趙育英　毛新峰　沈小勇

[摘要] 目的 探討重度阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征（obstructive sleep apnea syndrome，OSAS）患者雙側(cè)額葉1H-MRS變化及其與抑郁癥之間的相關(guān)性。 方法 采用1H-MRS成像技術(shù)檢測56例重度OSAS患者（重度OSAS組）與56名健康對照者（健康對照組）的雙側(cè)額葉白質(zhì)、雙側(cè)額葉扣帶回N-乙酰天門冬氨酸（N-acetylaspartate，NAA）、膽堿復(fù)合物（Choline，Cho）、肌醇（myo-Inositol，mI）和肌酸（Creatine，Cr）的絕對值，并計(jì)算NAA/Cr、NAA/Cho、Cho/Cr、mI/Cr的比值。采用漢密頓抑郁量表（Hamilton Depression Scale，HAMD）分別對兩組研究對象進(jìn)行抑郁評分。分析OSAS組中具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的1H-MRS參數(shù)與HAMD評分之間的相關(guān)性。 結(jié)果 重度OSAS組左側(cè)額葉白質(zhì)NAA/Cho（1.202±0.301）、NAA/Cr（1.727±0.450）及右側(cè)額葉白質(zhì)NAA/Cho（1.106±0.198）、NAA/Cr（1.652±0.451）均低于健康對照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；雙側(cè)扣帶回NAA/Cho分別為（1.163±0.216）、（1.149±0.238）均低于健康對照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；雙側(cè)扣帶回Cho/Cr（1.647±0.712，1.646±0.302）、mI/Cr（0.407±0.139、0.472±0.187）均高于健康對照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。重度OSAS組HAMD評分為（14.554±9.751）分，明顯高于健康對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。雙側(cè)額葉白質(zhì)及右側(cè)扣帶回NAA/Cho與HAMD評分呈負(fù)相關(guān)；雙側(cè)扣帶回Cho/Cr、左側(cè)扣帶回mI/Cr 與HAMD評分均呈正相關(guān)（P<0.01）。 結(jié)論 重度OSAS患者雙側(cè)額葉存在異常代謝變化，代謝異?？赡苁且钟舭Y發(fā)生的病理生理基礎(chǔ)。

[關(guān)鍵詞] 阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征；波譜成像；磁共振成像；抑郁癥

[中圖分類號] R766 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] B [文章編號] 1673-9701（2018）19-0113-06

Study on the correlation between 1H-MRS changes of bilateral frontal lobe and depression in patients with severe OSAS

ZHAO Yuying1 MAO Xinfeng1 SHEN Xiaoyong1 HUANG Xiaoyan1 YAO Lidi1 LU Huadong2

1.Department of Radiology， Huzhou Central Hospital in Zhejiang Province， Huzhou 313000， China； 2.Department of Respiratory Medicine， Huzhou Central Hospital in Zhejiang Province， Huzhou 313000， China

[Abstract] Objective To investigate the changes of 1H-MRS in frontal lobe and its correlation with depression in patients with severe obstructive sleep apnea syndrome（OSAS）. Methods 1H-MRS imaging technology was used to detect N-acetyl-aspartate（NAA）， choline（Cho）， myo-inositol（mI） and creatine（Cr） in the white matter of bilaterial frontal lobes and cingulate gyrus of bilateral frontal lobes in 56 patients with severe OSAS（severe OSAS group） and 56 healthy controls （healthy control group）. The ratios of NAA/Cr， NAA/Cho， Cho/Cr and mI/Cr were calculated. The depression scores of the two groups of subjects were respectively evaluated by Hamilton Depression Scale（HAMD）. The correlation between the statistically significant 1H-MRS parameters and the HAMD scores in the OSAS group was analyzed. Results NAA/Cho （1.202±0.301） and NAA/Cr （1.727±0.450） of the white matter in the left frontal lobe and NAA/Cho （1.106±0.198） and NAA/Cr（1.652±0.451） of the white matter in the right frontal lobe in the severe OSAS group were all lower than those in the healthy control group， and the differences were statistically significant（P<0.05）； The NAA/Cho of bilateral cingulate gyrus was （1.163±0.216） and （1.149±0.238） respectively， which were lower than those in the healthy control group. The difference was statistically significant（P<0.05）； the ratios of Cho/Cr（1.647±0.712， 1.646±0.302） and mI/Cr （0.407±0.139， 0.472±0.187） in bilateral cingulate gyrus were significantly higher than those in the healthy control group， and the differences were statistically significant（P<0.05）. The HAMD score in the severe OSAS group was （14.554±9.751）， which was significantly higher than that in the healthy control group， and the difference was statistically significant（P<0.05）. NAA/Cho and HAMD score in the white matter of bilateral frontal lobes and right cingulate gyrus were negatively correlated； the ratio of Cho/Cr in bilateral cingulate gyrus， mI/Cr in the left cingulate gyrus and HAMD scores were positively correlated（P<0.01）. Conclusion There are abnormal metabolic changes in bilateral frontal lobes in the patients with severe OSAS. Abnormal metabolism may be the pathophysiological basis of depression.

[Key words] Obstructive sleep apnea syndrome（OSAS）； Magnetic resonance spectroscopy； Magnetic resonance imaging； Depression

阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征（OSAS）是一種與睡眠相關(guān)的呼吸障礙性疾病。臨床以睡眠結(jié)構(gòu)紊亂、反復(fù)低氧血癥和高碳酸血癥為特征，可造成多臟器功能損害[1]。國內(nèi)外大量研究顯示OSAS患者由于中樞神經(jīng)系統(tǒng)缺氧，存在眾多的精神心理疾病[2，3]，其中抑郁癥是OSAS患者中最為嚴(yán)重的精神疾病[4]。文獻(xiàn)報(bào)道[5，6]抑郁癥患者存在額葉、扣帶皮層、海馬及丘腦等多個區(qū)域的結(jié)構(gòu)、代謝及功能異常，是影像學(xué)技術(shù)評價抑郁癥的神經(jīng)解剖學(xué)基礎(chǔ)。本研究通過對重度OSAS患者雙側(cè)額葉的MRS檢測，了解其腦代謝改變及其與抑郁癥之間的相關(guān)性，探討重度OSAS患者伴發(fā)抑郁癥的病理生理基礎(chǔ)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2014年12月～2016年12月來湖州市中心醫(yī)院首次就診經(jīng)多導(dǎo)睡眠儀（PGS）監(jiān)測確診的重度OSAS患者56例，男48例，女8例，年齡23～60歲，平均（44.46±11.02）歲。主要臨床癥狀為睡眠過程中打鼾且鼾聲不規(guī)律，呼吸及睡眠節(jié)律紊亂，反復(fù)出現(xiàn)呼吸暫停及覺醒，或自覺憋氣，晨起頭痛、頭暈，白天嗜睡明顯，注意力不集中，記憶力下降，不同程度抑郁和焦慮。同期選取56例無OSAS癥狀正常人為健康對照組，其年齡、性別、文化程度等一般情況與重度OSAS組相匹配，均排除心腦血管疾病、血液系統(tǒng)疾病及精神疾病等。

1.2 研究方法

1.2.1 OSAS診斷及分級標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)2012年中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會睡眠呼吸障礙學(xué)組《阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征診治指南（2011年修訂版）》的診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]：7 h睡眠期間呼吸暫停反復(fù)發(fā)作30次以上或呼吸暫停低通氣指數(shù)（AHI）>5次/h，每次持續(xù)時間10 s；分級標(biāo)準(zhǔn)為：輕度：5次/h30次/h。

1.2.2 抑郁癥評分 采用漢密頓抑郁量表（HAMD），24項(xiàng)版本?？偡帧?分無抑郁癥狀；9～20分可能有抑郁；≥20分肯定有抑郁癥；20～27分為輕度抑郁；28～35分為中度抑郁；≥35分為重度抑郁。

1.2.3 MR檢查 采用GE Discovery 750 3.0T 超導(dǎo)型MRI掃描儀，利用32通道標(biāo)準(zhǔn)頭部線圈進(jìn)行掃描。橫斷面T1WI：TR=1750 ms，TE=25 ms，層厚5 mm，層間距1.5 mm，F(xiàn)OV 240 mm×240 mm，矩陣256×256。橫斷面T2WI：TR=6816 ms，TE=106 ms，層厚5 mm，層間距1.5 mm，F(xiàn)OV 240 mm×240 mm，矩陣256×256。矢狀位T2WI Flair序列：TR=8002 ms，TE=124 ms，層厚5 mm，層間距1.0 mm，F(xiàn)OV 240 mm×240 mm，矩陣256×256。采用多體素（Multi voxel imaging，MVS）3D-CSI（chemical shift image）技術(shù)進(jìn)行1H-MRS掃描，用點(diǎn)解析波譜（point resolved spectroscopy，PRESS）成像序列，成像參數(shù)為：TR 1000 ms，TE 144 ms，層厚5 mm，層間距0 mm，F(xiàn)OV 240 mm×240 mm，矩陣18×18，NEX=1，控制水峰的半高全寬<10 Hz，水抑制平均為98.6%。

將所采集的原始圖像傳至GE Advantage Workstation 4.6工作站，應(yīng)用Function Tools處理軟件中自帶MRS后處理軟件自動生成MRS圖。選取雙側(cè)額葉白質(zhì)和前部扣帶回皮質(zhì)作為興趣區(qū)（region of interest，ROI），盡量避開側(cè)腦室和腦溝內(nèi)腦脊液的影響。選擇最小體素（1體素=20～40 mm3）作為測量單位，獲得該區(qū)腦組織1H-MRS曲線，測量各腦區(qū)N-乙酰天門冬氨酸（NAA）、膽堿復(fù)合物（Cho）、肌醇（mI）和肌酸（Cr）代謝物的絕對值，并計(jì)算NAA/Cr、NAA/Cho、Cho/Cr、mI/Cr的比值（圖1～3）。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料統(tǒng)計(jì)描述采用均值±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，重度OSAS組與健康對照組之間NAA/Cr、NAA/Cho、Cho/Cr、mI/Cr比值兩兩對比采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。重度OSAS組中具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的NAA/Cr、NAA/Cho、Cho/Cr、mI/Cr比值與HAMD評分采用Pearson直線相關(guān)分析，以P<0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1 重度OSAS組與健康對照組間一般情況比較

兩組間年齡無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05），HAMD評分差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）（表1）。

2.2重度OSAS組與健康對照組雙側(cè)額葉白質(zhì)1H-MRS比較

重度OSAS組中雙側(cè)額葉白質(zhì)NAA均低于健康對照組，Cho、mI較健康對照組明顯升高，其中左側(cè)額葉白質(zhì)NAA、Cho、mI值及右側(cè)額葉白質(zhì)Cho、mI值分別與健康對照組相比差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；雙側(cè)額葉白質(zhì)NAA/Cho、NAA/Cr均低于健康對照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；Cho/Cr、mI/Cr均高于健康對照組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）（表2、3；圖4、5）。

2.3重度OSAS組與健康對照組雙側(cè)扣帶回1H-MRS比較

重度OSAS組雙側(cè)扣帶回NAA較健康對照組明顯減低，Cho、mI較健康對照組明顯升高，其中左側(cè)扣帶回Cho、mI值及右側(cè)扣帶回mI值與健康對照組相比差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；雙側(cè)扣帶回NAA/Cho均低于健康對照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），而NAA/Cr也低于健康對照組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；雙側(cè)側(cè)扣帶回Cho/Cr、mI/Cr與健康對照相比明顯升高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）（表4、5；圖6、7）。

2.4 OSAS組雙側(cè)額葉白質(zhì)、雙側(cè)額葉扣帶回具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的1H-MRS參數(shù)與HAMD評分的相關(guān)性分析

重度OSAS組中雙側(cè)額葉白質(zhì)及右側(cè)扣帶回NAA/Cho與HAMD評分呈負(fù)相關(guān)；雙側(cè)扣帶回Cho/Cr與HAMD評分呈正相關(guān)（P<0.01）；左側(cè)扣帶回mI/Cr 與HAMD評分呈正相關(guān)（P<0.01）（表6）。

3討論

阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征（OSAS）是常見且嚴(yán)重的與睡眠相關(guān)的呼吸障礙性疾病。OSAS除了會造成患者高血壓、代謝性疾病、心腦血管疾病以及認(rèn)知功能障礙外，還伴發(fā)精神性疾病[8]，主要包括抑郁癥、焦慮癥、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙、雙相情感障礙等[9]。Bjǒmsd？仵ttir等[10]調(diào)查顯示，OSAS患者伴發(fā)抑郁癥的發(fā)病率女性為29.5%，男性約為11.7%。

以往研究發(fā)現(xiàn)，抑郁癥患者額葉結(jié)構(gòu)和功能存在異常[11]，額葉尤其是背外側(cè)前額葉皮質(zhì)（dorsolateral prefrontal cortex，DLPFC）和前扣帶皮質(zhì)（anterior cingulate cortex，ACC）在調(diào)節(jié)情緒與認(rèn)知功能方面中發(fā)揮關(guān)鍵作用，可能參與抑郁癥的病理生理過程，但大多數(shù)關(guān)于抑郁癥的研究只關(guān)注額葉灰質(zhì)，較少關(guān)注額葉白質(zhì)[12]。

1H-MRS是目前唯一能對人體無創(chuàng)地檢測代謝水平代謝變化的磁共振成像技術(shù)，它是利用化學(xué)位移作用和磁共振顯像檢測活體組織能量代謝、生化改變，反映其生理及病理變化特點(diǎn)的一種定量分析方法。目前，1H-MRS可檢測出神經(jīng)代謝物主要包括以下幾種：N-乙酰天冬氨酸（NAA）、膽堿復(fù)合物（Cho）、肌醇（mI）以及肌酸（Cr）。①N-乙酰天冬氨酸（NAA）波譜峰位于2.0 ppm，是正常腦1H-MRS最高的波譜峰，主要存在于成熟神經(jīng)元和神經(jīng)軸突的胞液中。NAA是反映神經(jīng)元線粒體結(jié)構(gòu)與功能完整性的神經(jīng)生化標(biāo)記物。②膽堿（Cho） 波譜峰位于3.2 ppm，是膽堿復(fù)合物的總稱。Cho在腦白質(zhì)中含量略高，參與生物膜的構(gòu)成和髓鞘的形成，與細(xì)胞膜磷脂的合成與分解有關(guān)，普遍認(rèn)為是反映細(xì)胞膜磷脂代謝周轉(zhuǎn)水平的神經(jīng)生化標(biāo)記物，其增高反映了細(xì)胞膜磷脂代謝周轉(zhuǎn)水平加快，常見于神經(jīng)細(xì)胞膜、髓鞘、神經(jīng)脂類崩解以及膠質(zhì)增生、神經(jīng)細(xì)胞膜修復(fù)等情況。在病理狀態(tài)下，如脫髓鞘改變等也可使膽堿復(fù)合物升高，反映磷脂降解產(chǎn)物的堆積。③肌醇（mI），波譜峰位于3.61 ppm，主要存在于活體膠質(zhì)細(xì)胞中，被認(rèn)為是膠質(zhì)細(xì)胞的神經(jīng)生化標(biāo)記物。肌醇作為磷脂酰肌醇的前體，參與細(xì)胞膜磷脂代謝過程，參與第二信使系統(tǒng)，并調(diào)節(jié)神經(jīng)細(xì)胞滲透壓。肌醇含量的升高主要反映膠質(zhì)異常增生及脫髓鞘改變。④肌酸（Cr），波譜峰位于3.0 ppm，主要由肌酸、磷酸肌酸及較低水平的γ-氨基丁酸組成，是能量儲存和利用的重要化合物—高能磷酸鹽的儲備形式和ATP、ADP的緩沖劑，在腦內(nèi)不同代謝下其總含量相對穩(wěn)定，所以在MRS研究中常將其作為內(nèi)標(biāo)記物，對各代謝產(chǎn)物進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化。

本研究通過1H-MRS檢查分別測量NAA、Cho、mI、Cr值，并將Cr作為內(nèi)參照物計(jì)算NAA/Cr、Cho/Cr的比值發(fā)現(xiàn)，重度OSAS患者雙側(cè)額葉白質(zhì)及雙側(cè)額葉扣帶回NAA、NAA/Cr均低于健康對照組，其中雙側(cè)額葉白質(zhì)NAA/Cr降低更明顯，與健康對照組之間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），說明重度OSAS患者雙側(cè)額葉白質(zhì)存在神經(jīng)軸索損傷或丟失，額葉皮質(zhì)存在神經(jīng)元的損傷或死亡。NAA的降低表明神經(jīng)元線粒體功能下降，其原因可能與睡眠呼吸暫停過程中反復(fù)間歇性低氧有關(guān)。然而，這種改變是功能性的，是否可逆主要取決于線粒體功能障礙的持續(xù)時間與受損程度。如果線粒體功能障礙持續(xù)時間較長，不可逆的損害最終將演變?yōu)樯窠?jīng)細(xì)胞的死亡。雙側(cè)額葉白質(zhì)及雙側(cè)額葉扣帶回Cho、Cho/Cr均高于健康對照組，且雙側(cè)扣帶回Cho/Cr與健康對照組之間具有顯著差異性（P<0.05），提示額葉白質(zhì)存在脫髓鞘改變，額葉皮質(zhì)有明顯的神經(jīng)元損傷伴細(xì)胞膜的分解。其原因可能是OSAS患者反復(fù)發(fā)作的低氧血癥和高碳酸血癥所產(chǎn)生的各種毒性代謝產(chǎn)物，使得細(xì)胞膜遭到破壞進(jìn)而導(dǎo)致膜磷脂的分解增加而合成減少，兩者共同促成了Cho濃度的升高。雙側(cè)額葉白質(zhì)和雙側(cè)額葉扣帶回mI、mI/Cr均高于健康對照組，其中雙側(cè)扣帶回mI/Cr與健康對照組之間差異明顯（P<0.05），說明額葉灰質(zhì)存在神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞反應(yīng)性增生，是一種損傷后的修復(fù)。值得一提的是，本文發(fā)現(xiàn)雙側(cè)額葉白質(zhì)及扣帶回NAA/Cho明顯低于健康對照組，且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），與國內(nèi)外文獻(xiàn)[13-16]報(bào)道相似。王金月等[15]研究認(rèn)為腦白質(zhì)NAA/Cho降低與NAA降低和Cho增高有關(guān)，可作為腦內(nèi)代謝異常的敏感性指標(biāo)，并提出NAA/Cho降低可能是由于OSAS患者深部腦白質(zhì)的血液供應(yīng)不足，難以補(bǔ)償腦灌注壓的下降或者是腦血管自動調(diào)節(jié)功能受損，使得呼吸暫停期間血氧飽和度持續(xù)下降。本研究發(fā)現(xiàn)除腦白質(zhì)代謝出現(xiàn)改變外，額葉灰質(zhì)也出現(xiàn)NAA/Cho減低，可能與所研究的對象病情較重有關(guān)，也可能與本文所測定的腦功能區(qū)不同有關(guān)。

本組研究發(fā)現(xiàn)重度OSAS組HAMD評分為（14.554±9.751）分，與健康對照組間存在顯著差異性（P<0.05），說明重度OSAS患者具有明顯抑郁傾向。本文將雙側(cè)額葉MRS檢查有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的參數(shù)與HAMD評分做相關(guān)分析發(fā)現(xiàn)雙側(cè)額葉白質(zhì)及右側(cè)扣帶回NAA/Cho與HAMD評分呈負(fù)相關(guān)（P<0.01），雙側(cè)扣帶回Cho/Cr及左側(cè)扣帶回mI/Cr與HAMD評分呈正相關(guān)（P<0.01），而NAA/Cr與HAMD評分沒有相關(guān)性（P>0.05），說明Cho、mI的升高與抑郁癥的發(fā)生有關(guān)，而NAA的降低與抑郁癥發(fā)生無明顯相關(guān)性。該結(jié)果與目前大部分國外波譜研究相一致，提示抑郁癥病理生理過程中神經(jīng)元成分的影響作用可能不明顯[17，18]。Patel等[19]研究發(fā)現(xiàn)抑郁患者前額葉Cho較正常對照組偏高，提示抑郁患者前額葉皮質(zhì)和前扣帶回皮質(zhì)存在神經(jīng)細(xì)胞膜磷脂代謝異常和細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)異常。筆者認(rèn)為膽堿復(fù)合物中的乙酰膽堿的代謝改變與抑郁癥的發(fā)生存在一定關(guān)系。Coupland等[20]研究發(fā)現(xiàn)mI的升高與抑郁癥的發(fā)病有關(guān)，而且提出mI濃度的改變主要在前額葉，進(jìn)一步證實(shí)了額葉在抑郁癥的發(fā)病發(fā)病機(jī)制中起了重要作用。

總之，1H-MRS使影像學(xué)檢查從形態(tài)學(xué)深入到組織代謝和細(xì)胞功能水平，更好地探索重度OSAS雙側(cè)額葉代謝改變及伴發(fā)抑郁癥的病理生理機(jī)制，在早期明確診斷、估計(jì)預(yù)后及療效評價等方面具有重要臨床意義。

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（收稿日期：2017-12-15）