抗凝血酶和D-二聚體預(yù)測孕晚期妊娠并發(fā)癥的價(jià)值

李 琴， 張 馳， 費(fèi) 陽， 唐 寧

（華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院檢驗(yàn)科，湖北 武漢 430030）

妊娠晚期（孕28～40周）是妊娠并發(fā)癥的高發(fā)階段[1]，如子癇前期、妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積（intrahepatic cholestasis during pregnancy，ICP）、死胎、深靜脈血栓形成（deep vein thrombosis，DVT）等多發(fā)于該階段。凝血相關(guān)指標(biāo)與各類妊娠并發(fā)癥的相關(guān)性研究已有報(bào)道，但往往標(biāo)本量較小[2-4]，且正常妊娠過程也有凝血指標(biāo)的顯著變化[5-7]，因此凝血標(biāo)志物在妊娠并發(fā)癥預(yù)測、診斷中的應(yīng)用價(jià)值仍不明確。D-二聚體（D-dimer，DD）是常用的凝血和纖溶激活標(biāo)志物，抗凝血酶（antithrombin，AT）是體內(nèi)主要的生理性抗凝物質(zhì)。本研究通過對(duì)孕婦妊娠晚期DD、AT水平的檢測，并記錄各項(xiàng)主要并發(fā)癥的臨床資料，以了解這2項(xiàng)指標(biāo)在各種妊娠并發(fā)癥預(yù)測、監(jiān)測中的應(yīng)用價(jià)值。

1 材料和方法

1.1 研究對(duì)象

回顧性分析2016年8月—2017年8月在華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院產(chǎn)檢、待產(chǎn)的妊娠晚期婦女，排除妊娠前即確診患有原發(fā)性高血壓、糖尿病、心臟病、慢性腎病、慢性肝病者以及因胎兒染色體異常、發(fā)育畸形終止妊娠者，最終納入5 095例孕婦，年齡15～53歲。主要記錄母體并發(fā)癥，如子癇前期、妊娠期糖尿病、ICP等；不記錄母體血液指標(biāo)不易反映的前置胎盤、胎盤早剝等胎兒并發(fā)癥。按照不同并發(fā)癥對(duì)孕婦進(jìn)行分組。

1.2 標(biāo)本采集及DD、AT檢測

采用含3.2%枸櫞酸鈉抗凝劑的真空采血管（美國BD公司）采集所有孕婦入院時(shí)的空腹靜脈血2.7 mL，2 700×g離心10 min，分離乏血小板血漿，用于凝血檢測。采用STA-R Evolution全自動(dòng)血凝儀（法國思塔高公司）及配套DD試劑盒（免疫比濁法）、AT試劑盒（發(fā)色底物法）檢測DD、AT水平。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。呈正態(tài)分布的計(jì)量資料以表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；呈非正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)（M）[四分位數(shù)（P25～P75）]表示，組間比較采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)。采用Logistic回歸分析評(píng)估DD、AT異常對(duì)各類妊娠并發(fā)癥的預(yù)測價(jià)值以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

5 095例孕婦中有606例在孕28～40周發(fā)生妊娠并發(fā)癥，包括子癇前期353例、ICP105例、妊娠期糖尿病88例、死胎45例、DVT 15例；有4 548例孕婦未發(fā)生并發(fā)癥。有并發(fā)癥者DD水平顯著高于無并發(fā)癥者（P＜0.05），不同并發(fā)癥之間DD水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。子癇前期孕婦AT水平顯著低于無并發(fā)癥孕婦（P＜0.05），ICP孕婦AT水平顯著高于無并發(fā)癥孕婦（P＜0.05）。與無并發(fā)癥孕婦相比，ICP、死胎孕婦年齡較小，妊娠期糖尿病孕婦年齡較大（P＜0.05）。見表1。

表1 妊娠晚期有并發(fā)癥孕婦與無并發(fā)癥孕婦年齡、DD和AT水平的比較

無并發(fā)癥孕婦AT的第2.5～97.5百分位數(shù)為70%～115%，DD的第95百分位數(shù)為3.98 μg/mL。若以此為妊娠晚期AT和DD的參考區(qū)間，AT＞115%者發(fā)生ICP的比值比（odds ratio，OR）值為20.24[95%可信區(qū)間（confidence interval，CI） 12.87～31.82]；AT＜70%者發(fā)生子癇前期的OR值為5.41（95%CI 3.72～7.87）；DD＞3.98 μg/mL者發(fā)生DVT的OR值為5.74（95%CI 2.03～16.20），發(fā)生死胎的OR值為4.05（95%CI 2.16～7.52），發(fā)生ICP的OR值為2.95（95%CI 1.73～5.02），發(fā)生子癇前期的OR值為2.76（95%CI 2.01～3.81）。見表2。

表2 異常AT和DD水平對(duì)孕晚期妊娠并發(fā)癥的預(yù)測價(jià)值

3 討論

子癇前期、ICP、妊娠期糖尿病、死胎、DVT等是較為常見的孕晚期妊娠并發(fā)癥，這類疾病與孕婦年齡、情緒、外部環(huán)境和飲食結(jié)構(gòu)都有關(guān)聯(lián)，且可能嚴(yán)重影響母體和胎兒生命健康，因此此類疾病的早期篩查和及時(shí)干預(yù)極為重要。DD和AT是反映人體內(nèi)凝血狀況的2個(gè)重要指標(biāo)。已有文獻(xiàn)指出監(jiān)測孕婦血漿DD值有助于篩查出妊娠高血壓、妊娠期糖尿病、胎盤早剝等高危孕婦并及時(shí)干預(yù)[3-4]，但是AT與晚期妊娠并發(fā)癥是否關(guān)聯(lián)則少有報(bào)道。

為進(jìn)一步研究DD和AT在孕晚期妊娠并發(fā)癥中的預(yù)測和監(jiān)測價(jià)值，本研究納入5 095例孕婦，包括子癇前期、ICP、妊娠期糖尿病、死胎、DVT和未發(fā)生并發(fā)癥。妊娠晚期有并發(fā)癥孕婦DD水平顯著高于無并發(fā)癥孕婦（P＜0.05），表明DD是孕晚期妊娠并發(fā)癥非常敏感的標(biāo)志物。而妊娠晚期無并發(fā)癥孕婦DD水平無明顯升高，這有助于孕晚期妊娠并發(fā)癥的排除診斷。妊娠晚期不同并發(fā)癥之間DD水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），因此其不能用于鑒別診斷。AT水平僅在子癇前期、ICP孕婦中有顯著差異，敏感性不及DD，但子癇前期與ICP之間AT水平有明顯差異，能幫助鑒別診斷。

有研究結(jié)果顯示，妊娠晚期婦女DD水平顯著高于非孕婦女[5-6]。本研究利用4 548例無并發(fā)癥孕婦的DD和AT結(jié)果建立了妊娠晚期婦女DD和AT的參考區(qū)間（≤3.98 μg/mL、70%～115%）。鄧群英等[5]對(duì)850例不同孕期健康孕婦AT和DD水平進(jìn)行了分析并建立了參考區(qū)間，其中＞27孕周的孕婦血漿DD和AT的參考區(qū)間分別為68.1%～113.1% 和≤3.24 μg/mL。劉定華等[7]的研究結(jié)果顯示重慶地區(qū)漢族妊娠晚期孕婦血漿DD參考區(qū)間為≤2.031 mg/L。參考區(qū)間出現(xiàn)差異的原因主要是不同研究納入的人群不同。因此，建議實(shí)驗(yàn)室建立符合自己人群的參考區(qū)間，或在引用已建立的參考區(qū)間前對(duì)其進(jìn)行驗(yàn)證[8]。采用本研究建立的參考區(qū)間，發(fā)現(xiàn)AT＞115%者發(fā)生ICP的OR值高達(dá)20.24，值得關(guān)注。

有研究結(jié)果顯示，年齡與晚期妊娠并發(fā)癥相關(guān)[9-11]，并建議生育年齡不要超過35歲。本研究中妊娠晚期有并發(fā)癥孕婦與無并發(fā)癥孕婦相比，ICP、死胎孕婦年齡較小，而妊娠期糖尿病孕婦年齡較大，但未顯示出高齡孕婦妊娠晚期更易發(fā)生并發(fā)癥，這可能與本研究為回顧性研究，或許存在選擇偏移有關(guān)。另外，本研究的對(duì)象為綜合性醫(yī)院的住院患者，因此并發(fā)癥發(fā)生率可能會(huì)高于總體妊娠人群。但是與以往研究[3-7]相比，本研究樣本量較大，因此獲得了較準(zhǔn)確的妊娠晚期婦女的AT和DD參考區(qū)間，且分析了患不同并發(fā)癥孕婦的AT和DD水平，從而了解到妊娠晚期各種并發(fā)癥大致的凝血狀況。本研究結(jié)果還顯示ICP孕婦有更高水平的AT，提示AT在孕晚期妊娠并發(fā)癥的鑒別診斷中有重要價(jià)值。

我國衛(wèi)生行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)WS/T 359—2011建議凝血項(xiàng)目分離血漿時(shí)，需室溫1 500×g離心不少于15 min，以獲取乏血小板血漿[12]。本研究為縮短標(biāo)本周轉(zhuǎn)時(shí)間，采用2 700×g離心10 min獲取乏血小板血漿，并定期評(píng)估血漿血小板計(jì)數(shù)是否滿足要求（＜10×109/L）。這可能是本研究的另一個(gè)不足之處，若實(shí)驗(yàn)室有條件，推薦依照衛(wèi)生行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)WS/T 359—2011要求進(jìn)行離心處理。

綜上所述，本研究通過回顧性了解AT和DD水平與孕晚期妊娠并發(fā)癥的關(guān)系，明確了其對(duì)于孕晚期妊娠并發(fā)癥的預(yù)測價(jià)值。血漿DD和AT或許可用于孕晚期妊娠并發(fā)癥的鑒別診斷和療效監(jiān)測。