抗病毒藥物治療對(duì)失代償期乙型肝炎肝硬化患者長(zhǎng)期預(yù)后的影響

楊志勇　吳曉楓　張明香

[摘要] 目的 探討抗病毒藥物治療對(duì)失代償期乙型肝炎肝硬化患者長(zhǎng)期預(yù)后的影響。 方法 收集2015年1月～2017年5月來(lái)我院治療的失代償期乙型肝炎肝硬化患者76例作為研究對(duì)象，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為研究組與對(duì)照組，各38例，對(duì)照組患者給予常規(guī)治療，研究組患者在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上給予抗病毒治療，使用核苷（酸）類(lèi)抗病毒藥物（阿德福韋酯、拉米夫定等）治療，共治療6個(gè)月。 結(jié)果 （1）治療后兩組ALT、AST、TBIL水平明顯低于治療前，ALB水平明顯高于治療前，且研究組ALT、AST、TBIL水平低于對(duì)照組，ALB水平明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；（2）治療后兩組HBV DNA水平明顯低于治療前，且研究組HBV DNA水平低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。（3）治療后兩組Child-Pugh評(píng)分及MELD評(píng)分低于治療前，研究組兩項(xiàng)評(píng)分均明顯低于對(duì)照組治療后，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。 （4）研究組肝癌發(fā)生率、死亡率明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。 結(jié)論 抗病毒治療可使失代償期乙型肝炎肝硬化患者乙肝病毒載量明顯降低，患者的病情緩解，改善患者的肝功能及預(yù)后，可臨床推廣應(yīng)用。

[關(guān)鍵詞] 乙型肝炎；肝硬化；抗病毒治療；核苷（酸）類(lèi)似物；預(yù)后

[中圖分類(lèi)號(hào)] R512.6 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B [文章編號(hào)] 1673-9701（2018）19-0075-03

Effect of antiviral drug on long-term prognosis in patients with decompensated hepatitis B cirrhosis

YANG Zhiyong WU Xiaofeng ZHANG Mingxiang WANG Jingbo

Department of Infectious Diseases， Shenyang Sixth People's Hospital， Shenyang 110006，China

[Abstract] Objective To investigate the effect of antiviral drug on the long-term prognosis of patients with decompensated hepatitis B cirrhosis. Methods 76 patients with decompensated hepatitis B cirrhosis who were treated in our hospital from January 2015 to May 2017 were included in the study. Participants were divided into study group and control group according to the random number table， with 38 patients in each group. Patients in the control group were given conventional treatment. Patients in the study group were given antiviral treatment using nucleoside （acid） antiviral drugs （adefovir dipivoxil， lamivudine， etc.） on the basis of routine treatment for 6 months in total. Results （1） The levels of ALT， AST， and TBIL in the two groups after treatment were significantly lower than before treatment and ALB were significantly higher than before treatment； the levels of ALT， AST， and TBIL in the study group were lower than those in the control group， while the level of ALB was significantly higher than that in the control group（P<0.05）； （2） The HBV DNA levels of the two groups after treatment were significantly lower than before treatment， and the level of HBV DNA in the study group was significantly lower than that of the control group（P<0.05）. （3） The Child-Pugh score and the MELD score of the two groups after the treatment were significantly lower than those before the treatment； the two scores of the study group were significantly lower than those of the control group（P<0.05）.（4）The incidence and mortality of liver cancer in the study group were significantly lower than those in the control group（P<0.05）. Conclusion Antiviral therapy can significantly reduce hepatitis B viral load in patients with decompensated hepatitis B cirrhosis， relieve the condition， improve the liver function and prognosis， and can be clinically promoted and applied.

[Key words] Hepatitis B； Liver cirrhosis； Antiviral therapy； Nucleoside （acid） analogues； Prognosis

慢性乙型肝炎易發(fā)展為乙型肝炎肝硬化，有報(bào)道表明，全世界感染乙肝病毒的人數(shù)約為3.5億，其中亞洲為乙肝病毒感染的高發(fā)地區(qū)[1]。HBV持續(xù)高水平且復(fù)制活躍為肝硬化不斷進(jìn)展的一個(gè)極為重要的因素，導(dǎo)致病情不斷加重，在所有HBV感染患者中，最終發(fā)展為肝硬化的患者所占比例約為1/4，未經(jīng)過(guò)治療的代償期乙型肝炎肝硬化患者5年病死率為14.0%，而失代償期則高達(dá)84.0%[2]。失代償期乙型肝炎肝硬化會(huì)發(fā)生肝性腦病等并發(fā)癥，有較高的病死率，應(yīng)及時(shí)采取相應(yīng)的措施進(jìn)行干預(yù)，使乙型肝炎病毒最大限度的消除，阻止病情進(jìn)一步惡化，患者的臨床癥狀得到迅速控制，生活質(zhì)量得到有效的改善，降低病死率及肝細(xì)胞癌的發(fā)生率[3]。失代償期乙型肝炎肝硬化治療的關(guān)鍵為保肝治療及抗病毒治療，本研究收集2015年1月～2017年5月來(lái)我院治療的失代償期乙型肝炎肝硬化患者38例，采用核苷（酸）類(lèi)抗病毒藥物治療，以觀察該種治療方法對(duì)乙型肝炎肝硬化患者的遠(yuǎn)期預(yù)后的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2015年1月～2017年5月來(lái)我院治療的失代償期乙型肝炎肝硬化患者76例作為研究對(duì)象，均符合《慢性乙型肝炎防治指南》中相應(yīng)的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]。按照隨機(jī)數(shù)字表法分為研究組和對(duì)照組，各38例，研究組中，男21例，女17例，年齡最小23歲，最大70歲，平均（43.7±6.9）歲，病程最短4年，最長(zhǎng)15年，平均（9.6±1.8）年。對(duì)照組中，男23例，女15例，年齡最小23歲，最大69歲，平均（44.1±7.3）歲，病程最短6年，最長(zhǎng)16年，平均（11.2±2.1）年。兩組患者的一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。排除標(biāo)準(zhǔn)：入組6個(gè)月前接受過(guò)抗病毒藥物治療的患者；排除嚴(yán)重心、腦、腎等重要臟器嚴(yán)重疾病患者；排除妊娠期或哺乳期婦女，排除乙肝病毒外其他病毒重疊感染患者。

1.2 方法

對(duì)照組患者給予常規(guī)治療，具體措施包括保肝、利尿、補(bǔ)充白蛋白等治療及對(duì)癥支持治療，研究組患者在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上給予抗病毒治療，使用核苷（酸）類(lèi)抗病毒藥物（阿德福韋酯、拉米夫定等），7例用阿德福韋酯（正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20060666，規(guī)格10 mg×14粒）治療，劑量10 mg/d，12例用恩替卡韋（中美上海施貴寶制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20052237，規(guī)格0.5 mg×7 s，）治療，劑量0.5 mg/d，19例用拉米夫定[葛蘭素史克制藥（蘇州）有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20030581，規(guī)格0.1 g×14 s]治療，劑量100 mg/d。共治療6個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)[5]

（1）用全自動(dòng)生化分析儀（美國(guó)貝克曼，Beckman）對(duì)兩組患者治療前后的肝功能水平進(jìn)行檢測(cè)，具體指標(biāo)包括：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、天門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、總膽紅素（TBIL）、白蛋白（ALB）。（2）HBV DNA定量，采用核酸熒光定量聚合酶鏈反應(yīng)（PCR）檢測(cè)HBV DNA載量。（3）Child-Pugh評(píng)分于治療前后各評(píng)定一次，該評(píng)分共包括5個(gè)指標(biāo)，分別為肝性腦病、TBIL、ALB、凝血酶原時(shí)間等，總分最低3分，最高10分，根據(jù)得分分為A、B、C三級(jí)，相應(yīng)總分分別為5～6分、7～9分、10分；MELD評(píng)分，R=9.6×肌酐+3.8×膽紅素±11.2×國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值+6.4×病因，結(jié)果中略去小數(shù)部分，保留整數(shù)部分進(jìn)行計(jì)算。（4）臨床結(jié)局。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS16.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，以（x±s）的形式表示計(jì)量資料，行t檢驗(yàn)，以[n（%）]形式表示計(jì)數(shù)資料，采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組血清肝功能指標(biāo)比較

由表1可見(jiàn)，治療前兩組ALT、AST、TBIL、ALB水平相近，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05）；治療后兩組ALT、AST、TBIL水平明顯低于治療前，ALB水平明顯高于治療前，且治療后研究組ALT、AST、TBIL水平低于對(duì)照組，ALB水平明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。

2.2 兩組HBV DNA定量比較

由表2可見(jiàn)，治療前兩組HBV DNA水平無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05）；治療后兩組HBV DNA水平明顯低于治療前，且治療后研究組HBV DNA水平低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。

2.3 兩組Child-Pugh評(píng)分和MELD評(píng)分比較

由表3可見(jiàn)，治療前，研究組Child-Pugh評(píng)分及MELD評(píng)分與對(duì)照組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后兩組兩項(xiàng)評(píng)分均顯著低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；治療后，研究組兩項(xiàng)評(píng)分均明顯低于對(duì)照組治療后，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。

2.4 兩組臨床結(jié)局情況

2.4.1 肝癌發(fā)生情況 研究組2例患者發(fā)生肝癌，肝癌發(fā)生率為5.26%，對(duì)照組有10例患者發(fā)生肝癌，肝癌發(fā)生率為26.32%，研究組肝癌發(fā)生率明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=6.333，P<0.05）。

2.4.2 死亡情況 研究組1例患者死亡，死亡率2.63%；對(duì)照組有6例患者死亡，死亡率為15.79%，研究組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=3.934，P<0.05）。

2.4.3 肝移植 研究組肝移植患者0例；對(duì)照組有1例患者行肝移植，肝移植率為2.63%。研究組肝癌發(fā)生率低于對(duì)照組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=1.013，P>0.05）。

3 討論

我國(guó)是乙型肝炎大國(guó)，如不能及時(shí)采取措施干預(yù)則會(huì)發(fā)展為肝硬化，肝炎肝硬化病情進(jìn)展的主要決定因素為HBV持續(xù)復(fù)制和肝臟炎性反應(yīng)壞死，而肝硬化患者一旦進(jìn)入失代償期后，病情將迅速發(fā)展[6]，失代償期乙型肝炎肝硬化是乙肝病毒在體內(nèi)的長(zhǎng)期存在并持續(xù)復(fù)制，造成肝功能的進(jìn)行性損害，最終發(fā)展為肝衰竭或肝細(xì)胞癌。失代償期乙型肝炎肝硬化治療的關(guān)鍵為抗病毒治療，抗病毒治療的目的為使病毒復(fù)制受到抑制，肝細(xì)胞炎癥壞死明顯減輕，顯著改善患者的肝功能，使肝硬化的進(jìn)展速度減慢，肝移植的需求得到延緩或減少，從而使患者的生活質(zhì)量得到明顯提高[7]。此外，由于失代償期乙型肝炎肝硬化屬于晚期肝病，通常有較高的并發(fā)癥發(fā)生率，治療難度大，預(yù)后不佳，且如果失代償期乙型肝炎肝硬化患者有病毒活躍復(fù)制情況則發(fā)生肝功能衰竭的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)明顯增加，會(huì)在一定程度上升高患者的病死率[8-9]。

為了阻止乙型肝炎肝硬化患者病情的進(jìn)一步發(fā)展，筆者對(duì)我院收集的38例乙型肝炎肝硬化患者在常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予抗病毒治療。臨床主要采用α-干擾素、核苷類(lèi)似物作為抗HBV藥物應(yīng)用于乙型肝炎患者的臨床治療，失代償期乙型肝炎肝硬化患者采用普通干擾素和聚乙二醇化干擾素等α-干擾素類(lèi)藥物治療具有較高的不良反應(yīng)發(fā)生率，因此，限制了臨床使用，此外，由于乙型肝炎肝硬化失代償期應(yīng)用干擾素進(jìn)行抗病毒治療已經(jīng)不再適合，是干擾素應(yīng)用的禁忌證，因此，拉米夫定、阿德福韋、恩替卡韋等核苷類(lèi)似物藥物為目前常用的治療乙型肝炎肝硬化的主要藥物[10-13]。不同類(lèi)型的核苷（酸）類(lèi)似物治療乙型肝炎肝硬化的過(guò)程中可使病毒復(fù)制得到持續(xù)抑制，主要是由于該類(lèi)藥物作用于逆轉(zhuǎn)錄過(guò)程，可以替代天然底物形式合成于HBV DNA負(fù)鏈中，使其分子的繼續(xù)合成、延伸終止而發(fā)揮作用[14]。本組資料顯示，治療后兩組肝功能指標(biāo)ALT、AST、TBIL水平明顯低于治療前，ALB水平明顯高于治療前，且研究組各項(xiàng)指標(biāo)變化的程度高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。治療后兩組HBV DNA水平明顯低于治療前，且研究組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。治療后兩組Child-Pugh評(píng)分及MELD評(píng)分均顯著低于治療前，研究組明顯低于對(duì)照組治療后，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。研究組肝癌發(fā)生率、死亡率明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。研究組肝移植率低于對(duì)照組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。本次研究與王用兵等[15]的研究結(jié)果具有一致性。

總之，抗病毒治療可使失代償期乙型肝炎肝硬化患者HBV的活動(dòng)復(fù)制受到抑制，乙肝病毒載量明顯降低，患者的病情緩解，改善患者的肝功能及預(yù)后，有效降低肝癌發(fā)生率，使生存率也明顯提高，有利于患者生活質(zhì)量的提高，值得臨床推廣應(yīng)用。

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（收稿日期：2018-02-07）