甲黑素細(xì)胞疾病的診療進(jìn)展

王大光 劉娟

[摘要]甲黑素細(xì)胞疾病是引起縱行黑甲最主要的原因之一，包括甲母質(zhì)黑素細(xì)胞活化、良性甲黑素細(xì)胞增生以及甲惡性黑素瘤。其中，甲黑素瘤惡性程度高，早期缺乏特異的臨床表現(xiàn)，常造成漏診、誤診，嚴(yán)重影響患者預(yù)后。了解甲單元的特殊解剖結(jié)構(gòu)及黑素細(xì)胞特點，有助于甲黑素細(xì)胞疾病的診斷及鑒別。本文就甲黑素細(xì)胞相關(guān)的解剖學(xué)特點、疾病分類以及甲黑素瘤的診療進(jìn)展綜述如下。

[關(guān)鍵詞]甲黑素細(xì)胞疾病；黑甲；甲黑素瘤；活檢；外科手術(shù)

[中圖分類號]R758.72 [文獻(xiàn)標(biāo)志碼]A [文章編號]1008-6455（2018） 08-0002-04

黑甲近年越來越受到人們的重視，最主要原因是臨床醫(yī)生和患者均害怕所患黑甲是甲黑素瘤。甲黑素瘤的惡性程度高，是需要引起臨床高度重視的一類甲黑素細(xì)胞疾病。從國內(nèi)外文獻(xiàn)報道看，甲黑素瘤的診斷年齡平均延遲了2年，這與甲黑素瘤早期臨床表現(xiàn)無特異性及甲的解剖學(xué)特點有關(guān)，這種半透明的堅硬的角蛋白因為增強(qiáng)反射，使得甲下的色素難以判斷良惡性。延誤診斷嚴(yán)重危害患者生命健康，錯失原位黑素瘤治療的黃金時機(jī)。故臨床上提高對甲黑素細(xì)胞疾病的認(rèn)識，了解甲黑素瘤的危險因素，選擇合適的活檢方式，及早診斷、干預(yù)并管理甲黑素細(xì)胞疾病十分重要。

1 黑甲、甲黑線和甲黑素細(xì)胞疾病的概念

黑甲是一個癥狀性診斷，是一組甲板出現(xiàn)黑斑類疾病的統(tǒng)稱，包括縱行黑甲、全甲黑甲及橫行黑甲。甲黑線是縱行黑甲的另外一種表述，代表從甲根部到甲游離端的縱行色素條紋。需要指出的是，黑甲不一定是黑素細(xì)胞的病變，如甲下出血、甲真菌感染、外源性染色、長期摩擦和系統(tǒng)疾病導(dǎo)致的指甲改變、口服藥物引起的甲板內(nèi)有色物質(zhì)沉積等，這些均沒有黑素細(xì)胞的改變。甲黑素細(xì)胞疾病是因甲黑素細(xì)胞病變導(dǎo)致的甲病，一般分為兩大類，甲黑素細(xì)胞的活化及甲黑素細(xì)胞的增生。

2 甲單元的黑素細(xì)胞特點

甲單元的解剖結(jié)構(gòu)包括甲板、甲床、甲母質(zhì)及甲皺襞。甲皺襞皮膚與正常皮膚一樣，因此黑素細(xì)胞與正常皮膚無差異，甲單元的黑素細(xì)胞一般特指甲母質(zhì)和甲床的黑素細(xì)胞。甲床與甲母質(zhì)中的黑素細(xì)胞含量要明顯低于正常皮膚表皮，且基本全部位于近端的甲母質(zhì)上皮，約200個/mm2。近端甲母質(zhì)中的黑素細(xì)胞處于靜止?fàn)顟B(tài)，屬于無活性的黑素細(xì)胞，不具備產(chǎn)生黑色素的功能。遠(yuǎn)端甲母質(zhì)中有活性和無活性的黑素細(xì)胞各占一半，故多數(shù)黑甲的損害都是起源于有活躍黑素細(xì)胞的遠(yuǎn)端甲母質(zhì)。各種生理及病理狀態(tài)導(dǎo)致黑素細(xì)胞活性增強(qiáng)或者增殖，致使甲母質(zhì)中色素產(chǎn)生增加，并向遠(yuǎn)端擴(kuò)展直至指/趾尖端，臨床表現(xiàn)為甲板的色素條帶。對正常人甲母質(zhì)黑素細(xì)胞的研究顯示，黑素細(xì)胞在甲母質(zhì)上皮的基底層和基底層上層不規(guī)則散布，樹突胞質(zhì)豐富且不均勻。而甲床上皮可不存在或僅有少量黑素細(xì)胞，文獻(xiàn)報道平均數(shù)量0?50個/mm2，且多數(shù)處于靜止?fàn)顟B(tài)，黑素細(xì)胞主要分布于基底層，樹突結(jié)構(gòu)細(xì)小不明顯。黑素細(xì)胞在HE染色及Masson-Fontana銀染色法中可能無法完全顯示，因為甲床和甲母質(zhì)中黑素細(xì)胞不表達(dá)s-100抗原，故不建議單獨(dú)使用s-100染色，多需要借助特殊免疫染色顯示出黑素細(xì)胞瘦長黑色的核和清晰的胞質(zhì)，可選用的免疫染色包括MITF，S0X10，HMB45和MelanA。目前認(rèn)為MITF和S0X10的敏感性要高于HMB45和MelanA。但是，任何一種免疫熒光檢查都有假陰性的可能，比如在甲單元的黑素細(xì)胞檢測中HMB45染色的敏感度就要優(yōu)于MelanA，故建議多種免疫染色同步進(jìn)行，以避免遺漏一些早期黑素瘤患者。甲母質(zhì)是生成甲板的結(jié)構(gòu)，根據(jù)解剖和功能分為近端和遠(yuǎn)端甲母質(zhì)，近端甲母質(zhì)包裹于皮膚下，分化形成甲板的背側(cè)，即肉眼可見的暴露在外的甲板的背側(cè)，甲板上半月樣形態(tài)的部分為遠(yuǎn)端甲母質(zhì)，分化形成甲板腹側(cè)，即與甲床貼合部分根據(jù)以上特點，臨床醫(yī)生可以利用皮膚鏡技術(shù)或者甲的黑色素染色法來分析黑甲的色素位置來初步判斷黑素來源于何處甲母質(zhì)，以指導(dǎo)臨床正確活檢取材。

3 甲黑素細(xì)胞疾病

3.1 甲黑素細(xì)胞活化：甲黑素細(xì)胞疾病包括甲黑素細(xì)胞活化和甲黑素細(xì)胞增生。一般黑素細(xì)胞活化引起的甲色素條帶為良性黑甲。甲黑素細(xì)胞活化是指黑素細(xì)胞在各種因素刺激作用下合成黑素增多，無黑素細(xì)胞數(shù)量的增加（平均黑素細(xì)胞量為15.3個/mm2），組織病理可見黑素細(xì)胞位于基底層或基底層上，黑素細(xì)胞樹突明顯，甚至樹突可達(dá)到棘層。甲黑素細(xì)胞活化是造成單指黑甲的最主要原因，見于70%以上的成人患者，各種生理性、局部外傷刺激、不良行為習(xí)慣（剔甲癖、咬甲癖等）、系統(tǒng)性疾?。▋?nèi)分泌系統(tǒng)紊亂，血液系統(tǒng)疾病等）、藥物因素（輕基脲、環(huán)磷酰胺等）及某些皮膚疾?。ㄈ鐫裾?、扁平苔蘚、銀屑病、bowen病等）均可導(dǎo)致黑素細(xì)胞的活化。目前，有關(guān)黑素細(xì)胞活化的研究主要集中在紫外線引發(fā)皮膚組織黑素細(xì)胞的活化，包括垂體前葉激素轉(zhuǎn)化酶、絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）等的表達(dá)水平升高誘導(dǎo)的黑素細(xì)胞活化。而甲黑素細(xì)胞的活化及其活化機(jī)制和涉及通路，需要進(jìn)一步的研究。

3.2甲黑素細(xì)胞增生及甲黑素瘤：甲黑素細(xì)胞增生常見疾病包括甲母痣、甲雀斑樣痣和甲惡性黑素瘤。良性增生主要是甲雀斑樣痣和甲母痣，兩者的鑒別需依靠病理。雀斑樣痣多見于成年人，組織病理無痣細(xì)胞巢，為散在分布的黑素細(xì)胞；甲母痣多見于兒童中，病理上可見至少一個色素細(xì)胞巢，常分布于真表皮交界處。良性甲黑素細(xì)胞增生性疾病的黑素細(xì)胞一般超過6.5個/mm2，也可見不典型黑素細(xì)胞。有學(xué)者認(rèn)為黑素細(xì)胞增生有潛在的惡變風(fēng)險。甲惡性黑素瘤惡性程度高、預(yù)后差，包括原位甲黑素瘤和侵襲性甲黑素瘤。按照受累部位可分類為甲下黑素瘤和甲母質(zhì)黑素瘤，前者十分罕見。黑素瘤病理上可見不典型的黑素細(xì)胞，累及全層組織，細(xì)胞核大深染且異形，有絲分裂像增加，原位甲黑素瘤的平均黑素細(xì)胞數(shù)量約58.9個/mm2，侵襲性甲黑素瘤的平均黑素細(xì)胞數(shù)量約為102個/mm2。

4 甲黑素瘤的臨床表現(xiàn)及診療進(jìn)展

4.1 成人甲黑素瘤診療進(jìn)展：肢端黑素瘤約占所有皮膚黑素瘤的1%?7%，其中甲是肢端黑素瘤的好發(fā)部位，可累及甲下及甲周組織。約2/3的甲黑素瘤表現(xiàn)為甲板棕/黑色的縱行色素帶，伴或不伴有周圍皮膚的累及，臨床表現(xiàn)無明顯特異性。甲黑素瘤的誤診屢見不鮮，該疾病惡性程度高，呈進(jìn)行性發(fā)展，隨著病情進(jìn)展，發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險同步增加，5年和10年生存率分別為30%和13%。

肢端黑素瘤較其他類型的黑素瘤預(yù)后更差，潰瘍發(fā)生率高，有更深的Breslow厚度。確診為惡性黑素瘤的患者中，非累及甲者約80%屬于原位黑素瘤，而甲原位黑素瘤僅20%，診斷存在明顯的延誤。以縱行甲黑線為甲黑素瘤首要表現(xiàn)的患者，其病變一般起始于甲母質(zhì)，逐步進(jìn)展至其他甲附件，最終出現(xiàn)甲周皮膚色素沉著，甲床腫塊及甲板的破壞。甲黑素瘤患者根據(jù)受累部位不同，臨床表現(xiàn)也是各有不同，累及甲皺襞者表現(xiàn)為甲周的色素沉著，稱為Hutchinson征，甲床受累可出現(xiàn)甲床腫物，侵犯甲板則可出現(xiàn)甲板的畸形與破壞。惡性黑素瘤進(jìn)展迅速，一般分為兩個階段，第一階段很短暫，是在甲板下快速的表淺生長階段，表現(xiàn)為黑甲；第二階段過渡為垂直生長，此時期的皮疹變化顯著，很快出現(xiàn)病情進(jìn)展。甲黑素瘤的始發(fā)因素并不明確，不同于皮膚黑素瘤與紫外線照射有關(guān)，因為能夠透過甲板的紫外線量較少，所以還需要進(jìn)一步探討始發(fā)因素。非黑甲表現(xiàn)的甲黑素瘤，多表現(xiàn)為甲床的腫物、甲周組織色素沉著等，預(yù)后和生存率較起始表現(xiàn)為黑甲的惡性黑素瘤患者更差。因為非黑甲表現(xiàn)的惡性黑素瘤侵襲性更強(qiáng)，進(jìn)展更快，Breslow深度往往超過2mm，相比之下，黑甲表現(xiàn)者的惡黑惰性相對高。此外，也有文獻(xiàn)報道，甲黑素瘤先表現(xiàn)為甲周色素沉著，而后再出現(xiàn)黑甲。目前有關(guān)甲黑素瘤的臨床異質(zhì)性及進(jìn)展模式，需要進(jìn)一步研究。

甲黑素瘤的組織病理中甲母質(zhì)及甲床均可見活躍的黑素細(xì)胞，提示惡性黑素瘤的腫瘤細(xì)胞可來源于甲床或者甲母質(zhì)，而在一些早期就有甲周組織受累的黑素瘤患者中，不典型黑素細(xì)胞位于甲下皮膚，而非甲床或者甲母質(zhì)。近期一項研究對甲黑素瘤的病理進(jìn)行匯總分析后發(fā)現(xiàn)，甲母質(zhì)下真皮的不典型黑素細(xì)胞浸潤要晚于其他甲周組織，或僅僅只侵犯薄層真皮組織，可能因為此處的真皮較薄并且接近指骨。這項病理分析的結(jié)果為早期黑素瘤患者進(jìn)行保守手術(shù)治療提供了理論依據(jù)。同時也提示大家對于懷疑甲黑素瘤的患者，可選擇薄層切削術(shù)活檢，但對于高度懷疑甲黑素瘤患者，最好縱行全層切除活檢，以確保抓住不典型增生的黑素細(xì)胞，提高臨床檢出率。

4.2 兒童甲黑素瘤的診療進(jìn)展：甲黑素瘤好發(fā)于50?60歲人群，兒童也可發(fā)病，但非常少見，既往文獻(xiàn)報道為甲黑素瘤的兒童，雖然經(jīng)組織病理學(xué)證實有不典型增生的黑素細(xì)胞，甚至有經(jīng)表皮遷移現(xiàn)象，但診斷仍被專家質(zhì)疑，認(rèn)為其表現(xiàn)只能稱為不典型的組織學(xué)特征，或只能診斷為高度活躍的交界痣。這些均表明兒童甲黑素瘤的診斷十分困難。兒童黑甲患者是否需要活檢目前存在爭議，部分學(xué)者強(qiáng)調(diào)早期活檢的重要性，避免診斷的遺漏，而在一些病例報道為甲黑素瘤的兒童中，第一次組織病理學(xué)提示為良性病變，后期出現(xiàn)了變化，所以需要考慮是否因局部手術(shù)刺激導(dǎo)致黑素細(xì)胞惡變的可能。故在兒童患者中，當(dāng)僅僅面對一些高度可疑的皮疹時，建議進(jìn)行活檢，可選擇薄層切削方法，對于風(fēng)險特別高的病例可選擇全層切除活檢。甲母質(zhì)皮損活檢方法中，切取活檢優(yōu)于鉆取活檢，但是甲母質(zhì)切除越多后期甲的畸形程度越重，薄層切削活檢術(shù)后甲畸形幾率較低，但需高度注意活檢后黑斑復(fù)發(fā)現(xiàn)象。病理獲取的標(biāo)本最好包含甲母質(zhì)、甲板及甲周外觀正常的組織，但對于甲黑素瘤可能不大的病例活檢切取過深容易導(dǎo)致甲嚴(yán)重畸形，因此需要平衡利弊。對于多數(shù)在皮膚鏡和臨床上評估為低風(fēng)險的皮疹建議定期觀察，如有必要，可以在青春期后進(jìn)行活檢，所有隨訪的患者都需要定期記錄皮膚鏡下的表現(xiàn)，以便前后對比，及時發(fā)現(xiàn)異常，對于高度可疑的病例建議慎重選擇活檢的方法，要考慮術(shù)后甲畸形的問題。兒童良性黑甲的特點與成人表現(xiàn)有所不同。Lee等回顧分析了亞洲人群中兒童和成人甲母痣患者的臨床病理特征，在此基礎(chǔ)上鑒別甲母痣和甲黑素瘤臨床和皮膚鏡下特點。兒童患者的黑甲皮損較成人患者更寬，而甲營養(yǎng)不良更多見于較寬的皮損。Hutchinson征可見于兒童患者。以上結(jié)果強(qiáng)調(diào)兒童和成人甲母痣患者的臨床和病理特征存在重要差異。因此，在縱行黑甲皮損表現(xiàn)為界限清楚且寬度一致的色素帶的兒童患者中，Hutchinson征陽性伴皮膚鏡下縱行毛刷樣色素沉積模式提示診斷更可能是甲母痣，而非甲黑素瘤。在兒童患者中，甲黑素瘤的診斷需要慎之又慎，不能按照成年人的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行衡量，以隨訪觀察為主，除了過度的治療會導(dǎo)致甲板的永久畸形，給患兒帶來生活困擾外，對黑素細(xì)胞的刺激也有可能導(dǎo)致黑素細(xì)胞活化及惡變。

4.3 甲黑素瘤的診療進(jìn)展：既往一直認(rèn)為截肢術(shù)是避免復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的最佳手段，將截肢術(shù)應(yīng)用于甲惡性黑素瘤治療的觀點是1886年Hutchinson首次提出，Das Gupta和Bradfield在1965年應(yīng)用于臨床。選擇這種侵襲性手術(shù)的依據(jù)不是基于循證醫(yī)學(xué)，而是一種侵襲性腫瘤需要進(jìn)行侵襲性手術(shù)的觀點共識，近年來，這種想當(dāng)然的觀點受到了質(zhì)疑和挑戰(zhàn)。2009年，Moncrieff發(fā)表的肢端黑素瘤的綜述提出觀點，應(yīng)該采用保守的治療方式來改善黑素瘤患者術(shù)后的功能缺失。2014年，Abigail等在回顧匯總了所有文獻(xiàn)報道的甲黑素瘤的治療病例，手術(shù)方式包括截肢及局部廣泛切除。通過文獻(xiàn)報道的結(jié)果分析來看，截肢術(shù)對比保守術(shù)式，無論是在預(yù)后和生存率的角度來看，前者并沒有給患者帶來更大的益處。反而保守手術(shù)治療可以更好地保留患者的患肢功能。目前，雖然關(guān)于保守術(shù)式的報道不多，但是已經(jīng)有很多中心開始應(yīng)用該療法。為了進(jìn)一步探討保守治療的效果，Sureda等回顧了7例診斷為原位或輕度侵襲性（Breslow深度<0.5mm）的甲黑素瘤患者，他們均采用了保守的術(shù)式，即切除包括甲母質(zhì)、甲床、甲板、甲周皺襞等在內(nèi)的整個甲單元，在沒有骨轉(zhuǎn)移的情況下，邊緣擴(kuò)切5?10mm，背側(cè)切除后缺損處由前臂獲取的全厚皮瓣覆蓋。7例患者隨訪觀察45個月，無1例出現(xiàn)復(fù)發(fā)。有關(guān)界定甲惡黑患者的切除范圍，確保腫瘤組織完全去除的情況下能夠最大程度地保留正常組織，有學(xué)者提出Mohs顯微手術(shù)，但在特殊類型患者中的應(yīng)用遭到了質(zhì)疑，因為惡性黑素瘤的腫瘤細(xì)胞分布十分散在，邊界的確定十分困難。故Mohs顯微手術(shù)在甲惡性黑素瘤中的應(yīng)用并沒有普遍開展。

甲黑素瘤惡性程度高，易發(fā)生淋巴結(jié)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，對于浸潤較深的甲惡性黑素瘤，或者已經(jīng)出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，截肢手術(shù)仍然是目前的最佳選擇。由于目前沒有關(guān)于甲惡性黑素瘤的指南發(fā)布，因此術(shù)式依然參考皮膚原發(fā)黑素瘤的診療指南，根據(jù)腫瘤Breslow深度、有無潰瘍、局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移部位進(jìn)行分期分級。浸潤較深、有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的甲惡性黑素瘤，已經(jīng)失去保守手術(shù)治療的機(jī)會，需要進(jìn)行截肢，前哨淋巴結(jié)活檢及局部淋巴結(jié)清掃。進(jìn)行全身系統(tǒng)體檢評估病情，有腦部及骨轉(zhuǎn)移者，配合放療可以改善癥狀，化療在出現(xiàn)轉(zhuǎn)移的患者中無優(yōu)勢，無法改善預(yù)后及生存期，此外，免疫療法及分子靶向療法在一些存在基因突變的患者中可以應(yīng)用。也有文獻(xiàn)報道淋巴結(jié)清掃和肢體灌注無法提高患者的生存率。另外，在腫瘤厚度超過1mm的患者中，大劑量的干擾素可作為一種輔助療法。綜上，對于原位及輕度侵襲性甲黑素瘤推薦保守術(shù)式。美國國家癌癥研究所（National Cancer Institute， NCI）并沒有出臺甲黑素瘤的治療指南，所有的治療均是基于文獻(xiàn)報道匯總后或回顧性研究得到的經(jīng)驗，證據(jù)級別均較低。故有關(guān)甲黑素瘤的治療仍然需要更多的基礎(chǔ)研究和大規(guī)模隨機(jī)對照研究。

5 小結(jié)

黑甲的原因繁雜，多數(shù)屬于良性病變或者系統(tǒng)疾病的甲變化，對于成年人突然出現(xiàn)的不可解釋的單指黑甲，尤其是拇指、食指或拇趾，需要引起高度重視，進(jìn)一步評估是否需要進(jìn)行活檢。對于兒童黑甲來說，以隨訪觀察為主，避免過度刺激。良惡性黑甲在臨床上很難鑒別，臨床上缺乏客觀的評價判斷標(biāo)準(zhǔn)，存在診治不規(guī)范的現(xiàn)象，在眾多良性病變中識別出高危甲是目前臨床工作者需要提高的技能。關(guān)于甲黑素細(xì)胞疾病的研究有許多需要推進(jìn)的地方，比如甲惡性黑素瘤的危險因素研究，良性的甲母痣和甲雀斑樣痣是否會惡變?yōu)榧缀谒亓?，何種情況下會發(fā)生惡變，在兒童患者中如何精確地識別出黑素瘤的高危因素。關(guān)于原位甲黑素瘤的術(shù)式選擇，盡管現(xiàn)有資料表明保守手術(shù)切除是趨勢，但仍需要大規(guī)模的隨機(jī)對照研究。