解郁軟堅(jiān)活血方聯(lián)合西藥治療乙型肝炎肝硬化臨床研究*

張意蘭，王志凌，馬英杰，韓 莉，韓際奧

鄭州人民醫(yī)院消化內(nèi)科(鄭州450000)

主題詞 肝硬化/中西醫(yī)結(jié)合療法 @恩替卡韋 @解郁軟堅(jiān)活血方

肝硬化是由大量飲酒、脂肪性肝炎、自身免疫疾病、乙型肝炎病毒等多種原因引起的肝臟彌散性、進(jìn)行性以及纖維化病變的一種臨床常見肝病。而乙型肝炎肝硬化是其中的一種重要類型，是由乙型肝炎病毒引起的肝臟代謝失常性病變，近年來，該病的臨床發(fā)病率越來越高，已對患者生命健康造成巨大的威脅[1-2]。目前，尚無該病的特異性治療方法，臨床上主要以西藥進(jìn)行保肝治療，但療效各異，且長期用藥存在一定的毒副作用[3]。近年來，隨著祖國醫(yī)學(xué)在該病的臨床治療中的廣泛應(yīng)用，已越來越受到臨床廣大醫(yī)生及患者的青睞[4]。筆者應(yīng)用解郁軟堅(jiān)活血方聯(lián)合西藥恩替卡韋及甘草酸二銨治療乙型肝炎肝硬化并取得顯著療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

資料與方法

1 一般資料 選取我院2016年6月至2017年6月期間收治的乙型肝炎肝硬化患者100例，患者均簽署知情同意書。采用隨機(jī)數(shù)字表分為對照組和觀察組各50例。對照組中男32例，女18例；年齡33～63歲，平均年齡(41.76±4.54)歲；病程3個(gè)月～18年，平均病程(11.34±2.57)年；病理類型：Child-Pugh A級 37例，Child-Pugh B級 13例。觀察組中男31例，女19例；年齡32～64歲，平均年齡(41.43±4.46)歲；病程3個(gè)月～19年，平均病程(11.53±2.52)年；Child-Pugh分級： A級 36例， B級 14例。兩組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：臨床診斷確診符合我國《慢性乙型肝炎防治指南》2015年版[5]中乙型肝炎肝硬化相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)，HBV -DNA陽性，肝功能正?；驘o嚴(yán)重異常，臨床癥狀表現(xiàn)：惡心、嘔吐、乏力、食欲減退、右上腹隱痛不適，體征表現(xiàn)：肝掌、蜘蛛痣、輕度肝脾大。

中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照肝硬化中西醫(yī)診治方案(草案)中的中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行辨證分型[6]：肝氣郁結(jié)證：①主癥：脅肋脹痛或竄痛，口干口苦，急躁易怒，咽部有異物感；②次癥：腹脹，納差，噯氣，食后胃脘脹滿，便溏，乳房脹痛或結(jié)塊，舌苔白或薄黃，舌質(zhì)紅，脈弦；水濕內(nèi)阻證：①主癥：腹脹如鼓，按之堅(jiān)滿，蛙腹，惡心欲吐，脅下痞脹或疼痛，脘悶納呆；②次癥：下肢浮腫，小便短少，大便溏薄，舌苔滑膩；脈細(xì)弱；濕熱蘊(yùn)結(jié)證：①主癥：口干或口臭，目膚黃染，色鮮明，脅肋灼痛，惡心或嘔吐；②次癥：腹脹，脘悶納呆，小便黃赤，大便秘結(jié)或黏滯不暢，舌苔黃膩，脈弦滑；肝腎陰虛證：①主癥：五心煩熱，腰痛或腰酸腿軟，脅肋隱痛，勞累加重，眼干澀；②次癥：口干咽燥，耳鳴耳聾，頭暈眼花，小便短赤，大便干結(jié)，舌質(zhì)紫紅，舌苔少或無，脈細(xì)數(shù)；脾腎陽虛證：①主癥：脘悶納呆，陽痿早泄，腹部脹滿，入暮較甚，下肢水腫，神疲怯寒；②次癥：面色萎黃或蒼白，小便清長，夜尿頻數(shù)，大便稀薄，舌質(zhì)胖大，舌苔潤，脈沉細(xì)；瘀血阻絡(luò)證：①主癥：腹大堅(jiān)滿,按之不陷而硬，肋下積塊，半脅痛如刺，痛處不夠，腹壁青筋暴露；②次癥：頭胸腹紅點(diǎn)赤縷，面色黧黑，大便色黑，舌質(zhì)紫暗，舌苔白膩，脈細(xì)澀。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合上述中醫(yī)、西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；②患者均合并腹水；③年齡>18歲；④家屬或患者知情并積極配合本次研究，簽署知情協(xié)議書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①其他原因引起的肝硬化；②合并嚴(yán)重心、腦、腎功能障礙者；③合并嚴(yán)重感染者；④相關(guān)藥物禁忌或過敏者；⑤惡性腫瘤及妊娠及哺乳期婦女者。

剔除或脫落標(biāo)準(zhǔn)：①發(fā)生嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)者；②資料不全者，不能或不愿服用中藥者；③治療依從性差，中途終止治療退出者；④未按照試驗(yàn)方案規(guī)定接受治療者；⑤因各種原因療程未結(jié)束退出治療或失訪者。

2 治療方法 所有患者均給予保肝、利尿、抗炎及抗乙型肝炎病毒等治療。對照組給予恩替卡韋片(國藥準(zhǔn)字H20052237，規(guī)格0.5 mg/s)治療，0.5 mg/d、1次/d；甘草酸二銨膠囊(國藥準(zhǔn)字H10940191，規(guī)格50 mg/s)，150 mg/次，3次/d；伴有腹水者限鈉，適當(dāng)補(bǔ)鉀并給予螺內(nèi)酯、呋塞米等利尿劑，腹水消退后逐漸減少利尿劑用量，血清白蛋白低者靜脈滴注補(bǔ)充白蛋白。觀察組在對照組基礎(chǔ)上給予解郁軟堅(jiān)活血方治療，組成：丹參、黃芪各30 g，金錢草、龍膽草、炙龜版、山豆根、炙鱉甲各20 g，牡蠣、赤芍、郁金、苦參各12 g，桃仁、延胡索及木香各10 g。常規(guī)水煎至藥汁300～400 ml，分早晚2次飯后服用，1劑/d。兩組均12周為1個(gè)療程，4個(gè)療程后復(fù)查療效情況。

3 觀察指標(biāo) 按照主癥和次癥程度(輕度、中度、重度)對應(yīng)的積分(1分、2分、3分)計(jì)算并比較兩組患者干預(yù)前、干預(yù)2、3、4周后中醫(yī)證候積分變化情況。觀察治療前后肝纖維四項(xiàng)：透明質(zhì)酸( HA) 、層黏連蛋白( LN) 、Ⅳ型膠原(Ⅳ-C) 及Ⅲ型前膠原( PCⅢ) 變化情況。分別于治療前后采集患者空腹外周靜脈血5ml，離心取上層清液，-20°C保存待用。 HA采用化學(xué)發(fā)光法進(jìn)行測定，LN采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)測定，Ⅳ-C及PCⅢ采用放射免疫法進(jìn)行測定，檢測儀器為日立7170-B型全自動生化分析儀，相關(guān)試劑及試劑盒均由MSKBIO公司提供，操作步驟嚴(yán)格按照說明書進(jìn)行。依據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》制定此療效標(biāo)準(zhǔn)[7]。顯效：治療后患者臨床癥狀、體征基本消失或消失，肝功能及肝纖維指標(biāo)恢復(fù)正常，B超檢查結(jié)果示無液性暗區(qū)；好轉(zhuǎn)：治療后患者臨床癥狀、體征基本消失或消失，肝功能正常，肝纖維指標(biāo)有所好轉(zhuǎn)；無效：治療后癥狀、體征及纖維化指標(biāo)等無變化或加重?？傆行?(顯效+好轉(zhuǎn))/總例數(shù)×100%。生活質(zhì)量采用生活質(zhì)量采用生活質(zhì)量調(diào)查表(QLQ-C30)進(jìn)行評價(jià)[8]，該量表包括生理、心理、社會功能等多個(gè)方面的內(nèi)容，各內(nèi)容評分之和即為生活質(zhì)量總評分，評分越高表示生活質(zhì)量越好。

結(jié) 果

1 兩組患者治療前后中醫(yī)證候積分變化情況 見表1。治療前兩組患者中醫(yī)證候積分無明顯差異(P>0.05)，治療后兩組患者的中醫(yī)證候積分均明顯下降，且觀察組比對照組下降更明顯(P<0.05)。

表1 兩組患者治療前后中醫(yī)證候積分比較(分)

注： 與治療前比較,*P<0.05;與對照組比較,▲P<0.05

2 兩組治療前后肝纖維化指標(biāo)變化情況比較 見表2。兩組治療前HA、LN、Ⅳ-C及PCⅢ水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；兩組治療后HA、LN、Ⅳ-C及PCⅢ水平均較治療前有明顯降低(P<0.05)；觀察組治療后HA、LN、Ⅳ-C及PCⅢ水平均要明顯低于對照組(P<0.05)。

表2 兩組治療前后肝纖維化指標(biāo)變化情況比較(μg/L)

注： 與治療前比較,*P<0.05;與對照組比較,▲P<0.05

3 治療前后兩組患者肝功能情況比較 見表3。治療后兩組患者肝功均明顯改善，且觀察組比對照組改善更加明顯(P<0.05)。

表3 兩組患者肝功能情況比較

注：組內(nèi)治療后與治療前相比，*P<0.05；治療后兩組相比，▲P<0.05

4 兩組患者治療前后生活質(zhì)量比較 見表4。兩組治療前QLQ-C30評分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；兩組治療后QLQ-C30評分顯著升高，觀察組治療后QLQ-C30評分顯著高于對照組(P<0.05)。

表5 兩組患者治療前后生活質(zhì)量評分比較(分)

注： 與治療前比較,*P<0.05 ;與對照組比較,▲P<0.05

5 兩組患者臨床療效情況比較 見表5。兩組治療過程中均未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)。觀察組總有效率92.00%(46/50)明顯高于對照組74.00%(37/50)(P<0.05)。

表6 兩組患者臨床療效比較[例(%)]

注：與對照組比較，▲P<0.05

討 論

乙型肝炎肝硬化是由乙型病毒性肝炎發(fā)展而來，該病患者肝臟組織存在廣泛的肝細(xì)胞壞死、結(jié)節(jié)性再生、結(jié)締組織增生以及纖維隔形成，進(jìn)而導(dǎo)致肝小葉結(jié)構(gòu)破壞與假小葉形成，造成肝臟逐漸變形、變硬進(jìn)而發(fā)展為肝硬化，早期并無明顯癥狀，隨著病情進(jìn)展，會伴有消化道出血、肝腹水、繼發(fā)感染等并發(fā)癥狀出現(xiàn)，若不能及時(shí)給予控制治療，會導(dǎo)致癌變發(fā)生，造成患者死亡[9-11]。該病的主要發(fā)病機(jī)制為進(jìn)行性肝纖維化，正常情況下，肝組織介質(zhì)中的I型、Ⅲ型膠原存在于肝中央靜脈周圍及門管區(qū)，當(dāng)發(fā)生肝硬化時(shí)，膠原會明顯增多并不斷沉積于竇狀間隙內(nèi)各處，并演變成毛細(xì)血管，進(jìn)而發(fā)生大量物質(zhì)交換，使得貯脂細(xì)胞大量增生而轉(zhuǎn)變?yōu)槌衫w維母細(xì)胞而發(fā)生纖維化，當(dāng)肝纖維化不斷進(jìn)展使得小葉中央與門管區(qū)發(fā)生連接時(shí)，使的肝小葉結(jié)構(gòu)和血液循環(huán)發(fā)生改變而形成肝硬化[12]。目前，西醫(yī)臨床對代償期肝硬化經(jīng)有效治療后病情可有效控制，部分患者肝纖維化可發(fā)生逆轉(zhuǎn)，而一旦病情不能得以控制，會進(jìn)展為失代償期肝硬化，加大臨床治療難度[13]。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，肝硬化屬中醫(yī)“積聚”、“癥瘕”、“痞塊”等范疇，其病位在肝，其病因病機(jī)乃為濕熱、余毒未盡導(dǎo)致的肝氣郁結(jié)、脾腎兩虛、瘀血阻滯、結(jié)而成痞。故，中醫(yī)辨證認(rèn)為應(yīng)以疏肝理氣、活血化瘀、清熱燥濕、軟堅(jiān)散結(jié)為該病治療基本原則[14]。本研究解郁軟堅(jiān)活血方由多種中藥組成，方中黃芪補(bǔ)氣固表、托毒排膿、利尿；丹參、桃仁、延胡索及赤芍活血化瘀、通經(jīng)止痛、涼血消癰；郁金、木香理氣解郁；金錢草、龍膽草及苦參利水通淋、清熱解毒、散瘀消腫；炙龜版、牡蠣及炙鱉甲滋陰潛陽，軟堅(jiān)散結(jié)；山豆根清熱解毒，消腫利咽。以上諸藥合用具有疏肝理氣、活血化瘀、清熱燥濕、軟堅(jiān)散結(jié)的功效。本研究將解郁軟堅(jiān)活血方結(jié)合西藥治療肝硬化結(jié)果顯示，觀察組治療后HA、LN、Ⅳ-C及PCⅢ等四項(xiàng)肝硬化指標(biāo)水平均要明顯低于對照組，總有效率92.00%明顯高于對照組74.00%。結(jié)果與張朝陽等[15]相關(guān)研究報(bào)道相近。本結(jié)果提示，解郁軟堅(jiān)活血方結(jié)合西藥恩替卡韋及甘草酸二銨治療陰性肝炎肝硬化具有顯著療效。

綜上所述，中藥解郁軟堅(jiān)活血方聯(lián)合西藥恩替卡韋及甘草酸二銨有效降低乙型肝炎肝硬化患者HA、LN、Ⅳ-C及PCⅢ等四項(xiàng)肝纖維指標(biāo)水平，延緩肝硬化進(jìn)展，臨床治療效果顯著，在臨床乙型肝炎肝硬化的治療中具有重要的應(yīng)用價(jià)值。