惡性腫瘤患者出現(xiàn)單純凝血酶時(shí)間明顯延長(zhǎng)的原因探討

劉秋穎， 陳 鋒， 崔嬋娟， 黃聲凱， 崔 巍

（國(guó)家癌癥中心 中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院檢驗(yàn)科，北京 100021）

惡性腫瘤通常伴有機(jī)體的高凝狀態(tài)，是血栓形成的高危因素，而血栓形成也是惡性腫瘤嚴(yán)重的并發(fā)癥之一[1]。但凝血指標(biāo)中與凝固時(shí)間相關(guān)的指標(biāo)，如凝血酶時(shí)間（thrombin time，TT）、凝血酶原時(shí)間（prothrombin time，PT）和活化部分凝血活酶時(shí)間（activated partial thromboplastin time，APTT）在腫瘤患者中多表現(xiàn)為正常或縮短，TT明顯延長(zhǎng)或“不凝固”報(bào)警的病例較為罕見。本研究報(bào)道1例肺下葉癌伴淋巴結(jié)腫大并且進(jìn)行了放療、化療的患者凝血功能檢驗(yàn)結(jié)果中出現(xiàn)單純TT延長(zhǎng)的情況。

1 病例資料

1.1 一般資料

患者，女，56歲，2013年11月28日在中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院行支氣管鏡下活檢，病理診斷為肺腺癌，胸部電子計(jì)算機(jī)斷層掃描提示左肺下葉癌伴縱隔、肺門淋巴結(jié)腫大，進(jìn)行放療和化療并定期復(fù)查。既往史有高血壓、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化、心絞痛、陣發(fā)性心律不齊。2017年5月10日因門診復(fù)查送檢凝血指標(biāo)。

1.2 實(shí)驗(yàn)室凝血指標(biāo)檢測(cè)結(jié)果

當(dāng)日實(shí)驗(yàn)室凝血檢驗(yàn)分析前、中、后的質(zhì)量控制均合格，該病例凝血指標(biāo)檢測(cè)結(jié)果為PT 12.9 s，APTT 36.0 s，纖維蛋白原（fibrinogen，F(xiàn)ib）4.18 g/L，血漿D-二聚體（D-dimer，DD）0.36 mg/L，纖維蛋白（原）降解產(chǎn)物（fibrin/fibrinogen degradation product，F(xiàn)DP）2.89 μg/mL，抗凝血酶Ⅲ（antithrombin Ⅲ，ATⅢ）114.0%。除TT異常外，其他項(xiàng)目均正常。TT初次采用CA-7000全自動(dòng)凝血分析儀（日本Sysmex公司）檢測(cè)結(jié)果提示不凝固，隨后采用CS-5100全自動(dòng)凝血分析儀（日本Sysmex公司）復(fù)檢2次，結(jié)果均延長(zhǎng)，分別為135.4 s和132.1 s，而后再用CS-5100全自動(dòng)凝血分析儀（日本Sysmex公司）復(fù)檢，結(jié)果提示無凝固。為能發(fā)出可靠的TT檢測(cè)報(bào)告，同時(shí)分析TT結(jié)果明顯延長(zhǎng)的原因，本研究采用TT正常（16.7 s）的血漿將待測(cè)患者血漿按照2∶1混合后測(cè)定TT，CA-7000全自動(dòng)凝血分析儀（日本Sysmex公司）檢測(cè)結(jié)果為66.6 s，TT得到了部分糾正。見表1。

表1 TT測(cè)定結(jié)果

1.3 單純TT延長(zhǎng)的原因分析及結(jié)果回報(bào)

本研究進(jìn)行TT測(cè)定的方法是在待測(cè)血漿中加入標(biāo)準(zhǔn)化的凝血酶試劑，使Fib轉(zhuǎn)變?yōu)椴蝗苄岳w維蛋白，測(cè)定凝固所需的時(shí)間。排除試劑和標(biāo)本本身問題，如果血漿Fib水平降低或纖維蛋白（原）降解增多或有凝血酶抑制物存在時(shí)會(huì)出現(xiàn)TT延長(zhǎng)。

本研究進(jìn)一步進(jìn)行了檢驗(yàn)過程影響因素的排查和實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證。（1）標(biāo)本性狀：標(biāo)本出現(xiàn)凝塊、血量過少、溶血等情況會(huì)影響TT檢測(cè)結(jié)果。本研究的標(biāo)本合格，為1∶9枸櫞酸鈉抗凝血，標(biāo)本靜置后血漿外觀呈淡黃色，無乳糜、溶血和黃疸現(xiàn)象，血量正常。標(biāo)本混勻后未見凝塊。因此排除了標(biāo)本原因。（2）Fib水平：Fib水平降低或分子結(jié)構(gòu)異?？蓪?dǎo)致TT延長(zhǎng)。本研究患者的Fib水平正常，同時(shí)APTT和PT均正常。（3）纖溶活性：若機(jī)體存在纖溶系統(tǒng)亢進(jìn)，降解纖維蛋白（原）過多可導(dǎo)致TT延長(zhǎng)，此時(shí)血漿中FDP或DD水平會(huì)增高，但該患者FDP和DD水平均正常，排除機(jī)體纖溶亢進(jìn)。（4）凝血酶（量）活性：若血漿中存在抑制凝血酶活性的凝血酶抑制劑，會(huì)導(dǎo)致TT延長(zhǎng)。因患者APTT和PT結(jié)果均正常，血液循環(huán)中肝素或類肝素類抗凝物質(zhì)存在的可能性不大。但由于采用TT正常的血漿未能糾正該患者的TT時(shí)間，提示該患者凝血酶（量）活性可能受到影響。為此，推測(cè)該患者可能使用了對(duì)TT檢測(cè)結(jié)果比較敏感的抗凝物質(zhì)。

為證實(shí)本研究推測(cè)，我們及時(shí)與患者家屬溝通，得知該患者因房顫服用了新型口服抗凝藥物達(dá)比加群酯（non-vitamin K antagonist oral anticoagulant，NOAC），剛剛服用3 d。由于所使用的檢測(cè)設(shè)備的檢測(cè)上限為100 s。因此，該患者TT檢測(cè)結(jié)果回報(bào)為＞100 s，并在檢驗(yàn)報(bào)告上備注“此標(biāo)本已復(fù)查”。

2 討論

NOAC是一類直接與凝血因子作用的藥物，包括直接凝血酶抑制劑和直接凝血因子Ⅹa 抑制劑，被廣泛用于非瓣膜性心房顫動(dòng)、靜脈血栓栓塞等病變的抗凝治療。因其無需頻繁監(jiān)測(cè)凝血指標(biāo)，使其在臨床抗凝治療中有逐步代替?zhèn)鹘y(tǒng)抗凝藥的趨勢(shì)。但在需緊急手術(shù)、疑似有出血或有明顯出血、疑似服藥過量、嚴(yán)重血栓形成、懷疑潛在的藥物相互作用等情況下，評(píng)估監(jiān)測(cè)NOAC的抗凝作用十分必要[2]。

目前關(guān)于NOAC監(jiān)測(cè)的研究主要側(cè)重于實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測(cè)方面，但各指標(biāo)仍沒有公認(rèn)的安全范圍用于監(jiān)測(cè)NOAC的出血風(fēng)險(xiǎn)。NOAC的代表性藥物主要有直接凝血因子Ⅹa抑制劑利伐沙班、直接凝血酶抑制劑NOAC等。有研究結(jié)果顯示利伐沙班可濃度依賴性延長(zhǎng)PT和APTT，抑制Xa活性[3]；NOAC主要影響TT和APTT[4]。臨床應(yīng)用NOAC的種類和用量不同，常規(guī)凝血功能指標(biāo)的檢測(cè)結(jié)果也不同。

本研究患者來院復(fù)查時(shí)，剛剛開始服用NOAC。低劑量服用NOAC可用于預(yù)防非瓣膜性房顫患者的卒中和全身性栓塞[5]。常規(guī)凝血功能指標(biāo)中TT對(duì)NOAC最敏感，低劑量NOAC即可出現(xiàn)TT明顯延長(zhǎng)。由于TT過于敏感，所以無法對(duì)NOAC的血藥濃度進(jìn)行穩(wěn)定的定量分析[6]；而校準(zhǔn)稀釋TT和APTT可反映NOAC血藥濃度的相對(duì)變化[4]。但當(dāng)NOAC血藥濃度過低時(shí)或＞200 ng/mL時(shí)，對(duì)APTT產(chǎn)生影響不大或APTT變化趨緩?fù)7]。因此，本研究患者為惡性腫瘤合并房顫，因服用低劑量NOAC用于預(yù)防卒中和全身性栓塞，導(dǎo)致凝血結(jié)果中單純TT延長(zhǎng)，而其他檢測(cè)結(jié)果尚未受明顯影響。