阿替普酶聯(lián)合阿加曲班治療急性腦梗死療效及對(duì)細(xì)胞因子水平的影響

楊洪清 羅 飏 馬 俊 吳俊超 楊靜清 唐榮華

(武漢大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院 武漢 430071)

急性腦梗死(acute cerebral infarct，ACI)是最常見(jiàn)的腦卒中類(lèi)型，病程一年時(shí)病死率達(dá)15.4%，死亡/殘疾率達(dá)44.6%，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量，威脅生命安全[1～2]?！吨袊?guó)急性缺血性腦卒中診治指南2014》在改善腦血循環(huán)中，推薦首選重組組織型纖溶酶原激活劑阿替普酶(recombinant tissue plasminogen activator，rt-PA)靜脈溶栓，可在一定程度上控制病情進(jìn)展，減輕神經(jīng)功能損傷[1]，但多中心臨床報(bào)道顯示僅溶栓治療個(gè)體療效差異較大，總有效率僅為50%～70%，難以滿足臨床需要[3]。近年來(lái)國(guó)外有學(xué)者報(bào)道，在溶栓基礎(chǔ)上應(yīng)用凝血酶抑制劑阿加曲班(argatroban，AGB)輔以抗凝治療，可更有效清除ACI病灶及周?chē)毖氚祹^(qū)域的微血栓，降低腦缺血缺氧損傷程度[4]，但國(guó)內(nèi)因受各種因素影響，對(duì)ACI患者rt-PA溶栓聯(lián)合AGB抗凝治療應(yīng)用與推廣進(jìn)展緩慢，經(jīng)驗(yàn)報(bào)道較少[4]。因此，本研究旨在觀察rt-PA溶栓聯(lián)合AGB抗凝治療ACI的效果，分析對(duì)細(xì)胞因子水平、腦血流動(dòng)力學(xué)和血液流變學(xué)等的影響，為探索ACI更多療法提供依據(jù)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

1.1.1研究對(duì)象

選取2016年3月～2018年2月在老河口市第一人民醫(yī)院住院的ACI患者217例，最終符合納入標(biāo)準(zhǔn)的患者140例為隨機(jī)對(duì)照研究對(duì)象。ACI采用《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2014》的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.1.2納入標(biāo)準(zhǔn)

(1)首次發(fā)病，符合ACI診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]；(2)48h內(nèi)未使用抗血小板、抗凝和降纖藥物等[5]；(3)發(fā)病至就診時(shí)間≤6h[5]；(4)對(duì)本次治療的藥物無(wú)過(guò)敏史；(5)經(jīng)醫(yī)院倫理學(xué)委員會(huì)批準(zhǔn)，患者或家屬自愿簽署知情同意書(shū)。

1.1.3排除標(biāo)準(zhǔn)

(1)有活動(dòng)性出血、凝血功能障礙等血液系統(tǒng)嚴(yán)重疾病[5]；(2)近半年內(nèi)腦出血、胸腹腔臟器出血等病史[5]；(3)嚴(yán)重全身感染、惡性腫瘤和甲低/甲亢等疾病[5]；(4)拒絕或者中途退出本次研究者。

1.1.4隨機(jī)分組方法

應(yīng)用SPSS22.0隨機(jī)數(shù)字生成器產(chǎn)生的隨機(jī)數(shù)字表，按照等比例將140例患者分為觀察組和對(duì)照組各70例。

1.1.5分配隱藏

采用第三人分配隱藏，隨機(jī)數(shù)字表和病例分配由專(zhuān)人負(fù)責(zé)，診斷醫(yī)師和用藥護(hù)師不知曉患者在隨機(jī)分組前將進(jìn)入的組別。

1.2 治療方法

觀察組rt-PA(愛(ài)通立，上海勃林格翰藥業(yè)有限公司，進(jìn)口藥品注冊(cè)證號(hào)S20020034)0.9mg/(kg·d)最大劑量為90mg靜脈滴注，其中10%在最初1min內(nèi)靜脈推注，其余持續(xù)滴注1h，用藥期間及用藥24h內(nèi)嚴(yán)密監(jiān)護(hù)患者；24h后持續(xù)靜脈滴注AGB(達(dá)貝，天津藥物研究院藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20050918)60mg/d兩天，其后AGB10mg/次靜脈滴注持續(xù)3h，每天早晚各1次，根據(jù)動(dòng)態(tài)血凝學(xué)監(jiān)測(cè)結(jié)果調(diào)整用量，以活化的部分凝血酶原時(shí)間(APTT)≤100s為宜。對(duì)照組rt-PA使用方法同觀察組，不用AGB。兩組總療程均為10d。兩組患者入院后根據(jù)病情均給予吸氧、降血壓、降血糖、抗血小板、控制顱內(nèi)壓及營(yíng)養(yǎng)支持等治療。

1.3 觀察指標(biāo)

(1)采用美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表(national institute of health stroke scale，NIHSS)對(duì)神經(jīng)功能損傷進(jìn)行評(píng)價(jià)[1,6]；(2)采用改良 Rankin 量表(modified rankin scale，mRS)對(duì)臨床預(yù)后進(jìn)行評(píng)價(jià)[1,6]；(3)采用Barthel指數(shù)(activities of daily living，ADL)量表對(duì)日常生活質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)[1,6]；(4)采用DWL公司Box-3型經(jīng)顱多普勒血流分析儀對(duì)腦動(dòng)脈流速、平均流速、峰流速差及平均流速差進(jìn)行計(jì)算；(5)采用Beckman公司LGR-70型血液流變學(xué)分析儀對(duì)全血粘度、HCT及紅細(xì)胞聚集指數(shù)進(jìn)行檢測(cè)；(6)采用Roche公司Cobas C312型全自動(dòng)生化分析儀對(duì)TNF-α、IL-6、N末端腦鈉肽(NT-proBNP)及同型半胱氨酸(homocysteine, hCY)水平進(jìn)行檢測(cè)。

1.4 療效判定標(biāo)準(zhǔn)

1.4.1主要療效指標(biāo)

治療第10d時(shí)NIHSS評(píng)分、腦動(dòng)脈流速、IL-6水平。

1.4.2次要療效指標(biāo)

治療第10d時(shí)mRS評(píng)分、ADL評(píng)分、峰流速、峰流速差、平均流速、平均流速差、全血粘度、HCT、紅細(xì)胞聚集、TNF-α、NT-proBNP、hCY。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般資料比較

入院時(shí)觀察組和對(duì)照組性別、年齡、受教育程度、煙酒嗜好、基礎(chǔ)疾病、ACI起病時(shí)間、病因/發(fā)病機(jī)制分型[5]等一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

表1 兩組患者一般資料比較

項(xiàng)目觀察組(n=20)對(duì)照組(n=20)t/z/χ2值P值性別/[例(%)]男41(58.6)43(61.4)女29(41.4)27(38.6)0.119>0.05年齡/歲68(59.75,73.25)67.5(59,73)-0.3>0.05受教育程度/[例(%)]初等39(48.8)41(58.6)中等18(25.7)19(27.1)高等13(18.6)10(14.3)0.468>0.05煙酒嗜好/[例(%)]21(17.6)23(19.7)0.157>0.05基礎(chǔ)疾病史/[例(%)]高血壓65(86.7)63(81.8)0.672>0.05高血脂56(66.7)58(70.7)0.319>0.05高血糖22(18.6)25(21.7)0.346>0.05用藥史/[例(%)]降血壓58(82.9)53(75.7)1.087>0.05調(diào)血脂37(52.9)32(45.7)0.714>0.05降血糖20(28.6)22(31.4)0.136>0.05抗凝血34(48.6)36(52.9)0.257>0.05ACI起病時(shí)間/[h(x±s)]3.04±1.113.14±1.09-0.537>0.05病因/發(fā)病機(jī)制分型[例(%)]大動(dòng)脈粥樣硬化型33(47.1)31(44.3)小動(dòng)脈閉塞型18(25.7)22(31.4)心源性栓塞型10(14.3)8(11.4)不明原因型5(7.1)7(10)其他明確病因型4(5.7)2(2.9)1.658>0.05

2.2 兩組患者治療前及治療10d時(shí)療效指標(biāo)比較

2.2.1兩組患者NIHSS評(píng)分、mRS評(píng)分及ADL-BI評(píng)分比較

觀察組治療后NIHSS評(píng)分、mRS評(píng)分及ADL-BI評(píng)分均顯著優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)，見(jiàn)表2。

組別例數(shù)NIHSS評(píng)分mRS評(píng)分ADL-BI評(píng)分治療前治療后治療前治療后治療前治療后聯(lián)合組7014.44±2.276.63±1.073.83±0.671.78±0.3028.53±3.0256.18±6.37對(duì)照組7014.58±2.328.30±1.503.75±0.642.55±0.4828.68±3.0647.80±4.92t值0.1533.8320.2184.3870.3265.668P值>0.05<0.05>0.05<0.05>0.05<0.05

2.2.2兩組患者腦動(dòng)脈血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)水平比較

觀察組治療后腦動(dòng)脈峰流速、峰流速差、平均流速及平均流速差水平均顯著優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)，見(jiàn)表3。

2.2.3兩組患者血液流變學(xué)指標(biāo)水平比較

觀察組治療后全血粘度、HCT及紅細(xì)胞聚集指數(shù)均顯著低于對(duì)照組(P<0.05)，見(jiàn)表4。

2.2.4兩組患者細(xì)胞因子水平比較

觀察組治療后TNF-α、IL-6、NT-proBNP及Hcy水平均顯著低于對(duì)照組(P<0.05)，見(jiàn)表5。

組別例數(shù)峰流速平均流速峰流速差平均流速差治療前治療后治療前治療后治療前治療后治療前治療后觀察組7053.77±4.6470.23±6.9725.70±2.7035.90±4.5329.74±3.7618.40±1.9520.60±2.0179.51±1.20對(duì)照組7054.35±4.5763.96±5.3425.82±2.7531.48±3.5629.38±3.6923.99±2.8420.87±2.1113.26±1.77t值0.2374.6730.1263.7680.2673.6690.2153.663P值>0.05<0.05>0.05<0.05>0.05<0.05>0.05<0.05

組別例數(shù)全血粘度(mPa/s)HCT(%)紅細(xì)胞聚集指數(shù)()治療前治療后治療前治療后治療前治療后觀察組705.53±1.103.92±0.570.56±0.080.35±0.048.38±1.086.10±0.56對(duì)照組705.46±1.074.68±0.830.60±0.090.48±0.068.23±1.057.24±0.81t值0.8764.7320.3425.3810.7576.816P值>0.05<0.05>0.05<0.05>0.05<0.05

組別例數(shù)TNF-α(ng/ml)IL-6(pg/ml)NT-proBNP(pmol/L)Hcy(umol/L)治療前治療后治療前治療后治療前治療后治療前治療后觀察組7081.98±14.1323.80±4.75253.92±45.75134.95±22.68421.50±42.40119.62±14.8925.65±6.9815.87±3.15對(duì)照組7083.40±14.4537.17±6.68256.69±46.30179.74±30.95417.29±40.94246.09±29.0725.29±6.8619.43±4.33t值0.4525.8900.2107.0840.0788.9840.3485.076P值>0.05<0.05>0.05<0.05>0.05<0.05>0.05<0.05

3 討論

ACI患者人數(shù)約占腦梗死總數(shù)18%～30%，較其他類(lèi)型具有遠(yuǎn)期神經(jīng)功能損傷嚴(yán)重程度增加和死亡率提高特點(diǎn)[7]。近年來(lái)臨床報(bào)道提示[8]，血栓廣泛形成及擴(kuò)大延長(zhǎng)是導(dǎo)致ACI進(jìn)展發(fā)生、繼發(fā)出血及側(cè)枝血管阻塞關(guān)鍵原因。目前臨床常規(guī)治療ACI的手段主要包括溶栓、抗凝及抗血小板等，但常規(guī)溶栓易受治療時(shí)間窗限制，且總體療效欠佳，而抗凝和抗血小板藥物干預(yù)還存在較高出血風(fēng)險(xiǎn)[9]。

rt-PA是目前臨床最為常用溶栓藥物之一，其在人體內(nèi)能夠顯著上調(diào)纖溶系統(tǒng)活性，從而快速有效消除栓子和促進(jìn)梗死血管再通[10]；而AGB則是精氨酸衍生物類(lèi)小分子直接凝血酶抑制劑，其主要通過(guò)高選擇性競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合凝血酶催化位點(diǎn)而發(fā)揮抑制效應(yīng)。藥理學(xué)研究顯示，AGB抗凝活性并無(wú)抗凝血酶依賴性，總體劑量反應(yīng)效應(yīng)和耐受性均符合臨床需要[11]。本研究結(jié)果中，聯(lián)合組近期療效，治療后NIHSS評(píng)分、mRS評(píng)分、ADL-BI評(píng)分、腦動(dòng)脈峰流速、平均流速、峰流速差、平均流速差、全血粘度、HCT及紅細(xì)胞聚集指數(shù)均顯著優(yōu)于對(duì)照組，表明兩種藥物聯(lián)合溶栓治療ACI有助于控制神經(jīng)損傷病情進(jìn)展、促進(jìn)梗死動(dòng)脈復(fù)通及提高生活質(zhì)量。已有研究顯示，rt-PA能夠通過(guò)選擇性激活纖溶酶與纖維蛋白結(jié)合，上調(diào)纖溶系統(tǒng)活性；同時(shí)其還具有促進(jìn)ACI血管纖維蛋白血栓消除，降低血液粘稠度及增加梗死病灶區(qū)域供血供氧等作用[12]。但部分學(xué)者報(bào)道證實(shí)，ACI患者因病情進(jìn)展迅速或?qū)τ谘“逡种品磻?yīng)性欠佳，故rt-PA單純應(yīng)用后總體療效較差，血栓溶解不徹底，嚴(yán)重者甚至出現(xiàn)血栓擴(kuò)大延長(zhǎng)[13]。而AGB則可通過(guò)選擇性拮抗凝血酶活性，干擾凝血酶繼發(fā)凝血環(huán)節(jié)，拮抗蛋氨酸代謝及Hcy形成進(jìn)程，從而達(dá)到降低機(jī)體血液粘稠度和抑制BNP釋放等效應(yīng)[14]；同時(shí)AGB應(yīng)用還可對(duì)腦血管炎癥反應(yīng)進(jìn)行抑制，加快損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞功能恢復(fù)進(jìn)程。故筆者認(rèn)為AGB輔助溶栓可增加ACI患者臨床收益還可能與減輕血管內(nèi)皮細(xì)胞炎性損傷、調(diào)節(jié)纖溶-凝血系統(tǒng)功能等密切相關(guān)[15]。

本研究結(jié)果中，聯(lián)合組治療后TNF-α、IL-6、NT-proBNP及Hcy水平均顯著低于對(duì)照組、治療前，證實(shí)ACI患者加用AGB輔助溶栓方案可有效抑制機(jī)體炎癥反應(yīng)，降低NT-proBNP和Hcy釋放量；其中BNP是一類(lèi)血管活性多肽，多在機(jī)體血管損傷或缺氧損傷時(shí)過(guò)量合成，而NT-proBNP作為BNP前體物質(zhì)能夠更穩(wěn)定敏感反映人體內(nèi)水平變化情況；Hcy屬于蛋氨酸中間代謝產(chǎn)物，在人體內(nèi)具有提高凝血活性，加快血小板粘附聚集進(jìn)程等作用，同時(shí)其水平已被證實(shí)能夠用于ACI患者遠(yuǎn)期預(yù)后預(yù)測(cè)[16]。

綜上所述，rt-PA聯(lián)合AGB治療ACI能夠顯著降低神經(jīng)功能損傷程度，改善臨床預(yù)后和生活質(zhì)量，加快腦動(dòng)脈血流速度，降低血液粘稠度，并有助于下調(diào)TNF-α、IL-6、NT-proBNP及Hcy水平。但受限于入選樣本量少、單一中心及隨訪時(shí)間短等因素制約，所得結(jié)論還有待更大規(guī)模多中心前瞻性臨床研究確證。