急性心肌梗死患者溶栓后出血預(yù)測(cè)因素分析

何培源，范肖雪，楊進(jìn)剛，高曉津，許海燕，吳元，王楊，趙延延，喬樹賓，楊躍進(jìn)，代表中國急性心肌梗死注冊(cè)登記研究

盡早行再灌注治療，是治療急性ST段抬高型心肌梗死（STEMI）患者的關(guān)鍵。指南指出，于胸痛發(fā)生后2 h內(nèi)行溶栓治療成功率高，效應(yīng)與行直接經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（PCI）相當(dāng)[1]。對(duì)于就診醫(yī)院無直接PCI條件且無法在30 min內(nèi)實(shí)現(xiàn)轉(zhuǎn)診的患者，溶栓為首選再灌注治療策略[2]。然而，既往研究顯示溶栓可能合并嚴(yán)重出血事件，其中包括顱內(nèi)出血，反而可能增加死亡風(fēng)險(xiǎn)[3-6]。因此，如何提高溶栓治療的安全性是溶栓策略的關(guān)鍵。本研究旨在描述2013～2014年參加中國急性心肌梗死（CAMI）注冊(cè)研究行溶栓治療STEMI患者的出血相關(guān)預(yù)后，并分析出血的預(yù)測(cè)因素。

1 資料與方法

研究對(duì)象：研究數(shù)據(jù)均來自前瞻性、多中心大規(guī)模臨床注冊(cè)研究CAMI研究。本次研究于2013-01-01至2014-06-30前瞻性地連續(xù)納入行溶栓治療的急性STEMI患者1 568例。依據(jù)溶栓后出血否，分為出血組（n=55）和未出血組（n=1 513）。其中溶栓后行PCI治療，且只發(fā)生與PCI相關(guān)的穿刺點(diǎn)出血的患者納入未出血組。CAMI研究已通過國家心血病中心、阜外醫(yī)院倫理委員會(huì)的書面批準(zhǔn)。

主要出血事件的定義：主要出血事件指記錄在病歷中的可疑或已證實(shí)的出血，需要就醫(yī)或醫(yī)療關(guān)注的出血，可以是以下任一項(xiàng)相關(guān)：（1）血紅蛋白下降≥3 g/L；（2）輸全血或濃縮紅細(xì)胞；（3）出血部位的干預(yù)或手術(shù)以逆轉(zhuǎn)/停止或糾正出血（如外科手術(shù)夾閉/尋找出血點(diǎn)，球囊成形術(shù)封住撕裂的動(dòng)脈，消化道出血的內(nèi)窺鏡電凝止血）；（4）需要止血治療。

臨床結(jié)局：臨床結(jié)局主要觀察指標(biāo)設(shè)定為溶栓成功率。次要終點(diǎn)包括死亡，院內(nèi)不良心血管事件（如心肌再梗死、再次急診血運(yùn)重建、心原性休克、心力衰竭、機(jī)械并發(fā)癥、惡性心律失常等）。溶栓成功指冠狀動(dòng)脈造影提示罪犯血管血流達(dá)到TIMI3級(jí)，或滿足以下臨床間接指征：（1）抬高的ST段于2 h內(nèi)回降＞50%；（2）胸痛于2 h內(nèi)基本消失；（3）2 h內(nèi)出現(xiàn)再灌注性心律失常；（4）血清肌酸激酶同工酶(CK-MB)峰值提前出現(xiàn)在發(fā)病14 h內(nèi)。死亡包括院內(nèi)診斷的死亡及患者家屬要求自動(dòng)出院的臨終患者。心肌再梗死定義為再次出現(xiàn)的臨床癥狀、體征或新發(fā)心電圖改變懷疑復(fù)發(fā)性心肌梗死；伴隨心臟標(biāo)志物增加，3～6 h內(nèi)達(dá)到20%以上診斷為再發(fā)心肌梗死。機(jī)械并發(fā)癥是指經(jīng)超聲心動(dòng)圖、心包穿刺或病理學(xué)證實(shí)的心室肌、游離壁或室間隔破裂以及乳頭肌斷裂。

統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：所有統(tǒng)計(jì)分析使用SAS 9.4統(tǒng)計(jì)分析軟件。正態(tài)分布計(jì)量資料以表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布計(jì)量資料以中位數(shù)（P25，P75）表示，組間比較采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以率或百分比表示，組間比較采用卡方檢驗(yàn)，若理論頻數(shù)＜5，則采用FISHER精確概率計(jì)算法。采用Logistic多元回歸模型尋找與出血相關(guān)的變量。單因素分析兩組間存在差異的變量（即獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)或卡方檢驗(yàn)P值＜0.05的變量）和與出血相關(guān)的臨床變量納入多元回歸模型。采用雙側(cè)檢驗(yàn)，P＜0.05認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。因該研究為真實(shí)世界的大型注冊(cè)研究，結(jié)果用于真實(shí)數(shù)據(jù)展示，故未予缺失數(shù)據(jù)進(jìn)行處理。

2 結(jié)果

出血情況：1 568例急性STEMI患者溶栓后出血發(fā)生率為3.5%（55/1 568），其中腦出血占比16.4%（9/55），事件率0.6%（9/1 568）；泌尿道出血占比3.6%（2/55），事件率0.1%（2/1 568）；消化道出血占比為54.5%（30/55），事件率1.9%（30/1 568）；其他部位出血占比為29.1%（16/55）。高齡患者（≥75歲）在出血組中所占比例高于未出血組（16.4% vs 7.0%，P=0.0161），腦出血和泌尿道出血在不同年齡組間無差異，消化道出血在≥75歲人群中比例高于＜75歲人群（5.2% vs 1.7%，P=0.019）。

出血組和未出血組患者臨床基線資料的比較（表1）：出血組平均年齡高于未出血組（P=0.0268）；既往病史、合并心血管病相關(guān)危險(xiǎn)因素、入院Killip心功能分級(jí)及生命體征兩組差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）。

表1 出血組和未出血組患者臨床基線資料的比較[例（%）]

兩組溶栓資料比較（表2）：總體受試者溶栓成功率為86.0%，其中出血組溶栓成功率高于未出血組，差異趨近于統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（94.1% vs 85.7%，P=0.0589）。出血組和未出血組行溶栓治療的時(shí)間窗不同。出血組中有44.4%的患者在發(fā)病3 h內(nèi)接受溶栓治療，未出血組中該比例為37.7%；3～6 h內(nèi)行溶栓治療的比例分別為29.6%和46.4%；而超出6 h行溶栓治療的比例在出血組和未出血組分別為25.9%和15.9%。出血組和未出血組在入院至靜脈溶栓門-針時(shí)間＜30 min的比例相似（26.5% vs 27.1%，P＞0.05）。在溶栓藥物的應(yīng)用方面，與未出血組相比，出血組尿激酶使用比例明顯較低。出血組院內(nèi)使用肝素比例低于未出血組（P＜0.05）。與未出血組相比，出血組患者的院內(nèi)死亡率增高（20.0%vs 7.1%，P=0.0019），但在院內(nèi)行擇期PCI的比例在出血組和未出血組無顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（21.8% vs 31.1%，P＞0.05）。

溶栓治療的出血獨(dú)立預(yù)測(cè)因素Logistic回歸分析(表3）：年齡≥75歲（OR=2.45，95%CI：1.10～5.46)，P=0.029），使用重組組織型纖溶酶原激活劑（rtPA）（OR=3.41，95%CI：1.48～7.86，P=0.004）是預(yù)測(cè)院內(nèi)溶栓出血風(fēng)險(xiǎn)的獨(dú)立因素。

表2 出血組與未出血組溶栓資料比較[例（%）]

表3 溶栓治療的出血獨(dú)立預(yù)測(cè)因素Logistic回歸分析

3 討論

盡早開通梗死相關(guān)動(dòng)脈并行血管再灌注治療，可以減少急性STEMI患者心肌梗死面積，降低休克及心肌梗死并發(fā)癥。急診PCI治療能夠開通STEMI患者阻塞血管，但對(duì)于沒有急診PCI條件的醫(yī)院，溶栓也是開通梗死相關(guān)動(dòng)脈的可行選擇。CAMI研究顯示，中國STEMI患者選擇溶栓治療的比例為9.9%，而這一比例在縣級(jí)醫(yī)院可以達(dá)到26%[7]。對(duì)于從發(fā)病至就診醫(yī)院＜2小時(shí)的急性心肌梗死患者，溶栓與PCI治療預(yù)后相仿[1]。發(fā)病12小時(shí)內(nèi)行溶栓治療仍為指南ⅠA類推薦[2]。因此，對(duì)于不能開展急診PCI的醫(yī)院，且在90 min不能完成轉(zhuǎn)院的患者，溶栓治療可為首選再灌注策略。

年齡是出血的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)因素，高齡患者溶栓出血風(fēng)險(xiǎn)顯著較高。本研究顯示，75歲以上患者校正后的溶栓出血風(fēng)險(xiǎn)為75歲以下患者的2.45倍。腦出血是高齡患者預(yù)后最差的出血類型。Huynh等[3]研究顯示，75歲以上行溶栓治療的急性心肌梗死患者發(fā)生腦出血的比例為1.4%；而在65～75歲人群間，該事件率僅為0.7%。Thiemann等[8]指出在75歲以上人群中，溶栓治療并不帶來凈獲益；但更多研究[9-10]指出：冠狀動(dòng)脈再通可以顯著降低死亡率，該凈獲益要高于嚴(yán)重出血等不良事件。

本研究提示，溶栓成功率與溶栓藥物的藥效強(qiáng)度相關(guān)。藥效強(qiáng)度越大，梗死血管再通機(jī)率就越大，但出血風(fēng)險(xiǎn)也間接增加。纖維蛋白特異性溶栓藥物開通阻塞血管的效能高于纖維蛋白非特異性溶栓藥物[11，12]。rtPA是國內(nèi)使用最為廣泛的纖維蛋白特異性溶栓藥物，其溶解血栓速率快，30 min即能開通罪犯血管，溶栓成功率也優(yōu)于其他溶栓藥物[13]。RAPID Ⅰ和Ⅱ研究提示使用rtPA的心肌梗死患者30天的死亡率為使用tPA的一半[14,15]。本研究中出血組患者rtPA的平均使用劑量低于未出血組，這可能與出血組患者的平均年齡偏大，因而進(jìn)行了劑量調(diào)整相關(guān)。然而使用rtPA的患者出血風(fēng)險(xiǎn)在調(diào)整后較使用尿激酶增加需要引起關(guān)注。新型溶栓藥物單鏈尿激酶纖溶酶原激活劑（scuPA）能夠拮抗激活的血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體，激活纖溶酶的同時(shí)不增加出血風(fēng)險(xiǎn)，該藥物或許最終能夠替代rtPA,保障溶栓效能同時(shí)減少出血[16]。最好的溶栓治療應(yīng)該能夠同時(shí)平衡再通效能和出血風(fēng)險(xiǎn)。

既往研究提示合并腎功能不全患者出血風(fēng)險(xiǎn)增加[17]，但本研究并未發(fā)現(xiàn)慢性腎功能不全病史與溶栓出血相關(guān)。分析可能原因：患者對(duì)于自身腎功能不全知曉率低，同時(shí)慢性腎功能不全病史不能反映急性心肌梗死造成的急性腎損傷[18]。由此可見，使用既往腎功能不全指標(biāo)并不能較好反應(yīng)患者的真實(shí)腎功能狀況。體重指數(shù)可能與出血風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，但兩者的關(guān)聯(lián)仍不明晰。Ndrepepa等[19]研究提示，對(duì)于行PCI的患者，體重指數(shù)的增加與出血風(fēng)險(xiǎn)呈負(fù)性線性相關(guān)；Ogunsua等[20]研究顯示如果同時(shí)服用華法林，體重指數(shù)越高，出血風(fēng)險(xiǎn)越高。在本研究中并未見體重指數(shù)與溶栓出血顯著相關(guān)，可能與樣本量有限相關(guān)。

本研究中出血組患者的溶栓成功率高于未出血組，但死亡事件卻更多，這可能與多個(gè)因素相關(guān)：首先發(fā)生嚴(yán)重出血患者多為STEMI高?；颊撸旧硭劳鲲L(fēng)險(xiǎn)就較高[21]；其次出血本身亦可能增加院內(nèi)死亡或不良心血管事件[22]；同時(shí)出血可能影響阿司匹林、氯吡格雷、肝素等抗血小板或抗凝藥物的使用，或影響醫(yī)生對(duì)于后續(xù)擇期PCI治療的選擇。指南建議即便溶栓成功仍需行冠狀動(dòng)脈造影檢查，必要時(shí)行PCI治療[2]，因?yàn)樽锓秆艿墓跔顒?dòng)脈內(nèi)皮受損未修復(fù)，機(jī)體仍處于高凝狀態(tài)，極易再次形成閉塞血栓。而較早的PCI治療對(duì)于合并溶栓出血的患者仍舊有益[23，24]。

溶栓是沒有PCI條件醫(yī)院的首選STEMI再灌注策略。本研究提示2013～2014年中國急性STEMI患者溶栓臨床判斷再通率為86%，出血事件率僅為3.5%。高齡和使用rtPA是導(dǎo)致出血的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。