扶正化瘀膠囊對(duì)慢性阻塞性肺疾病患者炎性因子及MMP—9、TIMP—1的影響

張林 白俐

摘 要：目的 探討扶正化瘀膠囊對(duì)穩(wěn)定期中重度慢性阻塞性肺疾病患者肺功能影響及其可能機(jī)制。方法 選取我院136例穩(wěn)定期中重度慢性阻塞性肺疾病患者，隨機(jī)分為對(duì)照組和實(shí)驗(yàn)組，每組68例。對(duì)照組予常規(guī)治療，實(shí)驗(yàn)組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用扶正化瘀膠囊，持續(xù)8周。比較兩組患者治療前后肺功能（FEV1%、FEV1/FCV）、血清中炎癥因子（IL-6、TNF-α）及MMP-9、TIMP-1濃度。結(jié)果 治療后，實(shí)驗(yàn)組FEV1%、FEV1/FCV分別為（58.17±6.89）%和（63.57±7.11），高于對(duì)照組的（51.67±5.32）%和（57.87±9.18），差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；實(shí)驗(yàn)組IL-6、TNF-α分別為（3.24±1.69）pg/ml和（2.41±0.53）pg/ml，低于對(duì)照組的（3.63±1.72）pg/ml和（2.77±0.62）pg/ml，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；實(shí)驗(yàn)組MMP-9、TIMP-11分別為（122.16±16.37）ng/ml、（10.32±21.77）ng/ml，低于對(duì)照組的（186.32±15.36）ng/ml、（140.13±19.68）ng/ml，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。治療后實(shí)驗(yàn)組MMP-9/TIMP-1比值為（1.11±0.21），較對(duì)照組的（1.31±0.27）更趨于平衡，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論 扶正化瘀膠囊能改善穩(wěn)定期慢性阻塞性肺疾病患者肺功能情況，其機(jī)制與降低炎癥反應(yīng)及胞外基質(zhì)沉積相關(guān)。

關(guān)鍵詞：慢性阻塞性肺疾病；扶正化瘀膠囊；白細(xì)胞介素-6；腫瘤壞死因子-α；基質(zhì)金屬蛋白酶-9；基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑-1

中圖分類號(hào)：R259 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2018.14.047

文章編號(hào)：1006-1959（2018）14-0152-04

Abstract：Objective To investigate the effect of Fuzheng Huayu Capsule on pulmonary function in patients with moderate to severe chronic obstructive pulmonary disease at stable stage and its possible mechanism.Methods A total of 136 patients with stable moderate to severe chronic obstructive pulmonary disease were randomly divided into control group and experimental group，with 68 cases in each group.The control group received routine treatment，and the experimental group was given Fuzheng Huayu Capsule on the basis of the control group for 8 weeks.The lung function （FEV1%，F(xiàn)EV1/FCV），serum inflammatory factors （IL-6，TNF-α），MMP-9 and TIMP-1 concentrations were compared before and after treatment.Results After treatment，the FEV1% and FEV1/FCV of the experimental group were（58.17±6.89）% and（63.57±7.11），respectively，which were higher than those of the control group（51.67±5.32）% and（57.87±9.18），the difference was statistically significant（P<0.05）；IL-6 and TNF-α in the experimental group were（3.24±1.69）pg/ml and（2.41±0.53）pg/ml，respectively，which was lower than that of the control group（3.63±1.72）pg/ml and（2.77±0.62）pg/ml，the difference was statistically significant（P<0.05）；The MMP-9 and TIMP-11 in the experimental group were（122.16±16.37）ng/ml and（10.32±21.77） ng/ml，respectively，which was lower than that of the control group（186.32±15.36）ng/ml，（140.13±19.68）ng/ml，the difference was statistically significant（P<0.05）.After treatment，the MMP-9/TIMP-1 ratio in the experimental group was（1.11±0.21），which was more balanced than the control group（1.31±0.27），and the difference was statistically significant（P<0.05）.Conclusion Fuzheng Huayu Capsule can improve the lung function of patients with stable chronic obstructive pulmonary disease，and its mechanism is related to the reduction of inflammatory reaction and extracellular matrix deposition.

Key words：Chronic obstructive pulmonary disease；Fuzheng Huayu Capsule；Interleukin-6；Tumor necrosis factor-α；Matrix metalloproteinase-9；Matrix metalloproteinase inhibitor-1

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是以持續(xù)性氣流受限為特征的肺部疾病，其氣流受限多呈進(jìn)行性發(fā)展，與氣道和肺組織對(duì)有害物質(zhì)的異常慢性炎癥反應(yīng)相關(guān)。COPD是呼吸系統(tǒng)的常見病，據(jù)世界銀行/世界衛(wèi)生組織發(fā)表的研究，預(yù)計(jì)至2020年時(shí)COPD將占世界疾病經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)的第五位[1]。因此，尋找合適藥物和方法治療COPD意義重大。近年來隨著中醫(yī)藥發(fā)展，發(fā)現(xiàn)不少中成制藥可改善COPD患者癥狀，提高其生活質(zhì)量。本實(shí)驗(yàn)旨在研究扶正化瘀膠囊對(duì)COPD患者療效及其機(jī)制，為治療COPD提供新的臨床思路。

1資料與方法

1.1一般資料 選取2016年1月～2017年12月在廣東藥科大學(xué)附屬第二醫(yī)院門診治療的COPD患者136例，該臨床實(shí)驗(yàn)經(jīng)廣東藥科大學(xué)附屬第二醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。按隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和實(shí)驗(yàn)組，每組68例。對(duì)照組中男46例，女22例，年齡50～75歲，平均年齡（62.42±7.13）歲，病程5～27年，平均病程（12.36±6.15）年，吸煙支數(shù)413～806支/年，平均吸煙支數(shù)（531.74±79.38）支/年；肺功能Ⅱ級(jí)32例，Ⅲ級(jí)36例；呼吸困難癥狀mMRC分級(jí)1級(jí)10例，2級(jí)40例，3級(jí)18例。實(shí)驗(yàn)組中男49例，女19例，年齡50～75歲，平均年齡（62.81±9.07）歲，病程4～29年，平均病程（12.59±5.93）年，吸煙支數(shù)398～827支/年，平均吸煙支數(shù)（535.03±76.82）支/年；肺功能Ⅱ級(jí)30例，Ⅲ級(jí)38例；呼吸困難癥狀mMRC分級(jí)1級(jí)8例，2級(jí)39例，3級(jí)21例。兩組患者性別、年齡、病程、吸煙情況、臨床癥狀、肺功能等一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合2013年中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)制定的COPD診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]，病情均處于穩(wěn)定期，無COPD并發(fā)癥，患者依從性好，且30%≤FEV1%<80%。②所有患者均自愿參與實(shí)驗(yàn)，簽屬知情同意書。

1.2.2排除標(biāo)準(zhǔn) ①合并間質(zhì)性肺炎、肺結(jié)核、支氣管擴(kuò)張等原發(fā)肺疾??；②其他引起血清中MMP-9、TIMP-1水平異常的疾病，如冠心病、肝硬化、腫瘤等；③近期使用免疫增強(qiáng)劑或合并有自身免疫性疾病患者；④合并有嚴(yán)重的多種器官病變或有意識(shí)不清的患者；⑤治療期間病情急性加重的患者。

1.3方法

1.3.1對(duì)照組 接受常規(guī)治療，包括吸氧（1～2 L/min，6 h/d），鹽酸氨溴索片（上海勃林格殷格翰藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H20030360，規(guī)格30 mg/片），30 mg/次，3次/d；茶堿緩釋膠囊（上海愛的發(fā)制藥有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H20010412，規(guī)格0.1 g/粒），0.2 g/次，2次/d；萬(wàn)托林氣霧劑（蘇州葛蘭素史克制藥有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字J20140104，規(guī)格100 μg/撳）吸入治療，100 μg/次，3次/d；4周為1個(gè)療程，觀察2個(gè)療程。

1.3.2治療組 在治療組基礎(chǔ)上加服扶正化瘀膠囊（上海黃海制藥有限責(zé)任公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字 Z20020073，規(guī)格0.3 g/粒），5粒/次，3次/d，4周為1個(gè)療程，觀察2個(gè)療程。

1.4觀察指標(biāo)

1.4.1根據(jù)《中藥新藥研究指導(dǎo)原則》[2]觀察兩組治療前后患者咳嗽、咳痰、喘息等癥狀改善情況，填寫中醫(yī)證候積分表，分為四級(jí)：①臨床控制：臨床癥狀和體征基本消失，證候積分減少≥95%；②顯效：臨床癥狀和體征大部分消失，證候積分減少≥70%；③有效：臨床癥狀和體征部分好轉(zhuǎn)，證候積分減少≥30%；④無效：臨床癥狀和體征未有好轉(zhuǎn)或加重，證候積分減少<30%，用于臨床療效評(píng)價(jià)，總有效率=1-無效率。

1.4.2采用廣東藥科大學(xué)附屬第二醫(yī)院同一型號(hào)肺功能儀檢測(cè)患者治療前后肺通氣功能，包括用力肺活量（FVC）、第一秒呼氣容積占預(yù)計(jì)值百分比（FEV1%）、第一秒呼氣容積與用力肺活量之比（FEV1/FVC）。

1.4.3血清炎性因子采用ELISA法檢測(cè)兩組患者治療前后血清白細(xì)胞介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）及MMP-9、TIMP-1水平。ELISA試劑盒由上海素爾生物技術(shù)公司提供，操作嚴(yán)格按試劑盒說明書執(zhí)行。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS11.8統(tǒng)計(jì)軟件分析，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以（x±s）表示，多組間比較采用方差分析，兩組比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以（%）表示，比較采用？字2 檢驗(yàn)；P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。非正態(tài)分布采用非參數(shù)檢驗(yàn)。

2結(jié)果

2.1兩組臨床療效比較 實(shí)驗(yàn)組治療總有效率高于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表1。

2.2兩組患者肺功能比較 兩組患者肺功能（FEV1、FEV1/FVC）治療前組間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。兩組患者組內(nèi)比較，F(xiàn)EV1、FEV1/FVC用藥后較用藥前升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；治療后兩組間比較，實(shí)驗(yàn)組患者FEV1、FEV1/FVC較對(duì)照組增加，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表2。

2.3兩組患者炎性因子及MMP-9、TIMP-1比較 兩組患者血清IL-6、TNF-α及MMP-9、TIMP-1水平治療前組間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），表明兩組之間基線一致。用藥后，實(shí)驗(yàn)組患者IL-6、TNF-α水平較對(duì)照組下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。用藥后，實(shí)驗(yàn)組MMP-9、TIMP-1水平較對(duì)照組下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），MMP-9/TIMP-1比值較對(duì)照組更接近平衡，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表3，表4。

3討論

扶正化瘀膠囊由丹參、蟲草菌粉、桃仁、絞股藍(lán)、松花粉和五味子組成，自2002年經(jīng)國(guó)食藥監(jiān)管局批準(zhǔn)上市后，臨床廣泛用于治療肝纖維化及肝硬化，其機(jī)制包括抑制細(xì)胞凋亡、免疫調(diào)節(jié)、抑制炎性反應(yīng)、阻止基質(zhì)沉積等[3，4]。近年也有研究證實(shí)扶正化瘀膠囊在抗肺纖維化及心肌纖維化方面效果顯著[5，6]。本研究結(jié)果顯示：與對(duì)照組相比，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用扶正化瘀膠囊，治療總有效率及肺功能改善情況均明顯提高，改善患者咳嗽、咳痰、喘息等臨床癥狀效果顯著，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。與張煒等人研究結(jié)果一致[6]。提示扶正化瘀膠囊能改善COPD患者臨床癥狀及肺通氣功能，提高治療有效率。而對(duì)于其治療COPD的機(jī)制，本研究也作了初步探索。COPD的發(fā)病機(jī)制雖未完全明確，但慢性炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激、蛋白酶-抗蛋白酶失調(diào)、自身免疫等都是可能導(dǎo)致COPD發(fā)病的機(jī)制之一[7]。IL-6、IL-8、IL-32、TNF-α等多種細(xì)胞因子參與COPD的炎癥反應(yīng)。有研究顯示，COPD患者誘導(dǎo)生成痰液及血清所含的IL-6、TNF-α明顯高于正常人[8]。IL-6、TNF-α是COPD病情嚴(yán)重程度的重要的分子標(biāo)志物，其濃度是預(yù)測(cè)患者預(yù)后的獨(dú)立因素[9]。在COPD發(fā)病機(jī)制中，IL-6、TNF-α作為炎性細(xì)胞趨化因子，導(dǎo)致大量中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞在氣管表面聚集，增強(qiáng)局部炎性反應(yīng)，從而導(dǎo)致小支氣管閉塞或失去張力[10，11]；另IL-6還可延緩中性粒細(xì)胞凋亡，使炎癥反應(yīng)持續(xù)[12]。還有研究表明，在COPD患者呼吸道中IL-8、IL-6濃度的升高，介導(dǎo)呼吸道內(nèi)非特異性炎癥反應(yīng)，并與COPD氣道的重塑和氣流受限有相關(guān)性[13]。已有研究證實(shí)，穩(wěn)定期COPD患者體內(nèi)仍存在持續(xù)炎性反應(yīng)，血清IL-6、TNF-α水平明顯高于健康人群[14]。而在實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，兩組患者用藥后，IL-6、TNF-α水平均較用藥前下降，而扶正化瘀組患者血清IL-6及TNF-α水平與對(duì)照組相比更進(jìn)一步下降，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），故我們認(rèn)為扶正化瘀膠囊通過降低COPD患者體內(nèi)炎性趨化因子IL-6、TNF-α表達(dá)，抑制炎性細(xì)胞在氣管內(nèi)聚集，減少氣道內(nèi)炎癥反應(yīng)，改善小氣道通氣功能，抑制氣道重塑發(fā)生，使扶正化瘀組治療總有效率及肺通氣功能均明顯改善。故考慮扶正化瘀膠囊通過抑制炎性因子IL-6、TNF而降低全身及局部炎性反應(yīng)對(duì)COPD發(fā)揮作用。

COPD患者氣道重塑及氣流受限的一個(gè)重要因素就是蛋白酶-抗蛋白酶失衡?；|(zhì)金屬蛋白酶類（MMPs）及組織型金屬蛋白酶抑制物（TIPMs）在此過程中發(fā)揮重要作用。其中MMP-9作為 MMPs超家族中的明膠酶類蛋白，可降解細(xì)胞外基質(zhì)中的多種蛋白質(zhì)成份。TIMPs為MMPs的內(nèi)源性抑制劑，常由分泌MMPs的同一細(xì)胞分泌。目前已發(fā)現(xiàn)四種同源的TIMPs。其中TIMP-1作為MMP-9的抑制劑，與其酶原或活化后酶的催化區(qū)特異性結(jié)合形成復(fù)合物，從而特異性抑制MMP-9的活性[15，16]。正常情況下其與MMP-9成1∶1結(jié)合，使細(xì)胞外基質(zhì)破壞及修復(fù)維持平衡，從而保證組織結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性。在COPD發(fā)病機(jī)制中，MMP-9的過量表達(dá)可破壞肺泡基質(zhì)，致彈性纖維斷裂融合，進(jìn)而降低肺泡的彈性回縮力，致肺組織結(jié)構(gòu)破壞后造成氣體潴留，形成肺氣腫。另一方面，通過介導(dǎo)炎癥細(xì)胞聚集和破壞上皮/內(nèi)皮結(jié)構(gòu)，使炎癥細(xì)胞在氣道腔及氣道壁中聚集，加重局部的炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致氣流阻塞，氣道重塑[17，18]。

而隨著MMP-9增多，TIMP-1表達(dá)增多，TIMP-1/MMP-9比例失衡，干擾組織修復(fù)，從而導(dǎo)致胞外基質(zhì)在氣道內(nèi)過度沉積，引起氣道重塑[19]。COPD是一種全身性疾病，有研究證實(shí)COPD患者痰液及血清MMP-9、TGF-β的水平均高于健康對(duì)照人群，說明COPD患者炎癥反應(yīng)不僅在局部，而包括全身[20]。故本實(shí)驗(yàn)比較兩組血清MMP-9及TIMP-1變化，與用藥前相比，用藥后兩組患者血清MMP-9及TIMP-1表達(dá)下降，MMP-9/TIMP-1比值接近平衡；而實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組相比，MMP-9及TIMP-1表達(dá)更進(jìn)一步降低，MMP-9/TIMP-1比值更接近平衡，其差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），故我們得出扶正化瘀膠囊通過降低MMP-9、TIMP表達(dá)，使其比值接近平衡，抑制氣道重塑，保證肺結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性，另抑制MMP-9表達(dá)可抑制炎癥細(xì)胞在氣道內(nèi)聚集，減少局部炎癥反應(yīng)及氣流受阻，改善肺功能。

本研究只從炎性反應(yīng)及蛋白酶-抗蛋白酶失衡方面研究了扶正化瘀膠囊對(duì)COPD的作用機(jī)制，但其在抗氧化應(yīng)激、免疫調(diào)節(jié)等方面對(duì)COPD患者的作用尚未見到相關(guān)實(shí)驗(yàn)，可于后期進(jìn)行相關(guān)研究。另本研究為小樣本實(shí)驗(yàn)，結(jié)果有一定局限性，可進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量證實(shí)實(shí)驗(yàn)結(jié)論，為其臨床用于COPD治療提供依據(jù)。

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收稿日期：2018-4-16；修回日期：2018-5-4

編輯/楊倩