小劑量氯氮平撤藥癥狀的觀察

刁俊榮 焦 琨 張 棟

( 1.臨沂市榮軍醫(yī)院，山東 臨沂 276000； 2.臨沂市兒童福利院，山東 臨沂 276000)

氯氮平作為一種非典型抗精神病藥物，在精神分裂癥患者使用后驟?；虺匪庍^快出現(xiàn)的撤藥癥狀目前已有較多報道[1]，對氯氮平撤藥癥狀的發(fā)生率和癥狀表現(xiàn)的文獻報告結(jié)果卻相差甚遠，原因是調(diào)查多是基于氯氮平常規(guī)治療劑量患者短期內(nèi)換藥的觀察或突然撤除氯氮平后的回顧性調(diào)查?；蛘呤窃诰穹至寻Y患者急性治療期、常規(guī)治療劑量情況下，按事先擬定的方案對突然停用氯氮平或1周內(nèi)換用其他抗精神病藥物時觀察，撤藥反應(yīng)發(fā)生率顯著提高，且癥狀繁多。目前，隨著二代非典型抗精神病藥物的廣泛應(yīng)用，氯氮平雖然在難治性精神分裂癥的治療中具有一定優(yōu)勢，但同時因為其明顯的嗜睡、流涎、遺尿、內(nèi)分泌紊亂等不良反應(yīng)受到患者及家人的排斥，盡可能的減少氯氮平的使用劑量甚至換藥已成為必然，目前臨床上低劑量的氯氮平使用量的患者更為普遍，它們換藥期間的安全性如何，以及在此情況下尋找更加安全的氯氮平撤藥方法更為重要。為提高對氯氮平撤藥癥狀的進一步認識,引起臨床醫(yī)生的進一步重視，開展小劑量氯氮平撤藥癥狀的調(diào)查尤為重要。為此，對住院長期合并小劑量使用氯氮平的精神分裂癥慢性期患者擬進行氯氮平緩慢減藥以觀察其撤藥癥狀及撤藥安全性，現(xiàn)報告如下。

1 對象和方法

1.1 對象

選擇2017年10月至2018年3月在臨沂市榮軍醫(yī)院長期住院的精神分裂癥慢性期患者：①符合ICD-10精神與行為障礙關(guān)于精神分裂癥診斷標(biāo)準(zhǔn)，病程20年以上，排除精神發(fā)育遲滯、腦器質(zhì)性精神障礙、酒依賴或其他精神活性物質(zhì)濫用者； ②既往曾以氯氮平為主要藥物系統(tǒng)治療過，連續(xù)服用氯氮平時間8年以上，目前氯氮平劑量25～50 mg/d，該劑量已連續(xù)使用達半年以上；③因氯氮平明顯的嗜睡、流涎、遺尿或內(nèi)分泌紊亂等不良反應(yīng)已成功換用阿立哌唑、齊拉西酮或利培酮等二代非典型抗精神病藥物，但目前仍保留氯氮平小劑量合并使用的患者。符合上述條件的精神分裂癥慢性期患者共33例，其中男30例，女3例；年齡38～66歲，平均(49.8±9.6)歲；病程21～42年，平均(32.1±8.2)年，氯氮平劑量25～50 mg/d；服用氯氮平時間9～24年，平均(15.0±4.3)年；目前氯氮平用量：25 mg/d 27例，50 mg/d 6例。

1.2 撤藥方法

根據(jù)患者目前氯氮平的使用劑量選擇緩慢減量以期撤藥癥狀降到最低[2]。具體方法：初始劑量為50 mg/d的患者，初次減至25 mg/d，維持該劑量治療1周以上，在病情無明顯波動的情況下，氯氮平再次減至12.5 mg/d，繼續(xù)維持治療1周后停用，停藥后繼續(xù)觀察2周。對于氯氮平劑量為25 mg/d的患者，減至12.5 mg/d，在病情無明顯波動的情況下，維持治療1周后停用，停藥后繼續(xù)觀察病情變化2周。減量期間及撤藥后密切觀察患者的病情及不良反應(yīng)，采用簡明精神病評定量表(BPRS)及副反應(yīng)量表(TESS)于撤藥前、結(jié)束后分別評定療效及不良反應(yīng)。撤藥期間出現(xiàn)失眠的患者，輕者給予解釋并加強觀察，連續(xù)3天以上入睡困難的患者予扎來普隆5～10 mg/晚口服，對于明顯早醒、對自身睡眠質(zhì)量感到不滿意的患者予阿普唑侖片0.4～0.8 mg/晚或氯硝西泮1～2 mg/晚口服[2]；出現(xiàn)嚴重撤藥癥狀或癥狀惡化者提前結(jié)束觀察，重新合并氯氮平治療。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析

2 結(jié) 果

2.1 撤藥前后各量表評分比較

2.1.1撤藥前后BPRS評分比較 撤藥后BPRS總分及焦慮抑郁、缺乏活力因子分明顯高于撤藥前，而思維障礙、激活性、敵對猜疑因子分撤藥前后差異無統(tǒng)計學(xué)意義。見表1。

表1 撤藥前后BPRS評分比較

注: *表示P<0.05。

2.1.2撤藥前后TESS評分比較 撤藥前TESS總分平均為(3.81±2.64)分，撤藥后增加為(4.84±3.98)分(t=-1.32，P>0.05)，但行為毒性因子分由撤藥前(1.03±1.30)分明顯增高至(1.94±1.95)分(t=-2.60，P<0.05)。突出癥狀為失眠、行為障礙。

2.2 氯氮平撤藥后出現(xiàn)的精神癥狀

氯氮平減量或撤藥期間睡眠障礙發(fā)生最早，多在氯氮平減藥的當(dāng)晚或次日出現(xiàn)。6例50 mg/d患者中開始減量當(dāng)晚即出現(xiàn)睡眠波動者4例，表現(xiàn)入睡困難、睡眠表淺；2例患者給予解釋后未行處理，3 d后睡眠情況自動恢復(fù)；1例患者氯氮平減至25 mg/d當(dāng)晚對睡眠質(zhì)量不夠滿意，連續(xù)3 d后堅持要求恢復(fù)50 mg/晚治療，1例患者氯氮平減至25 mg/d治療2 d后，夜間失眠伴大汗淋漓、周身不適等焦慮癥狀持續(xù)3 d后要求恢復(fù)50 mg/晚治療。27例氯氮平25 mg/d的患者中出現(xiàn)睡眠波動者7例，均表現(xiàn)入睡困難、睡眠表淺或早醒。33例患者中共計出現(xiàn)睡眠障礙患者9例(27%)，藥物處理7例(21%)。

以撤藥后已消失的精神癥狀重現(xiàn)或有新的精神癥狀發(fā)作視為病情惡化。本次調(diào)查患者中撤藥后精神癥狀惡化者4例(12%)，1例50mg/d治療患者在氯氮平減至25 mg/d 2 d后，夜間出現(xiàn)失眠伴突然的大汗淋漓、周身不適等焦慮癥狀持續(xù)存在數(shù)小時，予阿普唑侖片0.8 mg/晚口服效果不理想，患者為此深感痛苦，癥狀持續(xù)3 d后主動要求將氯氮平恢復(fù)至50 mg/d；3例發(fā)生于觀察前氯氮平的用量25 mg/d患者。1例男性患者表現(xiàn)撤藥后次日晚始殘留的入睡前聽幻覺的突然增多,無法入睡伴明顯的激越行為持續(xù)5 d后恢復(fù)氯氮平25 mg/晚治療；1例女性患者撤藥當(dāng)晚嚴重失眠，次日始興奮、激越、行為紊亂伴睡眠障礙、拒食，嚴重的行為紊亂持續(xù)3 d后恢復(fù)氯氮平25 mg/晚治療，2 d后癥狀迅速控制；1例男性患者表現(xiàn)逐漸加重的行為紊亂、失眠，將正在使用的齊拉西酮由100 mg/d增加至140 mg/d治療8 d無效，癥狀轉(zhuǎn)變?yōu)槿諠u加重的情緒低落、動作笨拙、反應(yīng)遲鈍、少動，繼而拒食、呈亞木僵狀態(tài)，于撤藥17 d后患者在早上口服氯氮平12.5 mg 2.5 h后，行為、情緒明顯改善且自主進食，恢復(fù)氯氮平25 mg/d治療，2 d后精神活動狀態(tài)完全恢復(fù)至撤藥前狀態(tài)。

3 討 論

Lacorsiere[3]指出，緩慢或突然撤除抗精神病藥(氯氮平)引起的戒斷癥狀，主要表現(xiàn)為：① 軀體戒斷癥狀，如惡心、嘔吐、出汗、坐立不安、臉紅、頭痛等；②精神病復(fù)發(fā)，戒斷性精神病與遲發(fā)性精神??；③心境改變，煩躁不安，抑郁。撤藥出現(xiàn)的精神癥狀被稱為“超敏性精神病”，有些表現(xiàn)為原精神癥狀的加重，有些則與原精神癥狀不同。這可能與氯氮平引起多巴胺受體上調(diào)和超敏有關(guān)[3-4]。本調(diào)查發(fā)現(xiàn)小劑量氯氮平的緩慢撤藥仍可以出現(xiàn)一定的精神病性癥狀，其中睡眠障礙發(fā)生頻率高，發(fā)生時間早。同樣說明氯氮平的撤藥癥狀的出現(xiàn)與服藥劑量無明顯關(guān)系，而與氯氮平的抗膽堿能作用較強有關(guān)[3]。

氯氮平迅速撤藥后出現(xiàn)的睡眠障礙、興奮及激惹性增高，可能與氯氮平有較強的去甲腎上腺素(NE)抑制有關(guān)[5]。由于氯氮平長期阻滯突觸后神經(jīng)元的NE受體，反饋性地使突出前神經(jīng)元的NE的合成和釋放增加，加之突觸后NE受體的增敏變化，氯氮平的阻滯作用解除后，引起NE能的反跳，出現(xiàn)相應(yīng)的癥狀。本調(diào)查中雖緩慢撤除氯氮平，但睡眠障礙的發(fā)生仍較明顯。

一般認為驟停氯氮平的撤藥癥狀多發(fā)生在停藥后1～2 d，最長5 d；高峰期在第1周，繼之逐漸減弱，可自然恢復(fù)，有自限性。一般在停藥2周內(nèi)消失，較少超過3周[6]，本調(diào)查結(jié)果顯示撤藥后睡眠障礙發(fā)生較早，多在停藥的當(dāng)晚或次日。而精神癥狀惡化的患者中2例呈逐漸加重的趨勢，1例因病情嚴重?zé)o法繼續(xù)觀察5 d后續(xù)用氯氮平25 mg/d后緩解，其中1例持續(xù)2周余，病情仍呈持續(xù)進展無任何緩解跡象。因此長期小劑量使用氯氮平的患者，雖然緩慢減量，部分患者仍可出現(xiàn)明顯的撤藥癥狀。雖然發(fā)生幾率較快速減量明顯降低[1]，但仍存在潛在風(fēng)險。本調(diào)查同樣發(fā)現(xiàn)撤藥后新出現(xiàn)的精神癥狀，在恢復(fù)氯氮平治療后迅速消失。提示我們在臨床工作中，必須進一步緩慢減量，當(dāng)減至12.5 mg/日時同樣需要我們小心謹慎，避免可能出現(xiàn)的嚴重撤藥癥狀。