激光治療甲真菌病療效的系統(tǒng)評價

司晨琛 馬委委 劉娟 許陽 王大光 駱丹 周炳榮

[摘要]目的：評價激光治療甲真菌病的療效。方法：對電子數(shù)據(jù)庫PubMed，Web of science、中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫系統(tǒng)檢索至2018年1月相關(guān)文獻(xiàn)并下載。納入符合標(biāo)準(zhǔn)的激光治療甲真菌病的隨機(jī)對照試驗及臨床自身對照試驗，采用R軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果：共納入36篇文獻(xiàn)，患者1783例，病甲4501個。單個率的Meta分析顯示：真菌學(xué)治愈率達(dá)62%，95%CI（0.52-0.72）。其中，1064nmNd：YAG激光治療甲真菌病的真菌學(xué)治愈率為62%，95%CI（0.51-0.73）；C02激光真菌學(xué)治愈率為67%，95%CI（0.37-0.91）。結(jié)論：1064nmNd：YAG激光和C02激光治療甲真菌病有一定的療效且安全性較高。受納入研究質(zhì)量所限，上述結(jié)論可能需要開展進(jìn)一步的隨機(jī)對照試驗加以驗證。

[關(guān)鍵詞]甲真菌??；激光；單組率；系統(tǒng)評價

[中圖分類號]R616.4 [文獻(xiàn)標(biāo)志碼]A [文章編號]1008-6455（2018） 08-0024-09

甲真菌病是真菌感染引起的甲板或甲下組織感染的統(tǒng)稱，是一種難以治愈且容易復(fù)發(fā)的疾病。引起甲真菌病的皮膚癬菌主要是紅色毛癬菌、須毛癬菌、白色念珠菌等。根據(jù)侵犯甲部位不同，臨床分型為白色淺表型，近端甲下型，遠(yuǎn)端側(cè)位甲下型，全甲毀損型，其中以遠(yuǎn)端側(cè)位甲下型最為多見。傳統(tǒng)的治療甲真菌病的方法主要有外用、系統(tǒng)性使用抗真菌藥或化學(xué)拔甲術(shù)等。但由于病甲增厚，藥物難以以足夠的劑量達(dá)到病灶處，因此，外用抗真菌藥物療效較慢?？诜盟幱捎趯Ω?、腎功能的損傷，且在體內(nèi)藥物相互作用，有可能具有一定的不良反應(yīng)。拔甲術(shù)對患者損傷較大，目前臨床上應(yīng)用較少。自從1984年，Apfelberg開始使用激光治療甲真菌病以來，多種激光（如長脈沖 Nd：YAG 1064nm

激光器、短脈沖Nd：YAG 1064nm激光器、C02激光器、波長870nm+930nm激光器、1320nmNd：YAG激光器等）即開始成為治療甲真菌病備受關(guān)注的新型療法。與外用藥物及口服藥物相比，激光治療對糖尿病患者、藥物不耐受的老年患者、肝腎功能不全等不便于接受系統(tǒng)治療的患者是一種令人期待的療法。但是，關(guān)于激光治療甲真菌病的療效，多個研究小組的研究報道不一，本研究旨在對臨床上使用多種激光儀器治療甲真菌病的情況進(jìn)行有效性和安全性評價，以期為臨床應(yīng)用提供參考。

1 資料和方法

1.1 文獻(xiàn)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型：本研究文章納入標(biāo)準(zhǔn)如下：①臨床隨機(jī)對照試驗（Randomized Controlled Trial， RCT）或存在單獨(dú)激光治療甲真菌病組的臨床研究；②患者的患甲已通過真菌檢查確診為甲真菌?。虎垩芯磕康呐c激光對甲真菌病的療效相關(guān)。

1.1.2 研究對象：患者的患甲已通過真菌學(xué)檢查得到確診，在過去6個月中，患者未進(jìn)行過系統(tǒng)性抗真菌藥物的治療且無其他臨床疾病相關(guān)的不正常甲表現(xiàn)，如銀屑病、扁平苔癬等。

1.1.3 干預(yù)措施：治療組給予激光治療甲真菌病，對照組給予空白對照或自身對照，和/或激光結(jié)合其他治療方案。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo)：病甲的真菌學(xué)治愈率及病甲的臨床治愈率。由于臨床治愈率標(biāo)準(zhǔn)不一，故對真菌學(xué)治愈率進(jìn)行Meta分析。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn)：①重復(fù)的研究文獻(xiàn)及個案報道；②會議論文、系統(tǒng)綜述和Meta分析；③無單獨(dú)激光治療組研究。

1.2 檢索策略：以英文關(guān)鍵詞“Laser， onychomycosis”、“l(fā)aser， tinea unguium”檢索PubMed，Web of science。以中文關(guān)鍵詞“激光、甲真菌病”、“激光、甲癬”檢索中國知網(wǎng)、萬方、維普數(shù)據(jù)庫，查找相關(guān)文獻(xiàn)。文獻(xiàn)篩選流程見圖1。

1.3 數(shù)據(jù)提?。簩τ跈z索到的文獻(xiàn)，由兩名研究人員通過閱讀題目和摘要，分別獨(dú)立按照文章的納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行篩選，對于可能符合筆者要求的文獻(xiàn)，再進(jìn)行全文閱讀并提取數(shù)據(jù)。提取的數(shù)據(jù)內(nèi)容包括第一作者姓名、發(fā)表年份、實驗方法及該療法的有效率、隨訪時間等。

1.4 質(zhì)量評價：按照J(rèn)adad量表評價標(biāo)準(zhǔn)對RCT文章進(jìn)行質(zhì)量評價，根據(jù)MINORS量表評價標(biāo)準(zhǔn)對自身對照文章進(jìn)行質(zhì)量評價。Jadad量表質(zhì)量評價內(nèi)容包括：①隨機(jī)方法是否恰當(dāng)；②是否遵循雙盲；③有無退出與失訪，理由是否詳盡描述。共5分，前兩條每條各2分，0分代表未報道，1分代表報道了但信息不充分，2分代表充分報道；第三條1分。MIN0RS0量表評價標(biāo)準(zhǔn)：①是否明確給出了研究目的；②納入患者的連貫性；③預(yù)期數(shù)據(jù)的收集；④終點指標(biāo)能恰當(dāng)反映研究目的；⑤終點指標(biāo)評價的客觀性；⑥隨訪時間是否充足；⑦失訪率低于5%；⑧是否估算了樣本量。有對照組的研究附加標(biāo)準(zhǔn)：⑨對照組的選擇是否恰當(dāng)；⑩對照組是否同步；?組間基線是否可比；?統(tǒng)計分析是否恰當(dāng)。每條得分為0?2分，0分代表未報道，1分代表報道了但信息不充分，2分代表充分報道。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析：采用R軟件對激光治療甲真菌病有效率進(jìn)行Meta分析，合并結(jié)局發(fā)生率及其95%CI。首先采用；檢驗對納入研究結(jié)果間的異質(zhì)性進(jìn)行檢驗，并結(jié)合I2對異質(zhì)性的大小進(jìn)行定量分析。若P<0.1和（或）I2>50%，則認(rèn)為各研究結(jié)果間存在異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并

分析。否則，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。亞組分析時對亞組間數(shù)據(jù)采用；^檢驗，通過漏斗圖（funnel plot）來檢測文章潛在的發(fā)表偏倚，若P<0.05被認(rèn)為存在發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1納入文章的一些基本特征：通過對pubmed，web of science，中國知網(wǎng)、萬方、維普數(shù)據(jù)庫的系統(tǒng)搜索，筆者共獲得636篇相關(guān)文章，排除重復(fù)文獻(xiàn)，閱讀摘要進(jìn)行初篩，獲得68篇文獻(xiàn)。再排除描述性研究和無單純激光治療的研究后，最終納入36篇文章，共包括1783例患者，4501個病甲，具體數(shù)據(jù)見表1。36篇文章中，5篇是RCT。納入的文章中，所有患者都通過真菌檢查確診為甲真菌病。

2.2 納入研究的質(zhì)量評價：根據(jù)Jadad及MINORS質(zhì)量評價標(biāo)準(zhǔn)，對納入的36項研究進(jìn)行質(zhì)量評價，見表1。

2.3 激光治療甲真菌病療效的Meta分析結(jié)果：Meta分析的結(jié)果顯示見圖2，納入的36項研究均報道了激光對甲真菌病的療效。研究之間存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（PC0.01， 12>50%），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。Meta分析顯示：總體激光治療甲真菌病的真菌學(xué)治愈率為62%， 95%CI（0.52?0.72），見圖2。進(jìn)一步亞組分型的治愈率見圖3?4。長脈寬1 064nmNd：YAG激光治療甲真菌病的真菌學(xué)治愈率為71%， 95%CI（0.62?0.80）；短脈寬1064nmNd：YAG激光真菌學(xué)治愈率為21%， 95%CI（0.05?0.44）；C02點陣激光真菌學(xué)治愈率為43%，95%CI（0.35?0.51）；C02打孔激光真菌學(xué)治愈率為95%，95%CI（0.67?1.00）。

2.4 安全性問題：36篇文獻(xiàn)中有3例患者電動銼甲使其厚度為0.03?0.05mm，然后再激光治療，治療后出現(xiàn)甲下出血，2周后消退，降低能量密度后，無出血現(xiàn)象。C02激光燒灼甲板和甲床創(chuàng)面較大，形成褐色焦痂，易出血。絕大部分患者出現(xiàn)輕到中度灼痛且可忍受，無明顯不良反應(yīng)。

2.5 發(fā)表偏倚評價分析：采用漏斗圖對36篇文獻(xiàn)發(fā)表偏倚進(jìn)行評價，無明顯發(fā)表偏倚。見圖5。

3 討論

筆者對激光治療甲真菌病進(jìn)行Meta分析，本研究共納入36篇文章，其中包含有5篇RCT研究，共納入1783例患者，4501個病甲。納入的文獻(xiàn)無發(fā)表偏倚，選擇性報道的風(fēng)險較低，大部分文獻(xiàn)質(zhì)量中等及以上。本文通過Meta分析對激光治療甲真菌病進(jìn)行系統(tǒng)概述，初步分析了激光治療甲真菌病的真菌學(xué)治愈率，總體來說，激光治療甲真菌病的療效為62.0%。伊曲康唑沖擊療法和氟康唑連續(xù)治療甲癬的真菌學(xué)治愈率分別為72.0%和82.9%，伊曲康唑沖擊療法和特比萘芬連續(xù)治療甲癬的真菌學(xué)有效率分別79.6%和84.8%，與口服藥物的總體有效率相比，激光治療的總體有效率雖然偏低，但是由于激光沒有系統(tǒng)使用抗真菌藥物的多種潛在的嚴(yán)重不良損害，如肝腎功能損傷、胃腸道反應(yīng)等，更適合于兒童、老年人和孕婦等特殊人群的使用，故具有其獨(dú)特的優(yōu)勢。

從本文的Meta結(jié)果分析來看，C02激光治療甲真菌病的療效稍高于l064nm Nd：YAG激光，可能因1 064nm激光僅起到抑制真菌生長的作用，而C02激光可使局部溫度升高，組織氣化、分解，對真菌起到殺滅作用，但不排除納入文獻(xiàn)中兩類型激光數(shù)量差異對結(jié)果的影響。長脈寬l064mnNd：YAG激光顯示出比短脈沖1 064nmNdiYAG較好的療效。Rungsima認(rèn)為，長脈寬1064nm激光更容易被黑素細(xì)胞吸收而達(dá)到較好的治療效果。毛癬菌屬的細(xì)胞壁含有大量黑色素，這個發(fā)色基團(tuán)的吸收光譜為l064nm，因此，長脈沖Nd：YAG 1064nm激光作用于發(fā)色集團(tuán)引起溫度升高，真菌破壞。短脈寬1 064nmNd：YAG作用于病甲可引起微小氣泡的形成和聲波沖擊波，進(jìn)而能顯著抑制真菌菌落的生長。Karsai等的研究表明，短脈寬1064nmNd：YAG激光治療紅色毛癬菌的療效既無真菌學(xué)治愈也不顯示臨床學(xué)的改善。這可能與隨訪時間較長（12個月）有關(guān)，同時過度的去角質(zhì)磨削導(dǎo)致潛在的目標(biāo)發(fā)色基團(tuán)數(shù)量減少，可能與其治療結(jié)果不理想有關(guān)。

C02激光燒灼打孔治療甲真菌病的療效優(yōu)于C02點陣激光的療效。C02點陣激光真菌學(xué)治愈率為43%，而C02打孔激光真菌學(xué)治愈率則為95%。C02點陣激光對真菌僅表現(xiàn)出直接的抑制和殺傷作用，并沒有口服藥物的后續(xù)療效，故因楊陽等認(rèn)為延長C02點陣激光治療時間，有助于提高C02點陣激光治療甲真菌病的效果。而C02激光燒灼打孔利用光熱效應(yīng)，高溫使組織完全氣化、分解，直接殺滅真菌，達(dá)到較好的效果。但C02燒灼與點陣激光相比，其燒灼溫度高，深度難以控制，有創(chuàng)面較大，形成褐色焦痂，易出血等副作用，因此，在臨床實踐中必須權(quán)衡利弊，避免過度追求療效而導(dǎo)致嚴(yán)重的甲床甲板的過度損傷。

激光治療甲真菌病的療效取決于患甲自身條件和激光治療總療程。Carney認(rèn)為，激光治療前對病甲進(jìn)行磨削使其厚度小于2nmi更有助于激光的穿透。病甲大于50%甲受累、整個甲營養(yǎng)不良或侵及甲母質(zhì)對甲的預(yù)后都有不好的影響。故甲自身原因（甲厚度、甲病嚴(yán)重程度，感染真菌類型、臨床類型等）對療效均有影響。納入的文獻(xiàn)中，除去5篇文獻(xiàn)，其余激光治療甲癬的次數(shù)均至少為4次。故認(rèn)為激光治療的次數(shù)或總療程是提高真菌學(xué)治愈率、臨床有效率的保障之一。除了l064nm Nd：YAG激光及C02激光，Landsman用870nm+930nm激光治療嚴(yán)重甲癬的真菌學(xué)治愈率僅為38%，0rtiz用1320nm Nd：YAG治療甲癬的有效率低于對照組。故目前使用較多的l064nm Nd：YAG激光與CO2激光。值得注意的是，多篇文獻(xiàn)顯示激光聯(lián)合外用藥物治療甲癬的真菌學(xué)及臨床學(xué)療效顯著高于單獨(dú)激光治療組，這可能與激光增加藥物透入甲板從而增強(qiáng)療效有關(guān)，且許陽等的研究發(fā)現(xiàn)口服藥物與激光聯(lián)合治療比單獨(dú)使用激光或藥物療效更佳。

當(dāng)然，本研究結(jié)果也存在一定的局限性，納入的研究在方法學(xué)上存在異質(zhì)性；各研究納入的研究對象在基礎(chǔ)情況上，如年齡、病程、隨訪時間等方面存在一定的差異。由于納入的文章方法學(xué)類型較多，采用單個率的Meta分析，統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性較大，故仍需要更多的臨床隨機(jī)對照試驗加以驗證。

4 結(jié)論

激光治療（l064nm Nd：YAG激光和C02激光）甲真菌病有較高的真菌學(xué)治愈率及安全性，可用于甲真菌病的治療。