì)量造成嚴(yán)重影響[2]。噪聲性耳聾的發(fā)病率隨著社會(huì)的發(fā)展進(jìn)程的不斷加快也呈現(xiàn)出逐年增長的趨勢，因此，對該疾病的研究也逐步受到了重視。

1 噪聲性聾的特點(diǎn)

噪聲性耳聾是主要表現(xiàn)為高頻聽力損失的一類耳聾，其有著自身獨(dú)特的特點(diǎn)[3]。在長期的噪聲環(huán)境中，病人的聽覺系統(tǒng)損害的特征主要為聽力閾值的提高和聽覺靈敏度的降低。病人的聽覺出現(xiàn)噪聲性損害后常伴有耳鳴，且其聽力也會(huì)出現(xiàn)減退的現(xiàn)象，同時(shí)，病人也可能出現(xiàn)頭暈、頭痛等癥狀。此外，噪聲性耳聾聽閾的改善可進(jìn)一步被分為暫時(shí)以及永久性閾移[4]。聽力損失具有可逆性被稱之為暫時(shí)性閾移，而不能夠恢復(fù)的聽力損失則被稱為永久性閾移。

2 噪聲性聾的基本病理變化

隨著對噪聲性耳聾的深入研究，結(jié)果表明，內(nèi)耳多種信號分子的改變是誘發(fā)噪聲性聾的可能因素，該病的發(fā)生發(fā)展均與MAPK、caspases、Bcl-2和Prestin 等多種蛋白分子緊密相關(guān)[5-6]。然而，在目前對于噪聲性耳聾的分子病理機(jī)制仍未得到明確，一般認(rèn)為是遺傳因素和環(huán)境因素相結(jié)合的結(jié)果。由噪聲所致的耳蝸損傷是多方面的，其主要類型是內(nèi)耳的機(jī)械性損傷以及由耳蝸毛細(xì)胞的死亡引起的代謝紊亂、耳蝸外側(cè)壁血管紋路的通透性發(fā)生改變、內(nèi)耳微循環(huán)發(fā)生改變和內(nèi)耳連接蛋白遭到破壞等[7]。

2.1 毛細(xì)胞發(fā)生改變 郭維維等[8]從組織細(xì)胞水平對噪聲性聾的病理變化進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)它的基本病理是毛細(xì)胞代謝出現(xiàn)異常。這些包括在毛細(xì)胞中產(chǎn)生大量的活性氧（ROS）及活性氮（RNS）；并伴隨著鈣離子濃度的增加，而鈣離子促進(jìn)鈣激活蛋白酶的分解，能破壞毛細(xì)胞蛋白質(zhì)；毛細(xì)胞中鎂的含量以及蛋白質(zhì)和核酸的合成也減少，這都會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)電解質(zhì)組分的不平衡，從而加劇了對細(xì)胞的損害；此外，外毛細(xì)胞中的琥珀酸脫氫酶活性降低甚至失活，并伴隨著內(nèi)質(zhì)網(wǎng)空泡的形成和中線粒體的腫脹和變性；同時(shí)，外毛細(xì)胞中儲存的糖原也會(huì)逐漸被耗盡而形成過量的酪氨酸產(chǎn)物[9]。

2.2 耳蝸內(nèi)連接蛋白發(fā)生改變 耳蝸內(nèi)的連接蛋白在維持耳蝸內(nèi)微環(huán)境的穩(wěn)定扮演著重要角色。吳永翔等[10]發(fā)現(xiàn)，在噪聲刺激下，耳蝸外側(cè)壁處緊密連接蛋白Claudin-5和Occludin的表達(dá)過程會(huì)受到抑制，使緊密連接狀態(tài)得到破壞，并使血內(nèi)淋巴屏障的通透性增加，進(jìn)而造成內(nèi)耳微循環(huán)紊亂，最終誘發(fā)噪聲性聾。另外，王亞菲等[11]研究證實(shí)，噪聲能夠限制小鼠耳蝸外側(cè)壁縫隙連接蛋白Connexin 26的表達(dá)，并得出其可能是噪聲性聾的發(fā)病機(jī)制的結(jié)論。

2.3 耳蝸中出現(xiàn)代謝性改變 氧化應(yīng)激是指有害因素刺激產(chǎn)生過量的活性氧，并遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出內(nèi)源性抗氧化防御系統(tǒng)的消除能力，體內(nèi)ROS的增加，可誘導(dǎo)基因突變、脂質(zhì)出現(xiàn)過氧化和蛋白質(zhì)變性，并可破壞細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)，如溶酶體、線粒體等，最終引起細(xì)胞凋亡，壞死甚至組織性損傷[12-13]。另外，值得注意的是，在嘈雜的環(huán)境中，人體長期暴露后，其耳蝸中立即發(fā)生氧化應(yīng)激，并且連續(xù)產(chǎn)生自由基一段時(shí)間，這也證明了人體在噪聲暴露后，會(huì)持續(xù)很久（半個(gè)月以上）對耳蝸造成損傷。梁媛等[14]研究發(fā)現(xiàn)，將豚鼠置于噪聲環(huán)境后，之后將5-磷酸二酯酶（PDE5）抑制劑注射起腹腔上，可在一定程度上逆轉(zhuǎn)噪聲所誘發(fā)的聽力損失，并推測，該藥可能是通過PDE5-cGMP-Prkg1調(diào)節(jié)耳蝸微循環(huán)發(fā)揮藥效。此項(xiàng)研究提示，在噪聲環(huán)境暴露后增加耳蝸中的PDE5的量可以在一定程度上改善聽力。

2.4 其它類型的改變

外周血中內(nèi)皮祖細(xì)胞也經(jīng)常在噪聲性聾的病理變化過程中發(fā)生變化。石峰[15]等研究證實(shí)，噪聲性耳聾可損傷耳蝸，同時(shí)，隨著時(shí)間的推移，內(nèi)皮祖細(xì)胞的數(shù)量也會(huì)發(fā)生改變，它在耳蝸損傷修復(fù)的過程中具有重要作用，但其具體機(jī)制尚不清楚，需要進(jìn)一步進(jìn)行研究。脈沖噪聲對耳蝸的噪聲損傷和耳蝸內(nèi)鎂的含量呈現(xiàn)負(fù)相關(guān)的關(guān)系，這說明鎂能夠通過抑制活性氧的形成，進(jìn)而起到保護(hù)耳蝸損傷的作用[16]。

3 噪聲性聾的基因易感性

小鼠細(xì)胞膜的GSTM1基因和ATP酶isoform2（PMCA2）基因的差異在以往已被確認(rèn)與噪聲性損害的敏感性有關(guān)[17]。近年來，隨著基因修飾和干細(xì)胞內(nèi)耳移植的發(fā)展，已經(jīng)證實(shí)它可以促進(jìn)內(nèi)耳損傷中毛細(xì)胞的再生。而從基因方面入手，研究噪聲性耳聾也取得了令人欣喜的突破。例如，Endemann DH[18]發(fā)現(xiàn)，通過將Math1基因直接導(dǎo)入豚鼠的內(nèi)耳（患有噪聲性全聾），可以部分恢復(fù)豚鼠的聽覺功能；同時(shí)，與相同的藥物性耳聾相比，恢復(fù)時(shí)間相對較短。

總之，噪聲性耳聾的聽覺損傷機(jī)制可總結(jié)如下：（1）噪聲致使耳蝸發(fā)生機(jī)械性損傷，其中機(jī)械性作用使毛細(xì)胞發(fā)生改變是主要原因；（2）耳蝸內(nèi)連接蛋白在噪聲暴露下出現(xiàn)損傷破壞；（3）暴露于噪音環(huán)境后，在耳蝸的氧化應(yīng)激下，耳蝸?zhàn)罱K出現(xiàn)代謝性改變（如局部鈣、鎂等離子含量的變化）；（4）在體內(nèi)代謝循環(huán)系統(tǒng)中，內(nèi)皮祖細(xì)胞的變化和生物遺傳因素等

4 總結(jié)及展望

在當(dāng)前醫(yī)療條件下，尚無特效藥物能將噪聲性聾徹底治愈，同時(shí)，臨床針對此類疾病的治療，方法也極其有限。主要原因是毛細(xì)胞在哺乳類動(dòng)物的內(nèi)耳基底膜上不可逆轉(zhuǎn)的死亡。耳蝸Corti器上的毛細(xì)胞經(jīng)噪聲的過度刺激下所出現(xiàn)的死亡，用藥物簡單的治療是不可能恢復(fù)的[19]。然而，噪聲對耳蝸毛細(xì)胞的損傷的早期，是可以部分恢復(fù)的，即在相應(yīng)的聽力損失的早期，也能使聽力功能逆轉(zhuǎn)。因此，對噪聲性聽力損失的早期，實(shí)施科學(xué)的干預(yù)至關(guān)重要。但一旦出現(xiàn)噪聲性聾，其最終結(jié)果是導(dǎo)致機(jī)體出現(xiàn)不可逆的感音神經(jīng)性耳聾，在臨床治療上，它只能靠保守治療（如高壓氧）或依靠植入助聽器和電子耳蝸[20]?？紤]到感音神經(jīng)性耳聾的具體機(jī)制仍不甚明確，必須不斷對噪聲性聾做進(jìn)一步的深入研究，以期盡早掌握NIHL病理過程中的相關(guān)機(jī)制，這對于干預(yù)噪聲性聾以及建立治療策略方面大有裨益。

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