烏司他丁預(yù)防膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后下肢深靜脈血栓形成的臨床研究

姜志磊 曲迎軍

[摘要] 目的 探討烏司他丁在膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后下肢深靜脈血栓形成（DVT）中的預(yù)防作用。方法 方便選擇2014年4月—2016年8月在該院骨科行膝關(guān)節(jié)置換術(shù)治療的患者115例。根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為烏司他丁組57例和低分子肝素組58例。低分子肝素組術(shù)后皮下注射低分子肝素。烏司他丁組術(shù)后靜脈滴注烏司他丁治療。觀察兩組患者術(shù)前、術(shù)后第1、第7、第14的血小板計(jì)數(shù)（Plt）變化，并記錄患者住院期間PVT的發(fā)生情況。結(jié)果 烏司他丁組術(shù)后7、14 d時(shí)Plt水平分別為（177.4±36.2）×109/L，（391.2±59.1）×109/L，明顯低于低分子肝素組的（194.6±53.9）×109/L， （415.8±62.0）×109/L（t=2.005，P=0.041；t=2.177，P=0.034）。烏司他丁組DVT發(fā)生率（3.6%）明顯低于低分子肝素組（17.4%）；烏司他丁組、低分子肝素組不良反應(yīng)發(fā)生率分別為14.0%、17.2%，兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.224，P=0.636）。結(jié)論 膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后應(yīng)用烏司他丁，能有效減輕老年患者機(jī)體的高凝狀態(tài)，降低下肢DVT的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，且安全性較高，值得臨床推廣借鑒。

[關(guān)鍵詞] 烏司他??；膝關(guān)節(jié)置換術(shù)；下肢深靜脈血栓形成

[中圖分類號(hào)] R4 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1674-0742（2018）06（b）-0091-03

Clinical Research on Ulinastatin in Preventing the Deep Vein Thrombosis of Lower Extremity after the Knee Joint Replacement

JIANG Zhi-lei， QU Ying-jun

Department of Orthopedics， Rongcheng Peoples Hospital， Rongcheng， Shandong Province， 264300 China

[Abstract] Objective To study the effect of ulinastatin in preventing the deep vein thrombosis of lower extremity after the knee joint replacement. Methods 115 cases of patients with knee joint replacement in our hospital from April 2014 to August 2016 were convenient selected and randomly divided into two groups， the low molecular heparin with 58 cases used the subcutaneous injection of low molecular heparin， while the ulinastatin used the postoperative intravenous drip of ulinastatin， and the changes of Plt before surgery， and in 1 d， 7 d and 14 d after surgery of the two groups were observed， and the occurrence of PVT during the hospitalization of patients was recorded. Results The Plt levels in 7 d and 14 d after surgery in the ulinastatin group were obviously lower than those in the low molecular heparin group， [（177.4±36.2）×109/L，（391.2±59.1）×109/L vs （194.6±53.9）×109/L， （415.8±62.0）×109/L]， （t=2.005，P=0.041；t=2.177，P=0.034）， and the incidence rate of DVT in the ulinastatin group was obviously lower than that in the low molecular heparin group （3.6% vs 17.4%）， and the incidence rate of adverse reactions in the ulinastatin group and in the low molecular heparin group was respectively 14.0%， 17.2%， and the difference between groups was statistically significant （χ2=0.224，P=0.636）. Conclusion The application of ulinastatin in preventing the deep vein thrombosis of lower extremity after the knee joint replacement can effectively relieve the hypercoagulative state of senile patients， and reduce the occurrence risk of lower extremity DVT with high safety， and it is worth clinical promotion and reference.

[Key words] Ulinastatin； Knee joint replacement； Deep vein thrombosis of lower extremity

下肢深靜脈血栓（deep venous thrombosis，DVT）是膝關(guān)節(jié)手術(shù)患者術(shù)后常見的并發(fā)癥之一。有研究報(bào)道，膝關(guān)節(jié)術(shù)后DVT發(fā)生率可高達(dá)84%[1]。DVT可引起下肢腫脹、疼痛，影響患者肢體功能康復(fù)，部分嚴(yán)重患者可出現(xiàn)肺栓塞甚至死亡。因此，如何有效預(yù)防膝關(guān)節(jié)術(shù)后DVT的形成有著重要意義。近年來(lái)，有研究應(yīng)用烏司他丁預(yù)防PVT形成中取得了良好的效果[2]。該研究對(duì)2014年4月—2016年8月期間在該院骨科行膝關(guān)節(jié)手術(shù)治療的患者115例分別使用烏司他丁和低分子肝素預(yù)防下肢PVT的發(fā)生，以探討烏司他丁在膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后下肢DVT形成中的預(yù)防作用，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

方便選擇在該院骨科行膝關(guān)節(jié)置換術(shù)治療的患者115例。對(duì)象納入標(biāo)準(zhǔn)：①由于各種原因行膝關(guān)節(jié)手術(shù)治療的患者；②體重45～100 kg，年齡>40歲的患者；③術(shù)前彩色多普勒檢查雙側(cè)下肢無(wú)DVT形成；④無(wú)影響凝血功能的相關(guān)疾病，如糖尿病、血液病等；⑤無(wú)服用影響凝血功能的藥物史，如阿司匹林、低分子肝素等；⑥患者簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①不符合上述納入標(biāo)準(zhǔn)者；②凝血酶原活動(dòng)度低于60%；③曾有血栓形成史；④血小板<100×109/L；⑤有明顯出血傾向；⑥有靜脈造影禁忌證；⑦對(duì)前列地爾或?yàn)跛舅∵^(guò)敏者。根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為烏司他丁組和低分子肝素組。烏司他丁組57例，其中男24例，女33例；年齡55～86（65.7±7.5）歲；體重45～96（67.8±9.1）kg；術(shù)中出血量100～1 500（445.6±29.4）mL。低分子肝素組58例，其中男26例，女32例；年齡55～85（65.3±7.2）歲；體重46～98（67.2±9.5）kg；術(shù)中出血量150～1 600（453.2±29.8）mL。兩組患者在性別、年齡、體重、術(shù)中出血量比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。該研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 治療方法

所有患者術(shù)前均進(jìn)行血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功能檢查，雙下肢彩色多普勒檢查。低分子肝素組術(shù)后6 h開始使用低分子肝素（批號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20060190， 4 100 IU/0.4 mL），第1天皮下注射0.2 mL，第2天注射0.4 mL，連續(xù)使用10 d。烏司他丁組術(shù)后6 h開始應(yīng)用烏司他?。▏?guó)藥準(zhǔn)字H19990134，10 IU/支）治療，每次5 000 U/kg，加入5%葡萄糖溶液中，靜脈點(diǎn)滴，1次/d，連續(xù)使用10 d。

1.3 觀察指標(biāo)

觀察兩組患者術(shù)前、術(shù)后第1、7、14天的血小板計(jì)數(shù)（Plt）變化，并記錄患者住院期間PVT的發(fā)生情況。

DVT診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照李磊[3]提出的下肢DVT診斷標(biāo)準(zhǔn)：靜脈管腔內(nèi)節(jié)段性充盈缺損或膝上深靜脈充盈缺損。

1.4 統(tǒng)計(jì)方法

采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，計(jì)量資料用（x±s）表示，不同時(shí)間點(diǎn)采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用[n（%）]表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組不同時(shí)間點(diǎn)Plt變化情況

兩組術(shù)前、術(shù)后第1天時(shí)的Plt水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，術(shù)后第7、14天時(shí)，烏司他丁組Plt水平明顯低于低分子肝素組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表1。

2.2 兩組DVT發(fā)生情況

烏司他丁組術(shù)后DVT發(fā)生率明顯低于低分子肝素組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表2。

2.3 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況

烏司他丁組5例術(shù)后3 d出現(xiàn)患肢膝部、小腿有皮下淤血，持續(xù)3～5 d開始好轉(zhuǎn)，均未給予特殊處理；3例切口內(nèi)有血腫，行手術(shù)清除積血，不良反應(yīng)發(fā)生率為14.0%（8/57）。低分子肝素組6例術(shù)后3 d出現(xiàn)患肢膝部、小腿有皮下淤血；4例切口內(nèi)有血腫，行手術(shù)清除積血，不良反應(yīng)發(fā)生率為17.2%（10/58）。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.224，P=0.636）

3 討論

DVT是因血液在靜脈中不正常的凝固而引起靜脈管狹窄，影響血液回流并導(dǎo)致深靜脈功能障礙，甚至?xí)?dǎo)致誘發(fā)肺栓塞而危及生命。DVT常發(fā)生于下肢，而下肢DVT是骨科大手術(shù)后嚴(yán)重并發(fā)癥。研究報(bào)道，人工關(guān)節(jié)置換后DVT的總發(fā)生率約為47.1%[4]。有學(xué)者認(rèn)為，血管壁損傷、靜脈血流緩慢、血液高凝是DVT形成的風(fēng)險(xiǎn)因素[5]。近年來(lái)，越來(lái)越多研究發(fā)現(xiàn)，性別、年齡、麻醉方式等因素也是DVT形成的風(fēng)險(xiǎn)因素[6]。

膝關(guān)節(jié)置換患者往往是老年患者，且常伴有心腦血管疾病、糖尿病等，這些因素均可使血流緩慢、血液高凝；加之手術(shù)創(chuàng)傷大，下肢靜脈過(guò)度扭曲，手術(shù)牽拉損傷，導(dǎo)致血流緩慢；術(shù)前禁飲食飲水、術(shù)后血容量減少，血粘稠度增加；關(guān)節(jié)置換術(shù)后疼痛，關(guān)節(jié)活動(dòng)受限，導(dǎo)致靜脈功能減弱；骨水泥單體可被局部血管吸收入血，誘發(fā)中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞凋亡水解，骨水泥及電刀電凝產(chǎn)生的熱效應(yīng)，同時(shí)刺激血管平滑肌的鈣通道，使血管平滑肌松弛，血管擴(kuò)張，血流速變慢等均可誘發(fā)DVT[7]。膝關(guān)節(jié)置換術(shù)需輸血，而所有血為庫(kù)存血，其中有一些小血塊可致血小板聚集而激活凝血系統(tǒng)，加速DVT形成。

低分子肝素是預(yù)防血栓較好的藥物。大量研究表明，低分子肝素減少膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后DVT的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。低分子肝素分子量較小，因此起效快，注射后能在2～3 h發(fā)揮強(qiáng)的抗凝作用，持續(xù)作用時(shí)間約達(dá)20 h[8]。但有研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)前用低分子肝素不帶不能預(yù)防術(shù)后DVT，還可增加出血量；而術(shù)后6～9 h使應(yīng)用低分子肝素能獲得較好的效果，且出血量也不會(huì)增加[9]?？梢姡头肿痈嗡匦柙谶x擇合理時(shí)機(jī)方可起到預(yù)防術(shù)后DVT的作用。即便低分子肝素在預(yù)防骨科手術(shù)后DVT的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，但需皮下注射，患者需耐受較大痛苦，不易操作，致使患者不愿配合治療；同時(shí)會(huì)受種族、性別、年齡等因素影響，尤其伴有肝、腎功能不全者，會(huì)增加出血的風(fēng)險(xiǎn)，故即便使用低分子肝素，其術(shù)后DVT發(fā)生率仍有10%～20%。

烏司他丁是一種廣譜蛋白酶抑制劑，對(duì)多種水解酶活性、細(xì)胞因子和炎癥介質(zhì)的釋放均有抑制作用。有研究報(bào)道，烏司他丁對(duì)凝血因子Xa，Ⅻa，Ⅷ因子的釋放有抑制作用，因此能確保血管正常舒縮功能及內(nèi)皮細(xì)胞的完整[10]。另外手術(shù)創(chuàng)傷科導(dǎo)致T淋巴細(xì)胞數(shù)和血清細(xì)胞因增加，應(yīng)用烏司他丁后，淋巴細(xì)胞的促有絲分裂及炎癥細(xì)胞因子的活性明顯被抑制。

該研究結(jié)果顯示，烏司他丁組術(shù)后7、14 d時(shí)Plt水平分別為（177.4±36.2）×109/L，（391.2±59.1）×109/L，明顯低于低分子肝素組的（194.6±53.9）×109/L， （415.8±62.0）×109/L。張茂先等[11]研究也發(fā)現(xiàn)，膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后14 d時(shí)低分子肝素組為（165.1±38.0）×109/L，（327.4±48.6）×109/L，該研究結(jié)果與之相符。該研究進(jìn)一步觀察兩組的下肢DVT發(fā)生率進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)烏司他丁組DVT發(fā)生率（3.6%）明顯低于低分子肝素組（17.4%）；烏司他丁組、低分子肝素組不良反應(yīng)發(fā)生率分別為14.0%、17.2%，兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），提示烏司他丁能有效減少膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后下肢DVT的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，且不會(huì)增加不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

綜上所述，膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后應(yīng)用烏司他丁，能有效減輕老年患者機(jī)體的高凝狀態(tài)，降低下肢DVT的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，且安全性較高，值得臨床推廣借鑒。

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（收稿日期：2018-03-17）