恩替卡韋聯(lián)合霉酚酸酯治療乙型肝炎病毒相關(guān)性腎炎療效研究

蘭 靜，曹彥丙

1.山西省運(yùn)城市第二醫(yī)院肝病五科 (運(yùn)城 044000),2.山西省運(yùn)城市第二醫(yī)院肝膽外科(運(yùn)城 044000)

主題詞 腎炎 乙型肝炎病毒 @恩替卡韋 @霉酚酸酯

乙型肝炎病毒相關(guān)性腎炎(Hepatitis B virus-associated glomerulonephritis，HBV-GN)又稱為乙肝相關(guān)性腎炎，是患者感染乙肝病毒后繼發(fā)免疫復(fù)合物性腎小球疾病[1-2]。在我國，乙肝相關(guān)性腎炎的發(fā)病率大約為6.8%～20%，約占繼發(fā)性腎炎病例總數(shù)的16.6%～32%。HBV-GN與在癥狀上與原發(fā)性腎病相似，而在病理類型中則存在多樣化，疾病后期患者可出現(xiàn)腎功能衰竭，最終發(fā)展至終末期腎臟病(End-stage renal disease，ESRD)，因此，通過臨床治療延緩HBV-GN的進(jìn)展具有十分重要的意義。2014年1月至2016年12月我院收治的經(jīng)腎臟活檢，病理確診為HBV-GN患者18例，給予恩替卡韋聯(lián)合霉酚酸酯進(jìn)行治療，本文觀察該組HBV-GN的近期療效及安全性，探討HBV-GN治療的可行性方案。

對象與方法

1 研究對象 收集山西省運(yùn)城市第二醫(yī)院2014年1月至2016年12月在本科住院經(jīng)腎臟活檢，病理確診為HBV-GN患者18例作為治療組。其中男13例，女5例 ，年齡18～52歲，平均(28.12±3.14)歲；回顧我院2014年1月前收治的HBV-GN患者15例作為對照組，其中男11例，女4例 ，年齡19～55歲，平均(26.35±2.78)歲；臨床診斷符合HBV-GN的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]：①血清中檢測乙肝病毒抗原或抗體，提示陽性；②患有腎病或腎炎，但排除其他腎小球疾??；③病理檢查提示腎小球中有HBV抗原沉積：常為HBsAg、HBcAg或HBeAg；④病理檢查腎臟多為膜性腎炎，少數(shù)可表現(xiàn)為膜增生性腎炎和系膜增生性腎炎。診斷HBV-GN標(biāo)準(zhǔn)：患者表現(xiàn)為①、②和③；患者表現(xiàn)為①和②，但④中為膜性腎??；個(gè)別患者表現(xiàn)為②和③，血清中乙肝病毒抗原或抗體陰性也可確診。

2 腎臟病理結(jié)果 所有患者腎臟標(biāo)本均通過腎臟穿刺活檢所得，標(biāo)本常規(guī)做HE和PASM染色。通過光鏡檢查了解腎臟形態(tài)學(xué)變化，所有標(biāo)本做免疫熒光檢測IgG、IgA、IgM、C3、C4，并行電鏡檢查；腎臟標(biāo)本中的HBsAg和HBcAg監(jiān)測是通過在冰凍切片上行間接免疫熒光法。

3 治療方法 患者一般治療包括：改善肝功能、降血壓、抗生素治療、脫水利尿等。對照組是在一般治療的同時(shí)聯(lián)用恩替卡韋分散片(國藥準(zhǔn)字H20100019；生產(chǎn)批號20101031)，給藥方式為口服，每天一次，每次0.5 mg。治療組在對照組治療基礎(chǔ)上加用霉酚酸酯膠囊(國藥準(zhǔn)字20031240；生產(chǎn)批號20101213)，給藥方式為口服，每天一次，每次1 g，可根據(jù)患者具體病情調(diào)整給藥量，每天服藥量不超過2 g。患者給藥治療時(shí)間為6個(gè)月。

4 觀察指標(biāo) 記錄患者入院時(shí)的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)：包括血清乙肝病毒標(biāo)志物、HBV-DNA定量、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、天門冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)、白蛋白(ALB)、血肌酐(Scr)、24 h尿蛋白(UPRO)。觀察患者治療有效情況。

5 治療效果評定 完全緩解：尿蛋白多次監(jiān)測為陰性，UPRO≤0.2 g/24h,ALB≥35 g/L，HBV-DNA滴度轉(zhuǎn)陰，肝腎功能正常，臨床癥狀和體征消失；顯著緩解：UPRO <1.0 g/24h，血ALB顯著改善，HBV-DNA滴度轉(zhuǎn)陰,肝腎功能正常，臨床癥狀和體征消失；部分緩解：尿蛋白定量較治療前下降>50%，腎功能穩(wěn)定，ALB較治療前升高>30 g/L，ALT、HBV-DNA滴度較治療前下降>50%，但均未降至正常范圍，肝腎功能基本正常，臨床癥狀和體征基本消失；無效：臨床癥狀及實(shí)驗(yàn)室檢查無明顯改善。

結(jié) 果

1 兩組患者治療效果對比 見表1。治療組總有效率88.9%顯著高于對照組的53.3%，兩組比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(χ2=5.215，P=0.022)。

表1 兩組患者治療效果對比(例)

2 兩組患者治療前后ALB、UPRO、肝腎功能及HBV-DNA表達(dá)變化 見表2。治療前兩組間UPRO、Scr、ALT、AST、ALB及HBV-DNA對比無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)；治療后兩組患者的UPRO、Scr、ALT和AST都有降低，ALB升高，但在治療組患者中，各項(xiàng)臨床治療變化有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)，而HBV-DNA治療后兩組之間表達(dá)變化，無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。

表2 治療前后ALB、24 h尿蛋白、肝腎功能及HBV-DNA表達(dá)變化

注：與同組治療前相比，#P<0.05；與對照組治療后相比，&P<0.05

3 不良反應(yīng) 兩組治療期間均未發(fā)現(xiàn)明顯的不良反應(yīng)。

討 論

乙型肝炎病毒(HBV)主要侵犯累及肝臟，但也可以造成肝外器官的病變與損害。HBV-GN是我國常見的繼發(fā)性腎小球疾病之一，其發(fā)病機(jī)制尚不明確，可能為循環(huán)免疫復(fù)合物被動滯留；原位免疫復(fù)合物形成；自身免疫反應(yīng)；HBV直接感染,這些結(jié)果可能是病毒、宿主和環(huán)境因素相互作用的產(chǎn)物。HBV-GN患者臨床上以男性多見,常表現(xiàn)為腎病綜合征,其次為無癥狀性尿檢異常和腎炎綜合征，該病導(dǎo)致的高血壓發(fā)生率較低[4]。HBV-GN病理類型多樣化,多數(shù)學(xué)者認(rèn)為其病理類型以MN、MPGN為主，可表現(xiàn)為MN、MsPGN、MPGN、IgAN等,也有學(xué)者認(rèn)為成人主要以IgAN為主，兒童以MN為主[5]。在臨床治療中，由于患者存在HBV感染與免疫介導(dǎo)的炎癥共存而導(dǎo)致其治療棘手，目前尚無規(guī)范化和有效的治療方案。對于HBV-GN的臨床治療主要有：抗病毒、激素及免疫抑制劑、中西醫(yī)結(jié)合治療等[6]。近年來，聯(lián)合或序貫使用兩者或兩種以上不同作用機(jī)制的藥物進(jìn)行治療成為研究熱點(diǎn)，但仍以抗病毒治療為主，糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑的應(yīng)用與否及其應(yīng)用的療程和劑量尚存在爭議。

作為鳥嘌呤核苷類似物，恩替卡韋可以通過抑制HBV-DNA反轉(zhuǎn)錄、復(fù)制和轉(zhuǎn)錄病毒復(fù)制，而抑制HBV-DNA的合成，是一種新的抗乙型肝炎病毒的一線藥物。該藥抗乙型肝炎病毒作用極強(qiáng)，在各個(gè)階段都有作用例如：病毒DNA的復(fù)制、逆轉(zhuǎn)錄負(fù)鏈及正鏈的延長。恩替卡韋的半衰期大約為14～15 h，所以對于患者長期服用而反生的耐藥率很低[7]。其臨床治療效果優(yōu)于拉米夫定，5年以上的耐藥突變率低，因此該藥適合長期服用[8]。本組病例結(jié)果顯示，兩組患者治療后患者HBV-DNA較治療前均明顯下降(P<0.05)，表明恩替卡韋能夠有效抑制HBV-DNA的復(fù)制。

在HBV-GN治療中，針對免疫復(fù)合物沉積既往常用的藥物包括：糖皮質(zhì)激素或環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤等，但是收效甚微。激素治療一方面抑制免疫復(fù)合物沉積，另一方面又降低了機(jī)體對HBV的清除。激素可導(dǎo)致病毒DNA復(fù)制增多，從而增加乙肝病毒再激活或復(fù)發(fā)的幾率。而其他免疫抑制劑如環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤等又具有較強(qiáng)的肝毒性，使本已被乙肝病毒累及的肝臟功能進(jìn)一步受損，患者常常不能耐受長期服用[9]。作為一種新研制的免疫抑制劑，霉酚酸酯在體內(nèi)可被水解為麥考酚酸。麥考酚酸對鳥嘌呤核苷酸經(jīng)典合成途徑起到抑制作用，而不會改變其補(bǔ)救途徑，所以該藥只對淋巴細(xì)胞DNA和RNA的合成起到抑制作用，對其他細(xì)胞特別是肝細(xì)胞、骨髓細(xì)胞的影響很小。霉酚酸酯能夠選擇性抑制T、B淋巴細(xì)胞的復(fù)制和增殖，抑制粘附分子的糖基化，抑制機(jī)體特異性抗體的形成，減少或抑制細(xì)胞因子的產(chǎn)生[10]。霉酚酸酯的優(yōu)點(diǎn)為即具有免疫抑制作用，又無明顯的肝、腎毒性和骨髓抑制效果,沒有高血壓、骨質(zhì)疏松、性腺抑制等不良反應(yīng)，使用過程中繼發(fā)性感染的發(fā)生率低,無明顯的并發(fā)癥。鑒于其在免疫介導(dǎo)性疾病中的作用及較少的不良反應(yīng)，霉酚酸酯已被用于治療免疫介導(dǎo)的腎臟疾病[11]。同時(shí)霉酚酸酯具有良好的口服利用度，療效窗口寬，便于患者長期口服[12]。霉酚酸酯對比以往的免疫抑制劑，其特點(diǎn)在于：免疫抑制作用稍弱。但是這種較弱的免疫抑制作用，既能抑制免疫復(fù)合物沉積，又會降低乙肝病毒再激活或復(fù)發(fā)的幾率，所以該藥聯(lián)合抗病毒藥物對HBV-GN患者尤為合適。

本組病例結(jié)果顯示，治療組總有效率較高；治療組患者24 h尿蛋白及Scr較前均明顯下降(P<0.05)，表明霉酚酸酯清除免疫復(fù)合物能力較佳，同時(shí)治療組24 h尿蛋白及Scr較對照組下降更為明顯，說明對HBV-GN患者同時(shí)給予免疫抑制劑更能有效改善腎臟功能。治療組患者治療后ALB顯著增加，而ALT和AST下降明顯(P<0.05)，而治療組改善更為明顯，表明霉酚酸酯在清除免疫復(fù)合物能的同時(shí)對患者肝功能影響程度有限，安全性較好。

總之，我們的研究提示，在治療HBV-GN中恩替卡韋聯(lián)合霉酚酸酯療效顯著，且患者耐受性好，安全性高。所以恩替卡韋聯(lián)合霉酚酸酯在治療HBV-GN中值得推廣，但尚需進(jìn)一步研究藥物間的聯(lián)合作用。