慢性腎臟病患者高血尿酸水平的危險因素研究

孫娜，王喜超，張文玉，劉穎，宋欣芫，常文秀

慢性腎臟?。╟hronic kidney disease，CKD）是一種進展緩慢的疾病，多種因素均可導致腎功能的惡化或進展，研究表明高血尿酸水平作為一種可控的危險因素在CKD的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮著重要的作用［1-3］，同時腎小球濾過率的下降又可導致血尿酸水平進一步升高，二者因果關系錯綜復雜。HSU等［4］通過對美國腎病數(shù)據(jù)庫中177 570例患者隨訪25年發(fā)現(xiàn)，血尿酸水平增高的患者發(fā)生CKD的風險是血尿酸水平正常者的2.14倍，高血尿酸水平已成為CKD的一項獨立危險因素［5］。多項研究表明，高血尿酸水平不僅是促進CKD如IgA腎病、糖尿病腎病等進展的關鍵因素［6-7］，且是CKD 4～5期非透析患者發(fā)展至需要透析的重要危險因素［8］。針對111 992例CKD 1～3期高血尿酸水平患者的研究顯示，降尿酸治療至血尿酸＜6 mg/dl可以使腎功能惡化事件減少37%［9］。因此，積極防治高血尿酸水平對CKD患者具有重要的臨床意義［10-11］。然而，我國目前關于CKD患者中發(fā)生高血尿酸水平相關危險因素的報道仍不多。本研究旨在探討CKD患者高血尿酸水平的相關危險因素，為CKD的防治工作奠定基礎。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2012年12月—2015年12月于天津市第一中心醫(yī)院腎內(nèi)科就診的CKD患者為研究對象。納入標準：（1）符合CKD診斷標準：對健康有影響的腎臟結(jié)構(gòu)及功能異常〔以下任一表現(xiàn)即可：清蛋白尿；尿沉渣異常；腎小管功能紊亂導致的電解質(zhì)及其他異常；組織學檢測異常；影像學檢查結(jié)構(gòu)異常；腎移植病史；估算腎小球濾過率（eGFR）＜60 ml·min-1·（1.73 m2）-1，且持續(xù)時間＞3個月〕［12］；（2）年齡18～85歲。排除標準：（1）既往有痛風史的患者；（2）合并惡性腫瘤，已接受血液透析、腹膜透析及腎移植患者；（3）近期應用降低血尿酸水平藥物的患者；（4）臨床資料不齊全的患者。該研究通過天津市第一中心醫(yī)院倫理委員會批準（2015008S）。

1.2 研究方法

1.2.1 分組方法 根據(jù)血尿酸水平的中位數(shù)（379.00 μmol/L），將納入的321例CKD患者分為高血尿酸水平組（n=161）和低血尿酸水平組（n=160）。男性患者血尿酸水平中位數(shù)為396.10 μmol/L；女性患者血尿酸水平中位數(shù)為346.90 μmol/L。結(jié)合上述CKD診斷標準，將患者分為eGFR≥60 ml·min-1·（1.73 m2）-1組（n=156，其血尿酸水平中位數(shù)為339.95 μmol/L）、eGFR＜60 ml·min-1·（1.73 m2）-1組（n=165，其血尿酸水平中位數(shù)為425.2 μmol/L）。

1.2.2 一般資料的收集 通過查閱病歷收集患者的性別、年齡、原發(fā)病情況、受教育程度、婚姻狀況、合并癥、吸煙史、飲酒史、體質(zhì)指數(shù)（BMI）、血壓等一般情況，并記錄患者降壓藥物使用情況，包括腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)阻滯劑（RASSI）、鈣離子拮抗劑（CCB）、β-受體阻滯劑及利尿劑等。吸煙定義為每日吸煙≥1支，累計或連續(xù)吸煙時間≥6個月［13］；飲酒定義為葡萄酒≥120 ml/次，或啤酒≥360 ml/次，或白酒≥45 ml/次，且每月飲酒次數(shù)≥1次［13］。

1.2.3 實驗室檢查 患者入院后次日采集清晨空腹靜脈血3 ml送至天津市第一中心醫(yī)院生化檢測中心。應用Sysmes-XN10全自動血細胞分析儀，以流式分析技術檢測白細胞計數(shù)（WBC）、血小板計數(shù)（PLT）、血紅蛋白（Hb）；應用Cobas 8000全自動生化分析儀，以離子選擇電極法檢測血清鈉離子（Na+）、鉀離子（K+）、氯離子（Cl-），以比色法檢測血尿素氮（BUN）、血清清蛋白（Alb）、血尿酸（UA）、鈣離子（Ca2+）、磷（P）、碳酸氫根離子（HCO3-），應用酶法檢測血肌酐（Scr）、三酰甘油（TG）、總膽固醇（TC）。入院后次日采集清晨中段尿5 ml送至天津市第一中心醫(yī)院檢測中心進行尿隱血檢測，應用Sysmex-U601尿液分析儀，以試紙法進行評分（評分方法：±記為0.5分，+記為1分，2+記為2分，3+記為3分，4+記為4分）。晨起7：00排空膀胱，留取至次日7：00期間所有尿液，攪拌均勻后記取尿液總量，取5 ml送檢，應用Cobas 8000以免疫比濁法檢測24 h尿蛋白定量。

1.2.4 估算公式 根據(jù)慢性腎臟病流行合作方程（CKD-EPI）eGFR計 算 公 式：（1）eGFR=144×（Scr/0.7）-0.329×（0.993）Age，女性Scr≤0.7 mg/dl時適用；（2）eGFR=144×（Scr/0.7）-1.209×（0.993）Age，女 性 Scr＞0.7 mg/dl時 適 用；（3）eGFR=141×（Scr/0.9）-0.411×（0.993）Age，男性Scr≤0.9 mg/dl時適用；（4）eGFR=141×（Scr/0.9）-1.209×（0.993）Age，男性 Scr＞0.9 mg/dl時適用［14］。

1.3 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 18.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計分析。呈正態(tài)分布的計量資料以（x ±s）表示，計數(shù)資料以相對數(shù)表示。采用Logistic回歸分析探討CKD患者高血尿酸水平的影響因素。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 患者一般情況和實驗室指標 321例患者中，男占59.8%；年齡18～85歲，平均（50.3±15.5）歲；原發(fā)病為腎小球腎炎者占79.1%；受教育程度為初中者占34.9%；已婚者占89.7%；合并高血壓者占67.0%；合并糖尿病者占14.3%；有吸煙史者占12.5%；有飲酒史者占6.9%；使用RASSI、CCB、β-受體阻斷劑、利尿劑者分別占50.2%、40.2%、23.7%、8.4%（見表1）。平 均 BMI為（24.97±3.53）kg/m2； 收 縮 壓（140±20）mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）， 舒 張 壓（85±11）mm Hg；eGFR（62.43±38.00）ml·min-1·（1.73 m2）-1； 血 液 指 標：WBC（8.61±3.96）×109/L，PLT（242.73±71.40）×109/L，Hb（128±27）g/L，Na+（1 4 2.16±3.42）m mo l/L，K+（4.32±.0.59）mmol/L，Cl-（105.30±5.46）mmol/L，HCO3-（24.16±3.81）mmol/L，BUN（9.89±6.95）mmol/L，Scr（160.50±124.87）μmol/L，Alb（37.99±7.59）g/L，Ca2+（2.36±0.70）mmol/L，P（1.23±0.27）mmol/L，TG（3.18±2.17）mmol/L，TC（5.30±3.30）mmol/L；尿液指標：隱血（1.55±1.47）分；尿蛋白定量（2.04±2.43）g/24 h。

表1 患者一般情況（n=321）Table 1 Baseline characteristics of all CKD patients

2.2 CKD患者高血尿酸水平的影響因素分析 以性別、年齡、原發(fā)病、受教育程度、婚姻狀況、是否合并高血壓、是否合并糖尿病、有無吸煙史、有無飲酒史、BMI、收縮 壓、 舒 張 壓、eGFR、WBC、PLT、Hb、Na+、K+、Cl-、HCO3-、BUN、Scr、Alb、Ca2+、P、TG、TC、隱血、尿蛋白定量、是否使用RASSI、是否使用CCB、是否使用β-受體阻斷劑、是否使用利尿劑為自變量，以血尿酸水平為因變量（因變量賦值：低血尿酸水平=0，高血尿酸水平=1），先用單因素Logistic回歸模型進行分析，再將單因素回歸分析結(jié)果有統(tǒng)計學意義的因素納入多因素Logistic向前逐步回歸模型進行分析（α入=0.05，α出=0.10）。自變量賦值情況見表2。

2.2.1 不同性別CKD患者高血尿酸水平的影響因素分析 單因素Logistic回歸模型分析結(jié)果顯示，性別、是否合并高血壓、有無吸煙史、BMI、收縮壓、eGFR、Hb、血 K+、BUN、Scr、血 P、TG、是否應用 CCB 是CKD患者高血尿酸水平的影響因素；受教育程度、是否合并高血壓、BMI、收縮壓、eGFR、WBC、Hb、血K+、BUN、Scr、TG、TC是CKD男性患者高血尿酸水平的影響因素；是否合并高血壓、收縮壓、eGFR、BUN、Scr、血P、TG、是否應用CCB、是否應用β-受體阻滯劑是CKD女性患者高血尿酸水平的影響因素（P＜0.05，見表 3）。

多因素Logistic逐步回歸模型分析結(jié)果顯示，性別、BMI、eGFR、BUN是CKD患者高血尿酸水平的影響因素；BMI、受教育程度、eGFR、TG是CKD男性患者高血尿酸水平的影響因素；BUN、TG是CKD女性患者高血尿酸水平的影響因素（P＜0.05，見表4）。

表2 自變量賦值情況Table 2 Coding for potential independent factors associated with high serum uric acid level in CKD patients

2.2.2 不同eGFR CKD患者高血尿酸水平的影響因素分析 單因素Logistic回歸模型分析結(jié)果顯示，性 別、BMI、WBC、Hb、BUN、Scr是 eGFR ≥60 ml·min-1·（1.73 m2）-1的 CKD 患者高血尿酸水平的影響因素；性別、年齡、BMI、舒張壓、BUN、是 否 使 用 β-受 體 阻 斷 劑 是 eGFR＜60 ml·min-1·（1.73 m2）-1的CKD患者高血尿酸水平的影響因素（P＜0.05，見表 5）。

多因素Logistic逐步回歸模型分析結(jié)果顯示，性別、BMI是eGFR≥60 ml·min-1·（1.73 m2）-1的CKD患者高血尿酸水平的影響因素；性別、年齡、BMI、舒張壓、BUN 是 eGFR＜60 ml·min-1·（1.73 m2）-1的 CKD 患者高血尿酸水平的影響因素（P＜0.05，見表6）。

3 討論

血尿酸水平與腎功能損害程度密切相關，高血尿酸

水平是腎臟疾病發(fā)生與進展的重要危險因素［15-16］。既往不斷有研究發(fā)現(xiàn)飲食、高血壓、脂質(zhì)代謝、胰島素抵抗等均與血尿酸水平升高有關。本文通過回顧性研究針對近3年來在天津市第一中心醫(yī)院腎內(nèi)科就診的321例CKD患者進行分析。本研究結(jié)果顯示，性別、BMI、eGFR、BUN、TG是CKD患者高血尿酸水平的影響因素；BMI、受教育程度、eGFR、TG是CKD男性患者高血尿酸水平的影響因素；BUN、TG是CKD女性患者高血尿酸水平的影響因素。

表3 不同性別CKD患者高血尿酸水平的單因素Logistic回歸分析Table 3 Univariate Logistic regression analysis of the potential risk factors for high serum uric acid level in CKD patients by sex

表4 不同性別CKD患者高血尿酸水平的多因素Logistic回歸分析Table 4 Multivariate Logistic regression analysis of the potential risk factors for high serum uric acid level in CKD patients by sex

表5 不同eGFR水平CKD患者高血尿酸水平的單因素Logistic回歸分析Table 5 Univariate Logistic regression analysis of the potential risk factors for high serum uric acid level in CKD patients by eGFR level

表6 不同eGFR水平CKD患者高血尿酸水平的多因素Logistic回歸分析Table 6 Multivariate Logistic regression analysis of the potential risk factors for high serum uric acid level in CKD patients by eGFR level

本研究結(jié)果顯示，男性是血尿酸水平升高的危險因素之一。高血尿酸水平是與生活方式相關的高發(fā)病率的一類疾?。?7］，現(xiàn)代社會，男性患者吸煙、飲酒等不良生活習慣明顯多于女性，而酒精性飲料本身含有大量嘌呤，可引起血尿酸升高；另外，女性患者雌激素水平偏高，雌激素可促進尿酸的排泄，從而降低血尿酸水平［18-19］。高尿酸水平是CKD的獨立危險因素，且在男性患者中更加突出［20］。本研究結(jié)果還顯示，eGFR下降是CKD男性患者高血尿酸水平的危險因素，因此，應尤其關注CKD男性患者的eGFR水平，督促改變不良生活習慣，加強血尿酸的監(jiān)測及管理。

受教育程度也會影響血尿酸的水平，因為受教育程度越低的個體自我保健意識和對慢性病的認識就越少，而CKD發(fā)病率的長期降低需要更多的早期關注和保護［21-22］。本研究結(jié)果顯示，受教育程度偏低僅是男性（而非女性）CKD患者尿酸水平升高的危險因素，考慮到患者的受教育程度也與其工作環(huán)境、應激狀態(tài)、飲食結(jié)構(gòu)及生活方式有關，但本研究并未納入相關信息，有待于更大樣本量研究進一步分析，這也是本研究的局限性。

肥胖患者常伴有脂代謝異常，因其攝入能量增加，嘌呤合成增加導致尿酸生成增加，過多的脂肪攝入又可以抑制尿酸的排泄，從而使血尿酸水平進一步升高。研究表明，肥胖不僅可以增加CKD發(fā)展至終末期的風險［23-27］，而且是高血尿酸水平的一項獨立預測因素［28-30］。 本 研 究 顯 示，BMI、eGFR、BUN、TG是CKD患者高血尿酸水平的影響因素，且BMI也是男性CKD患者、不同eGFR階段CKD患者血尿酸升高的危險因素，因而嚴格控制體質(zhì)量在高血尿酸水平及CKD的防治中尤為重要。

高血尿酸水平與脂質(zhì)代謝紊亂密切相關，有研究證實高血尿酸水平與TG、TC呈正相關，且血清尿酸每升高60 μmol/L，TG升高0.6 mmol/L，TC升高0.05 mmol/L［31-32］，而通過控制高熱量飲食，降低血脂水平可以促進腎臟血尿酸的排泄率［33］。有研究表明，高TG血癥可能通過載脂蛋白E2等位基因介導腎臟尿酸分泌減少［34］。本研究結(jié)果顯示，高TG是CKD患者高血尿酸水平的危險因素，未得出TC是CKD患者高血尿酸水平的影響因素的結(jié)果。這一點與既往研究并不完全一致，可能與研究對象的膳食結(jié)構(gòu)、年齡、性別構(gòu)成不同有關。

高血壓與血尿酸水平相互影響，共同加重腎功能的損害。MAZZALI等［35］通過動物實驗發(fā)現(xiàn)，高尿酸能刺激腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RASS）和抑制神經(jīng)型一氧化氮合酶從而導致血壓升高，而高血壓也可引起微血管病變和組織缺血，產(chǎn)生較多的乳酸，競爭性抑制尿酸分泌，使血尿酸水平進一步升高［36］。一項包含25個研究97 284例志愿者的薈萃分析結(jié)果顯示，高血尿酸水平與高血壓的高風險明顯相關［37］，且二者呈劑量依賴的線性關系［38-40］。本研究結(jié)果顯示，高舒張壓是 eGFR＜60 ml·min-1·（1.73 m2）-1的 CKD 患者高血尿酸水平的一項危險因素。因而嚴格控制血壓不僅可以減少高血尿酸水平的發(fā)生，亦可以降低腎功能損害的風險。本研究中高血尿酸水平并高血壓者偏多，應用降壓藥物的比例亦較高，但其中僅CCB及β-受體阻滯劑應用比例有明顯差異，可能與高血尿酸水平組患者腎功能損害較重，部分患者不適宜應用RASSI或者利尿劑有關。

血尿酸水平與患者的飲食結(jié)構(gòu)密切相關。有研究顯示大量蛋白質(zhì)、肉類的飲食攝入，雖利于維持適當?shù)那宓鞍姿?，但同時可導致高BUN、高P的發(fā)生以及高血尿酸水平的出現(xiàn)。高磷血癥是透析前CKD患者腎功能惡化的危險因素，血P升高可引起鈣磷沉積在腎小管和腎間質(zhì)，導致腎小管萎縮、擴張和腎間質(zhì)水腫、纖維化［41］。曾有研究證明，高磷血癥可以導致腎功能紊亂的發(fā)生以及促進腎功能不全的進展，而限制飲食中磷含量可以逆轉(zhuǎn)或者抑制腎功能紊亂。O'SEAGHDHA等［42］發(fā)現(xiàn)當血磷水平＞4 mg/dl時，CKD患者進展為終末期腎臟病的風險更高，而隨著腎功能損害的加重，腎臟對尿酸排泄下降，導致高血尿酸水平發(fā)生。本研究單因素Logistic回歸模型分析結(jié)果顯示，血P是CKD患者高血尿酸水平的影響因素。高血尿酸水平組患者同時表現(xiàn)為較高的清蛋白水平、TC水平及高尿素氮、高P水平，進一步表明血尿酸水平升高可能與患者的營養(yǎng)狀況有關，應加強CKD患者的營養(yǎng)教育及飲食控制，加大對高磷血癥的干預措施。

本研究為小樣本回顧性研究，采用多因素Logistic回歸模型進行分析，結(jié)果顯示性別、BMI、eGFR、BUN、TG是CKD患者高血尿酸水平的影響因素。在不同群體、不同腎臟病階段嚴格控制上述相關危險因素有助于高血尿酸水平以及CKD的防治。但由于本研究樣本量較小，結(jié)果僅提示上述變量為血尿酸水平升高的影響因素，為證實其因果關系，需要更大樣本的前瞻性研究更深入地探討。

作者貢獻：孫娜、常文秀進行文章的構(gòu)思與設計、可行性分析、統(tǒng)計學處理及結(jié)果的分析與解釋、論文的修訂；孫娜、王喜超、張文玉、劉穎、宋欣芫進行研究的實施、數(shù)據(jù)收集與整理；孫娜負責撰寫論文；常文秀負責文章的質(zhì)量控制及審校。

本文無利益沖突。