前程常規(guī)分割聯(lián)合后程大分割適形放療鼻咽癌的臨床分析

龍斌 周光華 蘇加利 劉利民 楊新輝 施曉焱 龍君

中國人民解放軍第一六三醫(yī)院/湖南師范大學(xué)第二附屬醫(yī)院1腫瘤科，2特診科（長沙 410003）

鼻咽癌（NPC）是我國南方地區(qū)常見的頭頸部惡性腫瘤之一，放療是目前NPC患者的首選方法，一般采用常規(guī)分割放療。近20年來三維適形放療（3D?CRT）、調(diào)強(qiáng)等放療技術(shù)迅速發(fā)展，但NPC患者5年生存率一直徘徊在50%～70%，未見明顯提高［1-2］。由此可見，常規(guī)分割放療技術(shù)在療效與安全性方面很難再有所發(fā)展，因此部分研究者開展了非常規(guī)分割放療的研究，患者安全性與常規(guī)分割無明顯差異，提高了療效，但大分割放療初治鼻咽癌鮮見報(bào)道［3-4］。放射經(jīng)典理論認(rèn)為，提高局部照射劑量可提高局部控制率，大分割放療能明顯提高等效生物劑量［5］。中國人民解放軍第一六三醫(yī)院在前人研究的基礎(chǔ)上，采用前程常規(guī)分割聯(lián)合后程大分割3D?CRT的方法治療NPC，并與常規(guī)分割3D?CRT治療方法比較，分析臨床效果及放射損傷反應(yīng)，從而為臨床治療方案選擇提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2008年9月至2012年8月收治的NPC患者105例。入組標(biāo)準(zhǔn)：（1）鼻咽部病理確診為鼻咽低分化鱗癌；（2）初診時(shí)未接受任何治療、無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；（3）經(jīng)胸腹部CT、骨ECT，必要時(shí)全身PET?CT掃描，確定無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；（4）既往無合并其他惡性腫瘤；（5）無放療禁忌證，行根治性放療；（6）血常規(guī)、肝腎功能和心電圖基本正常。排除指標(biāo)：（1）年齡 ＞ 70歲；（2）KPS評分 ≤ 60分；（3）妊娠期或哺乳期患者。符合條件者共105例患者，采用傾向性得分匹配法分成兩組，全程常規(guī)分割3D?CRT組（對照組）53例和前程常規(guī)分割后程大分割3D?CRT組（研究組）52例。為控制組間不平衡及混雜偏倚，以性別、T分期、N分期、臨床分期、治療方法5個(gè)變量建模，使用傾向性得分匹配對其進(jìn)行1∶1配對，成功配對后分成兩組。在本院接受全程3D?CRT。所有患者治療前接受完整體格檢查、間接鼻咽鏡檢查或纖維鼻咽鏡檢查，鼻咽和頸部MRI增強(qiáng)、胸腹部CT、骨掃描，必要時(shí)全身PET?CT檢查。采用2008廣州分期進(jìn)行初始分期和決定治療策略。本研究均在患者及其親屬知情同意下完成，并經(jīng)解放軍第一六三醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理學(xué)委員會的批準(zhǔn)。

1.2 治療方法

1.2.1 放療方法 儀器設(shè)備：兩組全部采用Siemens公司KD?ⅡPrimus?M型醫(yī)用直線加速器6 MV X線及8～12 MeV電子線照射，拓能公司的venus三維治療計(jì)劃系統(tǒng)，GAMMEXA3000A型可移動激光定位系統(tǒng)，西門子16排螺旋掃描螺旋CT機(jī)，配套真空袋固定裝置，三維固定架等。

放療具體方法：分4個(gè)階段進(jìn)行照射，均在venus三維治療計(jì)劃系統(tǒng)（TPS）中勾畫靶區(qū)，制定放療計(jì)劃：（1）CT定位制定放療計(jì)劃，先照射36 Gy（照射范圍約同常規(guī)放療雙側(cè)面頸+下頸前切野）（二維技術(shù)）；（2）然后縮野避開脊髓，再次制定放療計(jì)劃，推量至50 Gy（照射范圍約同常規(guī)放療雙側(cè)小面頸＋全頸切線野）（二維技術(shù)）；（3）再重新CT定位制定放療計(jì)劃，推量至60 Gy（分3～5個(gè)野照射）（三維技術(shù)），陽性淋巴結(jié)加頸切線電子線照射；（4）最后再次制定放療計(jì)劃，鼻咽病灶推量至68～74 Gy（分3～5個(gè)野照射）（三維技術(shù)），殘留淋巴結(jié)病灶電子線推量至64～70 Gy。全程放療共2次CT定位，4次制定放療計(jì)劃。

1.2.2 鼻咽部放射劑量分割模式 對照組：全程常規(guī)分割放療，每周5次，每次2 Gy，總量68～74 Gy/7～8周。研究組：（1）前程鼻咽部常規(guī)分割放療，每周5次，每次2 Gy，總量50 Gy/5周；（1）后程鼻咽部大分割3D?CRT，每周5次，每次3 Gy，總量18～24 Gy/2周，陽性淋巴結(jié)仍為常規(guī)分割電子線照射。兩組總劑量相近，但研究組療程縮短一周。

1.2.3 化療 所有患者依據(jù)2008廣州NPC會議診療指南進(jìn)行治療，對Ⅰ期、部分Ⅱ期患者推薦單純放療，對部分Ⅱ期、Ⅲ期、Ⅳa期患者推薦同期放化療?；煼桨妇鶠轫樸K75 mg/m2第1天和多西他賽75 mg/m2第1天靜脈滴注，每3周1個(gè)療程，共4～6個(gè)療程。

1.3 隨訪及放射性損傷、療效評價(jià) 隨訪采用門診復(fù)查、信訪或電話訪問方式，隨訪重點(diǎn)是遠(yuǎn)期放射損傷、局部控制率和總生存率。放療結(jié)束后第1年每3個(gè)月隨訪1次，第2～5年每半年隨訪1次直至失訪或死亡。自首位患者治療結(jié)束2008年10月開始隨訪，末次訪問時(shí)間是2017年10月30日，研究組失訪2例，對照組失訪3例，其余隨訪滿5年，隨訪率95.2%。

放射性損傷評價(jià)按照RTOG/EORTC標(biāo)準(zhǔn)分為0～4級［6］。近期療效評價(jià)用局部控制率：根據(jù)國際通用標(biāo)準(zhǔn)判斷，從放療結(jié)束計(jì)算，（1）完全緩解（CR），腫瘤病灶完全消失，維持時(shí)間＞4周；（2）部分緩解（PR），腫瘤病灶的最大兩徑乘積減少幅度＞50%，維持時(shí)間＞4周；（3）無變化（NC）：腫瘤病灶的最大兩徑乘積減少幅度＜50%，或增大幅度＜25%，維持時(shí)間＞4周；（4）進(jìn)展（PD）：腫瘤病灶的最大兩徑乘積增大幅度＞25%，或有新的病灶出現(xiàn)。遠(yuǎn)期療效評價(jià)用總生存率計(jì)算：從放射治療開始至患者死亡為止，隨訪結(jié)束時(shí)仍生存的患者為依據(jù)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用stata 14.0軟件包進(jìn)行對照組與研究組間的傾向性得分匹配，采用最鄰近匹配法，共5個(gè)變量納入1∶1匹配模型，包括性別、T分期、N分期、臨床分期、治療方法等5個(gè)變量建模。所有數(shù)據(jù)采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行處理：計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)；生存率用Kaplan?Meier法計(jì)算，Logrank法檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 對照組年齡范圍27～69歲，中位年齡47歲，研究組年齡范圍25～69歲，中位年齡46歲，兩組的年齡標(biāo)準(zhǔn)差、中位年齡比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。兩組的性別、T分期、N分期、臨床分期、治療方法等基本資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

2.2 放射損傷反應(yīng) 根據(jù)RTOG放射損傷分級標(biāo)準(zhǔn)，對照組與研究組急性放射損傷反應(yīng)口干、口腔黏膜、頸部皮膚的0級及0～4級損傷情況比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表2。兩組遠(yuǎn)期損傷在口干、耳聾、張口困難、頸部纖維化、放射性腦病方面差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表3。

表1 105例NPC患者一般臨床資料特征Tab.1 General clinical data characteristics of 105 NPC patients例

2.3 近期療效評價(jià) 兩組NPC患者治療3個(gè)月后復(fù)查，兩組在原發(fā)灶（鼻咽病灶及頸部淋巴結(jié)病灶）大小的療效評價(jià)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=6.471，P＜0.05），說明研究組對原發(fā)病灶大小的縮小程度有明顯好于對照組。見表4。

2.4 遠(yuǎn)期療效評價(jià) 兩組在1、3、5年后復(fù)查，臨床Ⅰ～Ⅳa期生存率差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；兩組1年總生存率、3年總生存率比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；兩組5年生存率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.225，P＜0.05）。見表5。

3 討論

NPC是放射劑量依賴性腫瘤，局部劑量不高易導(dǎo)致局部復(fù)發(fā)，多中心臨床分析均提示局部復(fù)發(fā)是導(dǎo)致 NPC 患者治療失敗的主要原因［1，3，7-8］。而鼻咽部位由于復(fù)雜的解剖結(jié)構(gòu)，其周圍毗鄰很多重要的組織器官，如腮腺、下頜關(guān)節(jié)、聽神經(jīng)、腦干、脊髓等，提高鼻咽局部放射劑量可能導(dǎo)致晚期損傷如口干、聽力下降、張口困難及放射性腦病等的發(fā)生率升高［3，7，9］。最好的解決辦法就是采用既能增加腫瘤局部劑量又不超過病灶周圍正常組織耐受量的方式，目前國內(nèi)外采用包括3D?CRT、調(diào)強(qiáng)等常規(guī)分割放療的方法［4，8，10］，總劑量 70 Gy左右，雖然取得較好療效，但復(fù)發(fā)仍較多見，未明顯提高NPC患者5年生存率。如吳立洲等［11］研究表明，鼻咽癌患者接受放療后出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)以高劑量區(qū)復(fù)發(fā)和野內(nèi)復(fù)發(fā)為主。目前3D?CRT、調(diào)強(qiáng)放療技術(shù)的應(yīng)用使腫瘤受到足量照射，但進(jìn)一步單純提高原發(fā)灶的劑量可能不會改善患者預(yù)后，而且放療劑量的增加也必將帶來正常組織劑量的增加，這將顯著降低患者的生存質(zhì)量［12-13］。

表2 兩組NPC患者急性放射損傷情況比較Tab.2 Comparison of acute radiation injury between two groups of NPC patients 例（%）

表3 兩組NPC患者遠(yuǎn)期放射損傷情況比較Tab.3 Comparison of long?term radiation injury between two groups of NPC patients 例（%）

表4 兩組NPC患者治療3個(gè)月后復(fù)查近期療效評價(jià)情況Tab.4 Review of short?term efficacy evaluation after 3 months treatment of NPC patients 例（%）

表5 兩組不同臨床分期生存率比較Tab.5 Comparison of survival rates in two different clinical stages例（%）

隨著放射生物學(xué)研究的不斷進(jìn)展，對早反應(yīng)組織、晚反應(yīng)組織及腫瘤的生物學(xué)特性有了更深的認(rèn)識，NPC放療后局部復(fù)發(fā)原因的基礎(chǔ)研究表明腫瘤干細(xì)胞在放療中加速再增殖，這種加速再增殖開始于放療后4周左右［4，12，14］。部分研究者從生物學(xué)角度探索提高腫瘤放療療效的方法，重新組合放療過程中時(shí)間-劑量因素可達(dá)到不對正常組織損傷程度明顯增加的同時(shí)有效提高照射劑量的目的，使鼻咽癌患者獲得更為理想的放療效果，在臨床上采用了大分割治療鼻咽癌，用此提高鼻咽癌的療效。因此，中國人民解放軍第一六三醫(yī)院腫瘤科于2008年10月開始采用大分割方法克服腫瘤加速再增殖，以提高療效。

本研究中，同期放化療耐受性較好，所有病例均完成治療，可能與本研究患者一般情況好有關(guān)（所有病例KPS評分≥70分）。NPC放射損傷方面，李堅(jiān)等［15］研究表明，NPC放療后嚴(yán)重影響生存質(zhì)量的因素主要是：口干、張口困難、聽力下降、皮膚組織纖維化等。本研究中近期放射損傷研究組口干發(fā)生率0級（3.8%）、1級（25.0%）較對照組0級（5.7%）、1級（26.4%）的發(fā)生率稍低，而研究組口干發(fā)生率2級（57.7%）、3級（13.5%）較對照組2級（54.7%）、3級（13.2%）的發(fā)生率稍高，2組均無4級急性放射損傷反應(yīng)；研究組口腔黏膜發(fā)生率1級（15.4%）較對照組1級（17.0%）的發(fā)生率稍低，而研究組發(fā)生率2級（40.4%）、3級（26.9%）、4級（15.4%）較對照組2級（43.4%）、3級（24.5%）、4級（13.2%）的發(fā)生率稍高；研究組頸部皮膚發(fā)生率1級（30.8%）較對照組1級（32.1%）的發(fā)生率稍低，而研究組發(fā)生率2級（48.1%）、3級（9.6%）較對照組2級（47.2%）、3級（9.4%）的發(fā)生率稍高，2組均無4級急性放射損傷反應(yīng)。研究組遠(yuǎn)期放射損傷如口干、耳聾、張口困難、頸部纖維化、放射性腦病發(fā)生率分別為92.3%、11.5%、36.5%、5.8%、3.8%較對照組90.6%、11.3%、34.0%、5.7%、3.8%均稍高。上述放射損傷反應(yīng)發(fā)生率與國內(nèi)外多個(gè)研究采用3D?CRT、調(diào)強(qiáng)放療及常規(guī)分割放療類似［16-18］。上述結(jié)果提示原發(fā)灶后程大分割放療后放射損傷反應(yīng)未明顯增加，急性放射損傷如口干、口腔黏膜、頸部皮膚等研究組較對照組稍重，遠(yuǎn)期放射損傷如口干、耳聾、張口困難、頸部纖維化、放射性腦病等研究組亦較對照組稍重，研究組發(fā)生2級、3級放射損傷反應(yīng)例數(shù)較對照組稍多，未出現(xiàn)4級反應(yīng)，均能耐受，兩組急性放射損傷、遠(yuǎn)期放射損傷差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），經(jīng)及時(shí)對癥處理未影響放療進(jìn)行，安全性較好。

謝地等［19］研究表明3D?CRT治療NPC的大分割模式患者的3年腫瘤的局部控制率和生存率均明顯比常規(guī)分割高，患者的1年腫瘤局部控制率和生存率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究顯示，前程常規(guī)分割聯(lián)合后程大分割3D?CRT將有效利用常規(guī)分割、大分割相關(guān)特點(diǎn)，大分割劑量大于常規(guī)分割，因此大分割次數(shù)少于常規(guī)分割，目的在于使患者較短時(shí)間內(nèi)獲得較高照射劑量，使治療過程中克隆源性腫瘤細(xì)胞加速再增殖得到有效抑制，但對患者正常組織放療相關(guān)損傷程度并未顯著增加，有利于在提高NPC患者放療局控率的同時(shí)確保其臨床治療安全性［20］。本研究中對照組全程常規(guī)分割每次2 Gy，每周5次，總量68～74 Gy，共需要住院治療7～8周，而研究組前程常規(guī)分割每次2 Gy，每周5次，前程劑量50 Gy，后程大分割每次3 Gy，每周5次，后程劑量18～24 Gy，總量68～74 Gy，共需要住院治療6～7周。兩組總劑量相近，但研究組療程縮短一周，進(jìn)而提高患者生存質(zhì)量，減少患者住院不適感，減輕患者心理焦慮癥，降低患者住院醫(yī)療費(fèi)用。

研究組放療后3個(gè)月CR率（88.5%）與對照組放療后3個(gè)月CR率（67.9%）對比有顯著差異（P＜0.05），提示原發(fā)病灶大小的縮小程度研究組明顯好于對照組，考慮為大分割3D?CRT后研究組等效生物劑量較對照組明顯升高有關(guān)。本研究中兩組中均無NC、PD患者，可能與本研究根治性放療劑量較高（放射劑量68～74 Gy）、無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的Ⅳb期患者有關(guān)。遠(yuǎn)期療效評價(jià)中，Ⅱ期、Ⅲ期、Ⅳa期的1、3、5年生存率比較中研究組均較對照組高，且差距逐漸加大，考慮為大分割3D?CRT使靶區(qū)等效生物劑量的明顯提高，因靶區(qū)高劑量而使患者生存率呈現(xiàn)明顯優(yōu)勢。本研究1年、3年生存率研究組分別為94.2%、86.5%，較對照組90.6%、79.2%高，而5年生存率研究組（78.8%）、對照組（60.4%）亦有明顯優(yōu)勢，與國內(nèi)外相關(guān)研究結(jié)果相符［21-24］。本研究結(jié)果表明，前程常規(guī)分割聯(lián)合后程大分割3D?CRT治療NPC顯著提升對患者治療的近期療效，同時(shí)較常規(guī)分割具有較好的遠(yuǎn)期療效。

目前調(diào)強(qiáng)放療是NPC治療的大趨勢，如易俊等［25］報(bào)道調(diào)強(qiáng)放療聯(lián)合化療治療NPC患者5年生存率為83.4%，馮梅等［26］報(bào)道582例NPC調(diào)強(qiáng)放療5年生存率77.1%，國內(nèi)外其他多個(gè)研究提示NPC5年生存率為70.6%～79.2%［27-29］，與本研究研究組5年生存率78.8%療效相當(dāng)，但本研究研究組住院時(shí)間較調(diào)強(qiáng)放療縮短一周，住院費(fèi)用僅為調(diào)強(qiáng)放療患者住院費(fèi)用的1/3左右。

綜上所述，前程常規(guī)分割聯(lián)合后程大分割3D?CRT用于NPC患者的近期療效、遠(yuǎn)期療效較好，能明顯提高腫瘤的局部控制率，可降低患者住院費(fèi)用，且放射損傷反應(yīng)與全程常規(guī)分割3D?CRT并無明顯差異，安全性較好。本研究由于治療病例數(shù)及隨訪時(shí)間有限，可能結(jié)果存在局限性，尚待進(jìn)一步隨訪和觀察。目前關(guān)于NPC初治放療采用非常規(guī)分割的研究較少［30］，大分割放療的文獻(xiàn)僅1篇［19］，所以關(guān)于大分割放療的療效及安全性問題，事關(guān)患者的生命及生存質(zhì)量，我們期待更多更深入的隨機(jī)、多中心、前瞻性的研究，進(jìn)一步探討NPC大分割的診治問題，為更多的NPC患者服務(wù)。