在早產(chǎn)兒呼吸暫停中應(yīng)用不同劑量枸櫞酸咖啡因的效果對比

譚開卷 黎清耀 盧秋月

(陽江市婦幼保健院新生兒科，廣東 陽江 529500)

早產(chǎn)兒在母體內(nèi)發(fā)育時(shí)間較足月兒短，其各系統(tǒng)發(fā)育程度不足以脫離母體獨(dú)立生存，尤其是呼吸系統(tǒng)，早產(chǎn)兒常出現(xiàn)原發(fā)性呼吸功能異常甚至呼吸暫停等臨床癥狀，導(dǎo)致患兒出現(xiàn)低氧血癥、心動(dòng)過緩。目前對早產(chǎn)兒呼吸暫停(apnea of prematurity, AOP)主要采用藥物治療，枸櫞酸咖啡因是治療早產(chǎn)兒呼吸衰竭的有效藥物，但目前對臨床中使用劑量并未標(biāo)準(zhǔn)化[1]。大量研究表明，使用枸櫞酸咖啡因治療AOP時(shí)安全劑量的范圍比較大，采用較高劑量雖可顯著降低主要臨床癥狀的發(fā)生率，但不良反應(yīng)的發(fā)生率可能隨著治療劑量的增加而增加[2]?，F(xiàn)為探究枸櫞酸咖啡因的合理使用劑量，將較低推薦劑量5 mg/(kg·d)與高劑量10 mg/(kg·d)在治療AOP中的治療效果和不良反應(yīng)發(fā)生率進(jìn)行比較。[3]

1 材料與方法

1.1 一般資料

選擇2015年1月至2016年12月間于我院診治的原發(fā)性呼吸暫停早產(chǎn)兒，納入標(biāo)準(zhǔn):①確診為原發(fā)性呼吸暫停(呼吸暫停>20s)，伴有皮膚青紫、肌張力下降等癥狀；②出生后立即轉(zhuǎn)入新生兒病房。排除標(biāo)準(zhǔn)：①繼發(fā)性呼吸暫停；②伴其它系統(tǒng)先天性缺陷；③患兒家屬不同意本次研究。共納入AOP患兒60例，按照住院號隨機(jī)分為對照組與實(shí)驗(yàn)組兩組，每組患兒30例，其中，對照組男18例，女12例，平均胎齡(31.26±1.41)周，平均出生體質(zhì)量(1612.19±246.28)g，入院日齡(20.57±12.63)h，首次呼吸暫停出現(xiàn)時(shí)間 (1.92±0.23)d。實(shí)驗(yàn)組男17例，女13例，平均胎齡(31.47±1.35)周，平均出生體質(zhì)量(1633.68±251.25)g，入院日齡(23.21±10.97)h,首次呼吸暫停出現(xiàn)時(shí)間(1.85±0.31)d。兩組患兒臨床基線資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性(P>0.05)，見表1。本次研究由醫(yī)院倫理委員會審核并通過，所有患兒家屬均簽署知情同意書。

表1 兩組早產(chǎn)兒一般情況比較

1.2 治療方案

兩組患兒均置于新生兒暖箱內(nèi)，并給予心電監(jiān)護(hù)、靜脈營養(yǎng)等監(jiān)測和護(hù)理。兩組患者均給予枸櫞酸咖啡因(意大利Chiesi Farmaceutici SpA)，首次劑量為20 mg/kg，靜脈滴注時(shí)間>30 min。在此基礎(chǔ)上，對照組和實(shí)驗(yàn)組在24 h后分別將劑量維持在5 mg/kg、10 mg/kg，每日1次，在呼吸暫停消失7 d后停藥。在連續(xù)治療3 d后，若呼吸暫停癥狀未好轉(zhuǎn)的患兒，則使用經(jīng)鼻持續(xù)氣道正壓通氣治療，必要時(shí)給予呼吸機(jī)治療。且所有患兒均給予心電監(jiān)護(hù)、刺激足底、吸氧等基礎(chǔ)治療。治療期間，嚴(yán)密監(jiān)測并記錄患兒的喂養(yǎng)不耐受、心動(dòng)過速、高糖血癥、電解質(zhì)紊亂、腦出血、支氣管肺發(fā)育不良情況及不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.3 評價(jià)指標(biāo)

①呼吸暫停分級：將呼吸暫停分為四級:Ⅰ(1分)：可自行恢復(fù);Ⅱ(2分)：需使用氧氣置于鼻前部才能恢復(fù);Ⅲ(3分)：氧氣置于鼻前部刺激無效，需刺激足底方可恢復(fù);Ⅳ(4分)：上述處理方法無效，給予鼻持續(xù)氣道正壓通氣治療才能恢復(fù)[4]。②比較用藥3天內(nèi)患兒的呼吸暫停次數(shù)、每次緩解時(shí)間、用藥后第2天呼吸暫停嚴(yán)重程度評分、癥狀消失時(shí)間、呼吸機(jī)使用率和使用時(shí)間、并發(fā)癥發(fā)生率、治療總有效率等指標(biāo)。③治療效果分為顯效、有效、無效三種，顯效指治療24 h后無呼吸暫停現(xiàn)象，有效指治療后癥狀明顯緩解，但3天內(nèi)仍有呼吸暫停等癥狀出現(xiàn)，無效指治療3天后癥狀緩解不明顯。治療總有效率=(顯效+有效)例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 兩組使用枸櫞酸咖啡因后癥狀比較

治療3天內(nèi)實(shí)驗(yàn)組呼吸暫停發(fā)生次數(shù)、每次呼吸暫停的緩解時(shí)間均顯著低于對照組，用藥后第2天時(shí)患兒呼吸暫停嚴(yán)重程度評分低于對照組，臨床癥狀消失時(shí)間短于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

表2 兩組使用枸櫞酸咖啡因后癥狀比較

2.2 兩組呼吸機(jī)使用情況

對照組呼吸機(jī)使用率、呼吸機(jī)使用時(shí)間均明顯高于實(shí)驗(yàn)組，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表3 兩組患兒用藥后呼吸機(jī)使用情況

2.3 兩組患兒不良反應(yīng)發(fā)生率的比較

兩組患兒喂養(yǎng)不耐受、心動(dòng)過速、高糖血癥、電解質(zhì)紊亂、腦出血以及支氣管肺發(fā)育不良情況等不良反應(yīng)發(fā)生率無明顯差異(P> 0. 05)，詳見表4。

表4 兩組患兒并發(fā)癥發(fā)生率的比較[n(%)]

2.4 兩組患兒治療效果比較

實(shí)驗(yàn)組治療總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見表5。

表5 兩組患者治療效果對比[n(%)]

注：兩組總有效率比較，χ2=4.812，P=0.028。

3 討 論

早產(chǎn)兒呼吸暫停在早產(chǎn)兒中的發(fā)病率大約是20%～30%，如處理不及時(shí)早產(chǎn)兒的中樞神經(jīng)系統(tǒng)可能出現(xiàn)不可逆損傷，甚至發(fā)生急性猝死[5]?？赡艿臋C(jī)制為早產(chǎn)兒呼吸中樞發(fā)育不成熟、肺泡表面活性物質(zhì)分泌不足等。有研究表明對于原發(fā)性呼吸暫停的患兒采取積極有效的搶救措施可以顯著降低該病的傷殘率及病死率[6]。

AOP的發(fā)作次數(shù)是診斷和評估AOP的重要指標(biāo)，本研究在枸櫞酸咖啡因治療AOP患兒推薦的低劑量方案5 mg/(kg·d)的基礎(chǔ)上加大至10 mg/(kg·d)，結(jié)果顯示應(yīng)用高劑量枸櫞酸咖啡因的患兒發(fā)作次數(shù)明顯少于采用低劑量的患兒，實(shí)驗(yàn)組患兒的呼吸暫停發(fā)生率、用藥后第2天呼吸暫停嚴(yán)重程度評分、呼吸機(jī)的使用率明顯低于對照組，治療總有效率高于對照組，且實(shí)驗(yàn)組患兒呼吸機(jī)使用時(shí)間明顯短于對照組，提示高劑量的枸櫞酸咖啡因維持量可有效改善AOP患兒的病情，縮短治療時(shí)間。

咖啡因治療早產(chǎn)新生兒呼吸暫停的藥理學(xué)基礎(chǔ)為其可刺激中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育，涉及的作用機(jī)制可能包括：刺激呼吸中樞、增加每分通氣量、提高機(jī)體對血CO2升高的敏感性、提高機(jī)體對血CO2升高的反應(yīng)、增強(qiáng)骨骼肌張力、減輕膈肌疲勞、增加代謝率以及增加耗氧量等。枸櫞酸咖啡因半衰期較長，可每日給藥1次，其原因可能與枸櫞酸咖啡因在早產(chǎn)兒體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)有關(guān)[7]：在給藥后咖啡因快速被吸收，迅速通過血腦屏障進(jìn)入顱內(nèi)，腦脊液中的咖啡因濃度與血漿中濃度接近，更有效刺激呼吸中樞和中樞神經(jīng)系統(tǒng)，且會隨著血藥濃度的升高明顯升高。且其使用劑量安全范圍大，半衰期長，不良反應(yīng)小，還可以減少缺氧對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的損傷，提示咖啡因可能在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)元和神經(jīng)纖維發(fā)育有重要意義[8]。

此外，通過對比分別應(yīng)用兩種劑量枸櫞酸咖啡因的患兒不良反應(yīng)的發(fā)生情況，結(jié)果顯示，兩組患兒不良反應(yīng)發(fā)生率間不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，這顯示，較高劑量枸櫞酸咖啡因同樣具有較好的安全性。

綜上所述，在早產(chǎn)兒呼吸暫停的治療中，與較低推薦劑量5 mg/(kg·d)相比，高劑量10 mg/(kg·d)枸櫞酸咖啡因能夠明顯降低呼吸暫停的發(fā)作時(shí)間和程度，減少治療時(shí)間，且未增加不良反應(yīng)率，值得推廣。