4476例大株紅景天注射液的安全性評(píng)價(jià)

張新茹，孫秀波，謝莉娜，付秀娟 （吉林大學(xué)第二醫(yī)院藥學(xué)部，吉林 長(zhǎng)春 130041）

大株紅景天注射液是由大株紅景天提取物制成的中藥制劑，具有改善急性心肌缺血和心肌梗死、減輕心肌缺血再灌注損傷、抑制血小板聚集等作用，臨床用于活血化瘀、通脈止痛，主治心血瘀阻之胸痹心痛癥（冠心病心絞痛）[1]。大株紅景天注射液被廣泛用于冠心病、不穩(wěn)定型心絞痛、腦梗死、肺心病等的治療，臨床也存在一些應(yīng)用不規(guī)范的情況[2-3]。關(guān)于大株紅景天注射液不良反應(yīng)及安全性評(píng)價(jià)雖然有些許報(bào)道[4-5]，但對(duì)其不良反應(yīng)的發(fā)生率、性質(zhì)、臨床表現(xiàn)、影響因素等缺乏全面的研究，為了全面認(rèn)識(shí)大株紅景天注射液上市后的安全性，本文采用非干預(yù)前瞻對(duì)照性醫(yī)院集中監(jiān)測(cè)的方法，選取本院大株紅景天注射液使用最為集中的心血管內(nèi)科，對(duì)其臨床使用情況及安全性進(jìn)行觀察，旨為臨床用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究資料

選取2013年11月- 2016年8月在我院心血管內(nèi)科使用通化玉圣制藥有限公司生產(chǎn)的大株紅景天注射液的全部住院患者（精神異常者除外）為評(píng)價(jià)對(duì)象，觀察記錄患者的用藥情況和不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.2 方法

1.2.1 前期工作 首先制定監(jiān)測(cè)研究方案，并經(jīng)過(guò)我院藥事管理與藥物治療學(xué)委員會(huì)、醫(yī)院倫理委員會(huì)論證同意，然后對(duì)參研人員進(jìn)行統(tǒng)一培訓(xùn)，包括：大株紅景天注射液的適應(yīng)證、用法用量、安全性評(píng)價(jià)方案、《大株紅景天注射液上市后安全性評(píng)價(jià)篩選卡》和《監(jiān)測(cè)表》（病例組及對(duì)照組）的填寫、藥品不良反應(yīng)（adverse drug reaction，ADR）/藥品不良事件（adverse drug event，ADE）的識(shí)別和處理。

1.2.2 開(kāi)放式對(duì)照研究 （1）觀察組：參研人員每天深入研究科室內(nèi)對(duì)每例用藥患者進(jìn)行觀察監(jiān)測(cè)，并填寫《大株紅景天注射液上市后安全性評(píng)價(jià)篩選卡》，保證無(wú)遺漏、無(wú)重復(fù)。（2）病例組：發(fā)現(xiàn)ADR/ADE立即上報(bào)，并納入病例組，填寫《大株紅景天注射液上市后安全性評(píng)價(jià)監(jiān)測(cè)表》，由藥學(xué)、臨床專家組成的不良反應(yīng)評(píng)價(jià)小組進(jìn)行ADR/ADE的關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)。（3）對(duì)照組：選擇與病例組同期入住心血管內(nèi)科，原患疾病與病例組相同或相似，未使用大株紅景天注射液的患者。

1.2.3 ADR/ADE觀察方法 從開(kāi)始用藥（即第1滴藥液進(jìn)入人體）立即密切觀察30 min，觀察有無(wú)ADR/ADE發(fā)生，30 min以后采取醫(yī)護(hù)人員定期檢查的方法或由患者主動(dòng)匯報(bào)的方法觀察?；颊叱鲈汉笕越邮芑颊咧鲃?dòng)匯報(bào)，但此時(shí)應(yīng)注意鑒別是否為用藥原因引起的ADR/ADE，并加以記錄。由藥學(xué)、臨床專家組成的不良反應(yīng)評(píng)價(jià)小組依照《藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)管理辦法》進(jìn)行ADR/ADE關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)[6]。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

應(yīng)用EpiData 3.1軟件建立數(shù)據(jù)庫(kù)，錄入篩選表和監(jiān)測(cè)表中記錄的事項(xiàng)，雙人核對(duì)，應(yīng)用SPSS 20.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理和分析。計(jì)量資料用（）表示，大株紅景天注射液相關(guān)不良事件與患者年齡、過(guò)敏史、用法用量間的比較采用χ2檢驗(yàn)，病例組和對(duì)照組的對(duì)照研究采用t檢驗(yàn)，P ＜ 0.05表明差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者基本情況及ADR/ADE發(fā)生情況

納入觀察的患者共計(jì)4476例，其中男性2329例（52.03%），女性2147例（47.97%），年齡17 ～ 97歲，平均（60.32 ± 11.34）歲，≥50歲患者占83.91%。39例患者用藥后出現(xiàn)ADR/ADE，依照《藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)管理辦法》[6]進(jìn)行關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)可知，很可能8例，可能29例，可能無(wú)關(guān)2例。因此大株紅景天注射液相關(guān)ADR/ADE為37例，發(fā)生率為0.83%。37例患者中，男性15例，女性22例；年齡35 ～ 83歲，平均（59.4 ± 11.0）歲。

對(duì)大株紅景天注射液所致ADR/ADE與患者年齡進(jìn)行相關(guān)性分析可知，不同年齡段患者ADR/ADE發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2= 2.81，P = 0.73），除外70 ～ 79歲年齡段，其他各年齡段女性ADR/ADE的發(fā)生率明顯高于男性（χ2= 0.79，P = 0.02）。在皮疹、寒戰(zhàn)、面部腫脹等可視臨床表現(xiàn)方面，男性與女性不良事件的發(fā)生率基本相似（χ2= 0.00，P = 1.00）；而在頭暈、心前區(qū)不適、心悸、惡心等主觀描述性臨床表現(xiàn)方面，女性高于男性（χ2= 2.92，P = 0.09），可能與女性患者神經(jīng)比較敏感有關(guān)，詳見(jiàn)表1。

表1 4476例患者年齡分布及ADR/ADE發(fā)生情況Tab 1 Age distribution and ADR/ADE incidence of 4476 cases

2.2 患者過(guò)敏史與ADR/ADE的關(guān)系

4476例患者中37例有過(guò)敏性疾病史或藥物食物過(guò)敏史，37例用藥后發(fā)生ADR/ADE的患者中5例有過(guò)敏性疾病史或藥物食物過(guò)敏史（其中過(guò)敏性疾病史1例、藥物或食物過(guò)敏史3例，二者兼有者1例），對(duì)大株紅景天注射液所致ADR/ADE與患者過(guò)敏史進(jìn)行相關(guān)性分析，結(jié)果顯示：既往有過(guò)敏史者ADR/ADE發(fā)生率高于無(wú)過(guò)敏史者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P = 0.00），詳見(jiàn)表2。

表2 大株紅景天注射液相關(guān)ADR/ADE發(fā)生率與患者過(guò)敏史的關(guān)系分析Tab 2 Analysis of the relationship about the sofren injection related to ADR/ADE and the patient's allergic history

2.3 藥品用法用量與ADR/ADE的關(guān)系

4476例患者均采用說(shuō)明書推薦用量（10 mL，qd，ivgtt），無(wú)超劑量給藥情況；大株紅景天注射液說(shuō)明書推薦溶媒為5%葡萄糖注射液，觀察病例較多采用5%葡萄糖注射液和0.9%氯化鈉注射液作為溶媒。

我院大株紅景天注射液在臨床實(shí)際使用中存在不符合說(shuō)明書推薦的現(xiàn)象，大多數(shù)患者選擇說(shuō)明書未推薦的0.9%氯化鈉注射液作為溶媒，且溶媒劑量偏小，對(duì)溶媒選擇與ADR/ADE的關(guān)系進(jìn)行分析，結(jié)果表明，使用0.9%氯化鈉注射液作為溶媒者ADR/ADE發(fā)生率為0.80%，反而低于使用說(shuō)明書推薦的5%葡萄糖注射液者（1.39%），但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.30，P = 0.58），詳見(jiàn)表3。

表3 溶媒選擇與ADR/ADE發(fā)生率的關(guān)系Tab 3 The relationship between solvent and incidence of ADR/ADE

2.4 聯(lián)合用藥與ADR/ADE的關(guān)系

4476例患者中有4475例聯(lián)合用藥1 ～ 31種，平均（9.5 ± 4.2）種，其中聯(lián)合用藥1 ～ 5種者685例（15.31%）；聯(lián)合用藥6 ～ 10種者2243例（50.12%），所占比例最大；≥11種者1547例（34.57%）。與大株紅景天注射液聯(lián)合使用的藥物主要有阿司匹林腸溶片（3820例）、他汀類（3845例）、硫酸氫氯吡格雷（2636例）、硝酸酯類（2633例）、β-受體阻滯劑（2563例）、環(huán)磷腺苷類（2516例）、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（1675例）、質(zhì)子泵抑制劑（1574例）、曲美他嗪（1501例）、肝素類（1456例）、利尿劑（1254例）、鈣通道阻滯劑（1104例）和復(fù)合輔酶（1068例）等。對(duì)大株紅景天注射液相關(guān)ADR/ADE與患者聯(lián)合用藥個(gè)數(shù)進(jìn)行相關(guān)性分析，結(jié)果顯示隨著聯(lián)合用藥種類的增多，大株紅景天注射液相關(guān)ADR/ADE發(fā)生率有增加趨勢(shì)，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.616，P = 0.735）。具體情況見(jiàn)表4。

2.5 ADR/ADE主要臨床表現(xiàn)

37例患者共發(fā)生ADR/ADE 60例次，其中心血管系統(tǒng)損害17例次（心悸9例次、心前區(qū)不適6例次、前胸及后背疼痛1例次、胸悶1例次）；消化系統(tǒng)損害17例次（惡心9例次；嘔吐6例次；腹痛、腹脹各1例次）；皮膚及其附件損害11例次（皮疹、瘙癢各4例次；面部紅腫、面部潮紅、面部及眼瞼水腫各1例次）；神經(jīng)系統(tǒng)損害11例次（頭暈8例次、頭痛2例次、頭脹1例次），眼部損害2例次（飛蚊癥1例次；眼睛發(fā)脹1例次）；全身性損害2例次（寒戰(zhàn)大汗1例次；周身不適1例次）。37例患者ADR/ADE發(fā)生在用藥第1天者19例、第2天者3例、第3天及第4天者各4例、第5 ～ 7天者共7例；無(wú)嚴(yán)重ADR/ADE的發(fā)生。30例患者在停藥后癥狀好轉(zhuǎn)；3例患者停藥同時(shí)經(jīng)對(duì)癥處理后好轉(zhuǎn)（1例表現(xiàn)為前胸、后背疼痛，停藥并給予罌粟堿肌內(nèi)注射，10 min后緩解；1例為全身皮疹伴瘙癢，停藥并給予口服依巴斯汀、靜脈滴注5%葡萄糖+維生素C +葡萄糖酸鈣，2 d后皮疹消失；1例為惡心、嘔吐，停藥后給予甲氧氯普胺后緩解）；3例皮疹伴瘙癢者，醫(yī)生考慮癥狀較輕，權(quán)衡利弊未予停藥，經(jīng)口服西替利嗪、氯雷他定及外用曲咪新乳膏后癥狀消失；1例心前區(qū)不適、惡心癥狀也較輕，未予停藥，未出現(xiàn)同一批次注射液導(dǎo)致大量ADR/ADE發(fā)生的情況。

表4 大株紅景天注射液相關(guān)ADR/ADE發(fā)生率與患者聯(lián)合用藥種數(shù)的關(guān)系分析Tab 4 Relationship analysis of sofren injection related to ADR/ADE with combined drug numbers

2.6 病例組與對(duì)照組的對(duì)照分析

本文采取開(kāi)放式對(duì)照研究的方法，即選擇與病例組同期（± 7 d）入住心血管內(nèi)科，原患疾病與病例組相同或相似，未使用大株紅景天注射液者作為對(duì)照組，并對(duì)其基本情況、生命體征、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果進(jìn)行對(duì)照分析，詳見(jiàn)表5 ～ 7。

2.6.1 病例組和對(duì)照組的一般情況 37例發(fā)生ADR/ADE患者的年齡平均（58.46 ± 11.60）歲，男性15例（40.54%），女性22例（59.46%）；148例對(duì)照患者年齡平均（59.91 ± 10.74）歲，男性65例（43.92%），女性83例（56.08%）。37例病例組和148例對(duì)照組患者的年齡、性別比例、身高、體質(zhì)量等一般資料差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞ 0.05），病例對(duì)照匹配情況良好，詳見(jiàn)表5。

2.6.2 病例組和對(duì)照組的生命體征情況 病例組心率平均（75.70 ± 9.15）次·min-1，高于對(duì)照組平均（71.97 ± 8.53）次·min-1，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t =2.34，P = 0.02），這與大株紅景天所致ADR/ADE的臨床表現(xiàn)（60例次ADR/ADE中包含17例次心血管系統(tǒng)損害，其中9例次表現(xiàn)為心悸）相一致，詳見(jiàn)表6。

表5 病例組和對(duì)照組的一般情況Tab 5 The basic information in case and control groups

表6 病例組和對(duì)照組的生命體征情況Tab 6 The vital signs in case and control groups

2.6.3 病例組和對(duì)照組的實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果 病例組與對(duì)照組相比，紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞百分比及血小板計(jì)數(shù)等血常規(guī)指標(biāo)、凝血常規(guī)指標(biāo)、肝腎功能及血離子等實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)均無(wú)明顯差異，詳見(jiàn)表7。

表7 病例組和對(duì)照組的實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果Tab 7 Results of laboratory examination in case and control groups

3 討論

大株紅景天注射液是由大株紅景天經(jīng)微波協(xié)助提取分離、精制、膜過(guò)濾制成的中藥注射液，含有紅景天苷、酪醇、紅景天芬、紅景天任、紅景天素、多糖等，成分較為復(fù)雜。為系統(tǒng)評(píng)價(jià)其在臨床的實(shí)際應(yīng)用情況和不良事件發(fā)生情況，本研究采用非干預(yù)前瞻對(duì)照性醫(yī)院集中監(jiān)測(cè)的研究方法，對(duì)我院心血管內(nèi)科4476例處方使用大株紅景天注射液的患者進(jìn)行了觀察，對(duì)大株紅景天注射液相關(guān)ADR/ADE情況進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，并將發(fā)生ADR/ADE的病例與同期（± 7 d）入住心血管內(nèi)科、原患疾病相同或相似、未使用大株紅景天注射液者進(jìn)行對(duì)照研究。

研究結(jié)果顯示，使用大株紅景天注射液的4476例患者性別比例接近1∶1，年齡主要集中在50歲以上（83.91%），與心血管疾病的高發(fā)年齡相符；不同年齡段之間ADR/ADE的發(fā)生率無(wú)明顯差異，表明該藥所致不良事件的發(fā)生不受年齡因素影響。但在不同性別間，女性ADR/ADE的發(fā)生率明顯高于男性（χ2=0.79， P = 0.02）。對(duì)具體臨床表現(xiàn)進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，皮疹、寒戰(zhàn)、面部腫脹等可視性臨床表現(xiàn)的病例，男性與女性ADR/ADE的發(fā)生率基本相似（χ2= 0.00，P =1.00），而頭暈、心前區(qū)不適、心悸、惡心等主觀描述性臨床表現(xiàn)，女性高于男性（χ2= 2.92，P = 0.09），考慮可能與女性患者神經(jīng)比較敏感有關(guān)，但具體原因還需進(jìn)一步研究。

對(duì)大株紅景天注射液相關(guān)ADR/ADE與患者過(guò)敏史進(jìn)行相關(guān)性分析，結(jié)果表明既往有過(guò)敏史者ADR/ADE發(fā)生率高于無(wú)過(guò)敏史者，提示有過(guò)敏性疾病史、藥物及食物過(guò)敏史或過(guò)敏體質(zhì)的患者應(yīng)避免使用該藥。研究還發(fā)現(xiàn)使用說(shuō)明書推薦的5%葡萄糖注射液作為溶媒者ADR/ADE發(fā)生率為1.39%，反而高于說(shuō)明書未推薦的選用0.9%氯化鈉注射液作為溶媒者（0.8%），差異雖然無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2= 0.303，P =0.582），仍值得密切關(guān)注。周芬等[7]曾對(duì)大株紅景天注射液與不同溶媒配伍的不溶性微?？疾彀l(fā)現(xiàn)0.9%氯化鈉注射液中不溶性微粒數(shù)量小于5%葡萄糖注射液，二者之間是否存在因果聯(lián)系，仍需進(jìn)一步研究。心血管內(nèi)科患者常合并糖尿病，使得葡萄糖注射液在臨床的使用很受限制，若能夠證實(shí)0.9%氯化鈉注射液作為大株紅景天注射液的溶媒，其安全性優(yōu)于5%葡萄糖注射液，或者與其相當(dāng)，將會(huì)為大株紅景天注射液的臨床使用提供巨大便利。當(dāng)然，本研究也存在一定的局限性，使用5%葡萄糖注射液作為溶媒者明顯少于使用0.9%氯化鈉注射液者，所以數(shù)據(jù)難免存在偏差，還需要進(jìn)一步的研究來(lái)證實(shí)。

4476例患者中，由大株紅景天注射液所致ADR/ADE者37例，發(fā)生率為0.83%，屬偶見(jiàn)范疇[8]，其中以心血管系統(tǒng)損害和消化系統(tǒng)損害多見(jiàn)，其次為皮膚及其附件損害和神經(jīng)系統(tǒng)損害，眼部損害和全身性損害少見(jiàn)。37例患者均為一般ADR/ADE，無(wú)嚴(yán)重ADR/ADE發(fā)生，停藥或?qū)ΠY處理后癥狀均好轉(zhuǎn)或消失，未出現(xiàn)同一批次注射液導(dǎo)致大量ADR/ADE發(fā)生，另外用藥第1天時(shí)ADR/ADE發(fā)生率為51.4%，因此建議在用藥初期密切監(jiān)測(cè)患者的反應(yīng)。

病例組與對(duì)照組的對(duì)照研究結(jié)果顯示，病例組患者的心率明顯高于對(duì)照組（t = 2.34，P = 0.02），在60例次ADR/ADE中有9例次表現(xiàn)為心悸。因此，應(yīng)警惕大株紅景天注射液引起心率加快，建議心率較快的患者應(yīng)慎重使用大株紅景天注射液。實(shí)驗(yàn)室檢查方面，病例組和對(duì)照組在紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞百分比及血小板計(jì)數(shù)等血常規(guī)指標(biāo)、凝血常規(guī)指標(biāo)、肝腎功能及血離子等實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)方面均無(wú)明顯差異（P ＞ 0.05），表明大株紅景天注射液相關(guān)的ADR/ADE未累及造血、凝血、肝腎功能及離子水平。

綜上所述，大株紅景天注射液的安全性較好，但在臨床應(yīng)用中，需要對(duì)女性患者給予更多關(guān)注，應(yīng)警惕大株紅景天注射液引起的心率加快，對(duì)于心率較快的患者應(yīng)慎重使用該藥。本研究結(jié)果提示，大株紅景天注射液溶媒的選擇與藥品說(shuō)明書存在矛盾，還需要進(jìn)一步的研究加以證實(shí)。