一貫煎聯(lián)合復(fù)方甘草酸苷片治療抗結(jié)核藥物所致肝損傷療效觀察

閆嘉亮

（遼寧省沈陽市第十人民醫(yī)院六病房，遼寧 沈陽 110044）

結(jié)核病是由結(jié)核桿菌（包括牛型結(jié)核分枝桿菌和人型結(jié)核分枝桿菌）引起的，慢性、特異性的感染性疾病。它是一種慢性傳染病，能夠嚴(yán)重危害到人類健康。但本病的發(fā)病因素并不明確，主要受到糖尿病、藥物因素及HIV(人類免疫缺陷病毒)等諸多因素的影響。目前，結(jié)核病尚沒有完全治愈的方法。但是肺結(jié)核作為一種因感染結(jié)核菌導(dǎo)致的呼吸系統(tǒng)常見的傳染病，發(fā)病率呈逐漸升高勢態(tài)。結(jié)核病用不良反應(yīng)較大，比如肝損傷、血細(xì)胞減少、腎功能損傷等，以肝損傷最為常見。如何減少藥物不良反應(yīng)的發(fā)生是抗結(jié)核治療的關(guān)鍵問題。最近幾年，筆者在治療肺結(jié)核的過程中，除了給患者常規(guī)的抗結(jié)核藥治療，同時結(jié)合了一貫煎（中藥湯劑）及復(fù)方甘草酸苷片口服，以預(yù)防抗結(jié)核藥物所致肝損傷，臨床療效比較顯著，現(xiàn)報道于下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 將2015年4月—2017年10月在沈陽市第十人民醫(yī)院就診的160例肺結(jié)核患者按照就診順序進(jìn)行編號，采用隨機(jī)表法均分為2組，各80例。觀察組：男35例，女45例；年齡21～73歲，平均 (46.22±15.71)歲。對照組：男34例，女46例；年齡20～74歲，平均(45.89±16.02)歲。2組患者的一般資料（性別、年齡等）比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義 (均P＞0.05)，即其具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 結(jié)核病診斷按照2001年中華醫(yī)學(xué)會結(jié)核病學(xué)分會制定的《肺結(jié)核診斷和治療指南》，藥物性肝損傷參照《實(shí)用內(nèi)科學(xué)》診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 符合結(jié)核病的診斷標(biāo)準(zhǔn)；年齡在20～75歲；屬于慢性、持續(xù)性的排菌者；對抗結(jié)核藥物（利福平、異煙肼等）敏感；患者及其家屬均對本次研究的目的及內(nèi)容了解，并簽署知情同意書。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 肺外其他部位結(jié)核患者；近半年曾應(yīng)用免疫抑制劑的患者；合并有風(fēng)濕疾病、自身免疫性疾病，或合并糖尿病、精神病的患者；合并有嚴(yán)重的心肝腎等重要臟器功能障礙或疾病的患者；哺乳期和妊娠期的女性患者。

1.5 治療方法 2組患者常規(guī)治療：（1）初治治療方案：強(qiáng)化期為2個月，鞏固期為4個月，2 R3H3 E3Z3/4R3H3，2ZEHR/4RH；（2） 復(fù)治的治療方案：強(qiáng)化期為3個月，鞏固期為5個月，2 R3H3 E3Z3S3/6R3H3E3，2ZEHRS/6RHE，3ZEHR/6RHE； （3） 耐多藥結(jié)核 (MDR-TB)的治療方案：6AmZ(Cm，Km)PAS(E，Cs)Lfx(Mfx)Pto/18ZPAS(E，Cs)Lfx(Mfx)Pto。治療方案中，每個藥名的前數(shù)字代表的是用藥時間（月數(shù)），字母代表的是藥物名稱 (R：利福平，H：異煙肼，E：乙胺丁醇，Mfx：莫西沙星，Z：吡嗪酰胺，Lfx：左氧氟沙星，Am：阿米卡星，Pto：丙硫異煙胺，Km：卡那霉素，PAS：對氨基水楊酸，Cs：環(huán)絲氨酸，Cm：卷曲霉素)。每個藥品名稱右下方的數(shù)字表示這種藥品每周的用藥頻率（次數(shù)），如果沒有標(biāo)注數(shù)字，則表示每天用藥1次。對于做過藥敏試驗(yàn)的患者，可依據(jù)其結(jié)果和既往的用藥史 (非初始)，來訂制其治療方案。對于病情程度較重，或合并有影響其治療預(yù)后的疾病的患者，應(yīng)酌情延長治療時間。2組患者在抗結(jié)核治療的過程中，均予復(fù)方甘草酸苷片口服 (廠家：樂普藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，批號：國藥準(zhǔn)字H20073723)，2片/次，3次/d，療程至抗結(jié)核藥物停服。

觀察組加服中藥一貫煎湯劑，處方為：北沙參10 g，麥冬10 g，當(dāng)歸10 g，生地黃30 g，枸杞子12 g，川楝子5 g。陰虛重者加鱉甲5 g，牡蠣10 g；脾胃虛寒者加白術(shù)10 g，干姜6 g；濕熱重者加土茯苓15 g，金銀花10 g；出現(xiàn)黃疸者加茵陳10 g，大黃6 g。每日1劑，每劑煎煮2次，各150 mL，分早、晚2次口服。

1.6 觀察指標(biāo) 觀察2組患者停藥后谷草轉(zhuǎn)氨酶 (AST)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶 (ALT)、堿性磷酸酶 (ALP)、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(GGT)、A/G水平的差異。以肝功能和臨床癥狀的變化作為評價療效的指標(biāo)。顯效：臨床癥狀消失，谷草轉(zhuǎn)氨酶 (AST)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶 (ALT)恢復(fù)正常；有效：臨床癥狀好轉(zhuǎn)，谷草轉(zhuǎn)氨酶 (AST)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶 (ALT)較治療前下降≥50%；無效：臨床癥狀無好轉(zhuǎn)或加劇，谷草轉(zhuǎn)氨酶 (AST)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶 (ALT)指標(biāo)改善不顯或無改善。2組患者2周復(fù)查一次肝功能，4周后評價療效。

1.7 統(tǒng)計學(xué)方法 用SPSS 19.0軟件。計量資料采用（x±s）記錄，組間比采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)治療前后的比較采用配對t檢驗(yàn)。計數(shù)資料，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患者治療期間肝功能情況的對比 治療過程中，2組AST、ALT、ALP、GGT、A/G值等，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義 (均P＜0.05)。見表1。即觀察組用藥的肝功能保護(hù)情況優(yōu)于對照組。

表1 2組患者治療期間肝功能情況對比 (x±s，IU/L)

2.2 2組患者的療效對比 見表2。治療4周時比較，觀察組有效率大于對照組，且差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

表2 2組患者的臨床療效比較 [例(%)]

3 討論

抗結(jié)核藥導(dǎo)致的藥物性肝損傷，是患者中止療程的最為常見的原因之一。目前的推薦的肺結(jié)核短程化療的基本藥物，都有比較明顯的肝損傷不良反應(yīng)，聯(lián)合應(yīng)用抗結(jié)核藥更是增加了肝損傷的風(fēng)險。如何減少藥物性肝損傷的發(fā)生是抗結(jié)核治療的關(guān)鍵問題?？菇Y(jié)核藥的肝臟毒性機(jī)制，目前尚未完全清晰，目前認(rèn)為主要有過敏反應(yīng)和毒性反應(yīng)。抗結(jié)核藥引起嚴(yán)重的肝損傷之危險因素，包括嗜酒、高齡、遺傳因素、營養(yǎng)不良、免疫狀態(tài)、個體差異、既往肝病史、HBV攜帶等?？菇Y(jié)核治療藥物中，利福平、異煙肼、吡嗪酰胺等主要經(jīng)由肝臟代謝，存在潛在的肝細(xì)胞毒性，在臨床上是誘發(fā)藥物性肝損傷的常見藥物[2]。

肺結(jié)核屬中醫(yī)學(xué)“肺癆”的范疇。其中陰虛火旺型最為常見。中醫(yī)認(rèn)為本病的病因?yàn)橥飧小榜┫x”，勞瘵主乎陰虛，夫陰虛火動，勞瘵之痰，由相火上乘肺金而成之也。傷其精則陰虛而火動，耗其血則火亢而金虧，可見本病的病理本質(zhì)為陰虛。因此，治療應(yīng)根據(jù)“主乎陰虛”的病理特點(diǎn)，以滋陰為主，兼以降火為治療大法。因此，筆者根據(jù)此基本原則，選擇一貫煎湯劑預(yù)防和治療，既符合該類患者的體質(zhì)特點(diǎn)，又符合保護(hù)肝臟功能的需求。一貫煎出自《續(xù)名醫(yī)類案》，用以治療陰虛肝郁證。肝藏血，主疏泄，體陰而用陽，喜條達(dá)而惡抑郁。肝腎陰血虧虛，肝體失養(yǎng)，則疏泄失常，肝氣郁滯，進(jìn)而橫逆犯胃，故胸脘脅痛、吞酸吐苦；肝氣久郁，經(jīng)氣不利則生疝氣、瘕聚等癥；陰虛津液不能上承，故咽干口燥、舌紅少津；陰血虧虛，血脈不充，故脈常細(xì)弱或虛弦。本方中君藥生地黃主養(yǎng)肝腎之陰，兼以涼血；臣以枸杞、當(dāng)歸，一方面增益補(bǔ)肝腎之力，另一方面于補(bǔ)肝（腎）之中寓疏達(dá)之力；佐以麥冬、北沙參、川楝子，既可養(yǎng)心、肺、胃之陰，以水火既濟(jì)、佐金平木、培土抑木，也可疏肝泄熱，行氣止痛。全方配伍上補(bǔ)中有行，使滋陰養(yǎng)血而不遏滯氣機(jī)，疏肝理氣而不耗傷陰血。諸藥合用，共奏滋陰養(yǎng)肝、行氣解郁之功，可起到很好的保護(hù)肝功能的作用。文獻(xiàn)研究顯示，對多種疾病合并的肝功能損傷有效。吳良遠(yuǎn)[3]應(yīng)用一貫煎中藥湯劑聯(lián)合熊去氧膽酸、門冬胰島素等西藥治療27例糖尿病合并肝功能異常的患者，觀察患者肝功能、癥狀、B超、血糖等指標(biāo)的變化，結(jié)果：顯效14例，好轉(zhuǎn)12例，無效1例，總有效率為96.3%。平利峰等[4]應(yīng)用一貫煎組方聯(lián)合還原型谷胱甘肽治療干燥綜合征肝損傷，治療總有效率95.35%。

復(fù)方甘草酸苷片的主要成分是甘氨酸、β體甘草酸、蛋氨酸。它的抗炎作用，主要是經(jīng)由抑制磷脂酶A2的活性來起作用。同時，復(fù)方甘草酸苷片還有免疫調(diào)節(jié)、保護(hù)肝細(xì)胞膜、類固醇樣作用和預(yù)防纖維化等功效。臨床研究顯示，復(fù)方甘草酸苷片能夠起到降低轉(zhuǎn)氨酶，改善肝臟組織損傷等作用[5]。

總之，一貫煎聯(lián)合復(fù)方甘草酸苷片能有效保護(hù)抗結(jié)核治療期間肺結(jié)核患者的肝功能，AST、ALT、ALP、GGT、A/G水平等均得到有效改善。