胰島素強化治療與GLP—1類似物對2型糖尿病患者療效的Meta分析

潘蕊 苗曉東 高廣生 李虹 范慧 孟娜 劉淑華

【摘 要】目的：評價胰島素強化治療和GLP-1類似物（艾塞那肽及利拉魯肽）對2型糖尿病患者的療效。方法：分別計算機檢索Pubmed、Embase和Central所有胰島素強化治療及GLP-1類似物（艾塞那肽及利拉魯肽）對2型糖尿病患者療效的相關(guān)文獻。納入標(biāo)準(zhǔn)：①研究對象為2型糖尿病患者，為非妊娠成年人，無糖尿病急性并發(fā)癥及嚴重的心臟、肝臟和腎功能損害。②干預(yù)措施：胰島素強化治療組采用持續(xù)皮下胰島素輸注或每日多次胰島素注射治療；GLP-1類似物組選取艾塞那肽或利拉魯肽進行治療。根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻并用Revman5.0軟件提取有效數(shù)據(jù)進行Meta分析。評價指標(biāo)包括：空腹血糖（FPG）、餐后血糖（PPG）、糖化血紅蛋白（HbA1c）和體重變化。結(jié)果：兩組治療后FPG、PPG及HbA1c均低于治療前，A組體重指數(shù)升高，B組體重降低；與B組相比，A組治療后FPG、PPG及HbA1c更低。結(jié)論：胰島素強化治療及GLP-1類似物均可有效降低2型糖尿病患者空腹血糖、餐后血糖及糖化血紅蛋白水平，且前者比后者有更好的療效，胰島素強化治療有增加患者體重的趨勢而GLP-1類似物可降低患者體重。

【關(guān)鍵詞】2型糖尿??；胰島素強化治療；GLP-1類似物；meta分析

【中圖分類號】R587.1 【文獻標(biāo)識碼】A 【文章編號】1005-0019（2018）13-0-01

隨著社會經(jīng)濟模式的轉(zhuǎn)變、人口的老齡化及生活方式的改變，2型糖尿病的患病率日益增加，其相關(guān)的并發(fā)癥更嚴重威脅著人類的健康。理想的血糖控制，促進胰島B細胞功能恢復(fù)是改善糖尿病病情的關(guān)鍵。胰島素強化治療與GLP-1類似物均可良好的控制血糖及改善胰島B細胞功能，但尚無臨床隨機對照試驗對兩者進行比較。本研究旨在通過meta分析方式判定兩者療效的同時得到量化的平均效果以比較兩者的差異。

1 材料與方法

1.1 文獻納入標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究對象：2型糖尿病患者，為非妊娠成年人，無糖尿病急性并發(fā)癥及嚴重的心臟、肝臟及腎功能損害。

1.1.2 干預(yù)措施：胰島素強化治療組（A組）采用持續(xù)皮下胰島素輸注或每日多次胰島素注射治療；GLP-1類似物組（B組）選取艾塞那肽或利拉魯肽進行治療。

1.2 檢索策略：計算機檢索pubmed（1966-2018.06）、EMbase（1974-2018.06）、Cochrane臨床試驗注冊資料庫（Central）（1948-2018.06），以“intensive insulin therapy”、“CSII”、“MDI”、“GLP-1”、“exenatide”、“l(fā)iraglutide”、”glucose”、”HbA1c”為檢索詞。

1.3 文獻篩選：根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)對檢索到的文獻進行篩選。剔除原始文獻樣本資料交待不清（不全）或同一人群資料的重復(fù)研究結(jié)果。

1.4 資料分析：按照Cochrane ReviewersHandbook 5.0應(yīng)用Revman 5.0系統(tǒng)評價軟件進行Meta分析，分析指標(biāo)均為計量資料，采用加權(quán)均數(shù)差（WMD）為合并統(tǒng)計量，可信區(qū)間（CI）規(guī)定為95%。各臨床試驗的異質(zhì)性采用χ?檢驗，若無顯著性差異（P>0.1，I?<50%），Meta分析選用固定效應(yīng)模型；當(dāng)存在異質(zhì)性時（P≤0.1，I?≥50%），采用隨機效應(yīng)模型，并應(yīng)用StataSE軟件進行Meta回歸分析異質(zhì)性來源。通過比較隨機效應(yīng)和固定效應(yīng)模型的合并結(jié)果進行敏感性分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻篩選結(jié)果：A組納入20個研究，共包括1425例患者。B組納入26個研究，共包括5411例患者。

2.2 療效比較分析

2.2.1 空腹血糖 A組共納入了7個試驗，共418例患者。各研究間存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（I? = 92%），故采用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析。結(jié)果顯示，其治療后與治療前相比空腹血糖差異有統(tǒng)計學(xué)意義，平均降低3.93mmol/L[WMD= -3.93， 95%CI（-5.22，-2.65）， P<0.00001]。B組共納入了7個試驗，共1354例患者。各研究間存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（ I? = 84%），故采用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析。結(jié)果顯示，其治療后與治療前相比空腹血糖差異有統(tǒng)計學(xué)意義，平均降低1.31mmol/L[WMD= -1.35， 95%CI（-1.82，-0.79）， P<0.00001]。兩組合并效應(yīng)量WMD相比較，A組較B組有更好的療效。

2.2.2 餐后血糖 A組共納入了3個試驗，共189例患者。各研究間存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（I? = 89%），故采用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析。結(jié)果顯示，其治療后與治療前相比餐后血糖差異有統(tǒng)計學(xué)意義，平均降低7.26mmol/L[WMD= -7.26， 95%CI（-9.51，-5.01）， P<0.00001]。B組共納入了1個試驗，共180例患者，其治療后與治療前相比餐后血糖差異有統(tǒng)計學(xué)意義，平均降低4.11mmol/L[WMD= -4.11， 95%CI（-5.55，-2.67）， P<0.00001]。兩組合并效應(yīng)量WMD相比較，A組較B組有更好的療效。

2.2.3 糖化血紅蛋白 A組共納入6個試驗，共164例患者。各研究間存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（ I? = 87%），故采用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析。結(jié)果顯示，其治療后與治療前相比糖化血紅蛋白差異有統(tǒng)計學(xué)意義，平均降低2.05%[WMD = -2.05， 95%CI（-2.96，-1.14）， P<0.00001]。B組共納入了6個試驗，共962例患者。各研究間存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（ I? = 74%），故采用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析。結(jié)果顯示，其治療后與治療前相比糖化血紅蛋白差異有統(tǒng)計學(xué)意義，平均降低1.24%[WMD= -1.24， 95%CI（-1.43，-1.05）， P<0.00001]。兩組合并效應(yīng)量WMD相比較，A組較B組有更好的療效。

2.2.4 體重變化 A組共納入10個試驗，共861例患者。各研究間存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（ I? = 87%），故采用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析。結(jié)果顯示，其治療后與治療前相比體重指數(shù)差異有統(tǒng)計學(xué)意義，平均增加0.78kg/㎡[WMD = 0.78， 95%CI（0.18，1.38）， P=0.01]。B組共納入了15個試驗，共2652例患者。各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（ I? =5%），故采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析。結(jié)果顯示，其治療后與治療前相比體重差異有統(tǒng)計學(xué)意義，平均降低3.47kg[WMD= -3.74， 95%CI（-4.13，-2.80）， P<0.00001]。A組有使患者體重增加的趨勢，而B組可降低患者體重。

2.3 異質(zhì)性分析 因各研究間存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，應(yīng)用StataSE軟件進行Meta回歸分析異質(zhì)性來源，選取可能對結(jié)果產(chǎn)生影響的年齡、體重指數(shù)、治療前空腹血糖、并發(fā)癥及病程為研究變量進行分析。

2.3.1 空腹血糖 分別對單個變量進行meta回歸分析，以上五個單變量均不能解釋研究間異質(zhì)性，A組引入五個協(xié)變量進行meta回歸分析時，方差分量由2.61降至1.11，表明可以解釋其中57.47%的異質(zhì)性來源。B組引入五個協(xié)變量進行meta回歸分析時，方差分量由0.61降至0.46，表明可以解釋其中24.59%的異質(zhì)性來源。

2.3.2 餐后血糖 A組分別對單個變量進行meta回歸分析，發(fā)現(xiàn)以上五個單變量均不能解釋研究間異質(zhì)性。因納入研究過少，引入五個協(xié)變量時無法進行meta回歸分析。B組分別對單個變量進行meta回歸分析，發(fā)現(xiàn)“體重指數(shù)”是研究間異質(zhì)性的來源之一，其研究間方差分量τ?由1.72降至0，表明可以解釋其中100%的異質(zhì)性來源。因納入研究過少，引入五個協(xié)變量時無法進行meta回歸分析。

2.3.3 糖化血紅蛋白 A組分別對單個變量進行meta回歸分析，發(fā)現(xiàn)“年齡”和“病程”是研究間異質(zhì)性的來源之一，其研究間方差分量τ?分別由1.05降至0.223和0.207，表明“年齡”可以解釋其中78.76%的異質(zhì)性來源，“病程”可以解釋其中80.29%的異質(zhì)性來源。引入五個協(xié)變量進行meta回歸分析時，方差分量由1.05降至0.732，表明可以解釋其中30.29%的異質(zhì)性來源。B組分別對單個變量進行meta回歸分析，發(fā)現(xiàn)以上五個單變量均不能解釋研究間異質(zhì)性。引入五個協(xié)變量進行meta回歸分析時，方差分量由0.5降至0.065，表明可以解釋其中87%的異質(zhì)性來源。

2.3.4 體重變化 A組分別對單個變量進行meta回歸分析，發(fā)現(xiàn)“并發(fā)癥”是研究間異質(zhì)性的來源之一，其研究間方差分量τ?由0.92升至4.67，表明可以解釋其中80.3%的異質(zhì)性來源。引入五個協(xié)變量進行meta回歸分析時，方差分量由0.92升至6.54，表明可以解釋其中85.93%的異質(zhì)性來源。B組體重變化的meta分析中I?值為5%，無明顯統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，故未進行meta回歸分析。

2.4 敏感性分析 比較隨機效應(yīng)和固定效應(yīng)模型的合并結(jié)果，各評價指標(biāo)均無明顯差異，敏感性較好，檢測結(jié)果較可靠。

3 討論

2型糖尿病是一種緩慢進展性疾病，胰島素抵抗和胰島素分泌缺陷是其發(fā)病機制的兩個要素，隨著病程進展，胰島B細胞功能進行性衰退，其原因是由于持續(xù)存在胰島素抵抗加上高糖毒性和高脂毒性對胰島B細胞的不斷損傷，其中高血糖為誘發(fā)和加重上述變化的最主要原因，B細胞分泌功能缺陷導(dǎo)致對胰島素抵抗的失代償為其發(fā)病的必要條件。因此許多研究者致力于研究如何良好控制血糖、保護或恢復(fù)胰島B細胞功能，以改善或延長2 型糖尿病的自然病程。

本研究應(yīng)用meta分析方法分別從空腹血糖、餐后血糖、糖化血紅蛋白以及體重變化四方面對胰島素強化治療和GLP-1類似物對2型糖尿病患者的療效進行了分析和比較。結(jié)果顯示，胰島素強化治療及GLP-1類似物均可有效降低2型糖尿病患者空腹血糖、餐后血糖及糖化血紅蛋白，通過比較兩組的合并效應(yīng)量WMD值可以看出，胰島素強化治療較GLP-1類似物相比可更有效地控制患者空腹血糖及餐后血糖值，有研究[1]表明胰島素強化治療可迅速解除高血糖作用，使血糖短時間內(nèi)滿意控制，血糖良好達標(biāo)所需時間較短（2周內(nèi)）；糖化血紅蛋白可以反映患者近8至12周的血糖控制情況，本研究表明胰島素強化治療較GLP-1類似物可更有效降低糖化血紅蛋白水平，提示胰島素強化治療對維持患者長期的血糖平均水平有更良好的作用[2]。2型糖尿病患者常常已經(jīng)超重，肥胖可導(dǎo)致2型糖尿病患者對胰島素的敏感性下降，產(chǎn)生胰島素抵抗，控制體重已成為糖尿病治療中的重要關(guān)注點，本研究提示胰島素強化治療有增加患者體重的趨勢，而GLP-1類似物可降低患者體重，糖尿病控制與并發(fā)癥試驗（DCCT）[3]和英國前瞻性糖尿病研究（UKPDS）[4]均顯示，胰島素強化治療組患者體重有所增加，而且體重的增加與血糖控制程度成正比；而對于GLP-1類似物，很多研究顯示[5]，不論是單藥還是與其他口服藥聯(lián)用間的比較，其均可明顯減輕患者體重，而且患者體重指數(shù)越高，其減輕體重的作用越明顯，對于BMI≥35 kg/m?者，GLP-1類似物減輕體重的作用最明顯。

本研究由于納入樣本量及有效數(shù)據(jù)量差異過大，未對兩種治療方法的安全性及副作用進行評價及比較。因GLP-1類似物是新開發(fā)的降糖藥物，有效劑量范圍處于研究中，故各研究中使用劑量有所不同，可能對結(jié)果產(chǎn)生一定的影響。此外，本研究為通過比較合并效應(yīng)量值而間接比較胰島素強化治療及GLP-1類似物對2型糖尿病患者的療效，并不能取代臨床大規(guī)模、多中心的隨機對照試驗，尚需要有高質(zhì)量、大樣本、長期隨訪的研究進一步證實。

綜上所述，本研究表明，對于T2DM患者，胰島素強化治療較GLP-1類似物相比可更有效地控制患者空腹血糖、餐后血糖和糖化血紅蛋白值，在快速有效降低患者血糖及維持長期的血糖穩(wěn)定方面胰島素強化治療比GLP-1類似物有更好的療效，尤其在伴有嚴重高血糖的患者中，胰島素強化治療可能會占有更多優(yōu)勢；GLP-1類似物較胰島素強化治療相比可有效的降低患者體重，提示GLP-1類似物在降低胰島素抵抗、改善胰島素敏感性方面有更好的療效，更適合應(yīng)用于伴有嚴重肥胖的T2DM患者。

參考文獻

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