幽門螺桿菌初次治療失敗原因分析

武冰潔　李曉麗

[摘要]幽門螺桿菌（Hp）感染是一種常見的全球性感染性疾病，除與胃炎等消化系統(tǒng)疾病有關外，也與糖尿病等非消化系統(tǒng)疾病關系密切，根除Hp對上述疾病的預防和治療起重要作用。本文通過細菌、宿主、治療方案及環(huán)境方面對Hp初次治療失敗的原因作一綜述。

[關鍵詞]幽門螺桿菌；初次治療；失??；原因分析

[中圖分類號] R573 [文獻標識碼] A [文章編號] 1674-4721（2018）6（c）-0034-04

[Abstract]Helicobacter pylori（Hp） infection is a common global infectious disease，in addition to the digestive system diseases such as gastritis，it is also closely related to non digestive such as diabetes，eradication of Hp can play an important role in the prevention and treatment of these diseases.This article reviews the causes of the initial treatment failure of Hp in bacteria，host，treatment program and environment.

[Key words]Helicobacter pylori；Initial treatment；Failure；Reason analysis

幽門螺桿菌（Hp）感染是一種常見的全球性感染性疾病。Hp感染除與胃癌、胃炎和消化性潰瘍等消化系統(tǒng)疾病有關外，也與糖尿病關系密切，還可增加發(fā)生心腦血管疾病等的風險，根除Hp可對上述疾病的預防和治療起重要作用。查閱國內外相關文獻[1-3]，根據Graham評分系統(tǒng)，Hp根除率仍只能達D級（治療意圖≥85%～89%）或C級（治療意圖≥81%～84%），甚至僅有F級（治療意圖<80%），即使規(guī)范使用根除Hp的治療方案，仍有超過20%的患者初次治療Hp以失敗告終。本文將從細菌、宿主、治療方案及環(huán)境4個方面分析Hp初次治療失敗的原因。

1細菌方面

1.1細菌耐藥對根除率的影響

隨著抗生素在根除Hp中的使用，Hp對抗生素的耐藥性逐漸進入了人們的視野。根據中華醫(yī)學會第五次共識報告[4]，在我國Hp對克拉霉素的原發(fā)耐藥率為20%～50%，對甲硝唑為40%～70%，對左氧氟沙星為20%～50%，并且Hp可對它們發(fā)生多重耐藥。Hp可通過自身染色體變異，對多種抗生素表現(xiàn)出耐藥，導致根除Hp的失敗[5]；Hp在不適宜的氧濃度、營養(yǎng)成分不足或抗生素作用后能引起其球形變[6-11]，這種形態(tài)的Hp對抗生素的敏感性明顯下降，在停止使用抗生素2周甚至更長時間后才會表現(xiàn)出活性，如果在此期間進行抗Hp治療，不僅根除失敗率高而且容易引起Hp對抗生素的耐藥。

1.2細菌基因型及其毒力因子對根除率的影響

Hp菌株包括CagA基因和VacA基因在內的多種基因型，根據CagA 基因的有無通常將Hp分成兩型： 含CagA基因為CagA陽性，表達CagA蛋白，具有空泡毒素活性，不含CagA基因為CagA陰性，不表達CagA蛋白，無空泡毒素活性；VacA基因為一種嵌合體，任意信號序列S1a、S1b、S2 和中間區(qū)M1、M2等位基因組合構成不同亞型，細胞空泡毒素（VacA）是能使細胞產生空泡變性的蛋白。產毒素的Hp較不產毒素的Hp根除率高。Sugimoto等[12]研究報道顯示CagA+/VacA S1菌株的根除率顯著高于CagA-/VacA S2，其產毒素的S1/M1和S1/M2型菌株（多數為cagA陽性）與不產毒素的S2/M2型菌株（多數為CagA陰性）相比，產毒素的菌株對抗生素的敏感性更好，可能是CagA+/S1菌株比CagA-/S2繁殖快，通過影響分化細胞的代謝使得其對抗生素更敏感。此外，由于Hp具有異質性，同一或不同患者可出現(xiàn)Hp混合菌株的感染， 由于菌株對抗生素的耐藥性不同，或者是菌株基因型的不同，導致Hp根除率產生差異。

1.3細菌定植部位對根除率的影響

胃內感染Hp后，主要定植在胃竇、胃角及胃體的部位。一項小鼠模型的試驗顯示，位于胃竇部的Hp易被清除，而位于胃竇與胃體交界區(qū)的Hp卻未被根除[13]，可能是該交界區(qū)為胃酸濃度過渡區(qū)的特殊環(huán)境條件而影響到抗生素的效力，或者是該區(qū)域存在細菌對抗生素具有保護作用的表達產物，致使Hp對抗生素不敏感，而導致治療的失敗。所以Hp感染的患者，若感染存在于胃竇與胃體交界區(qū)，可能會導致初次治療的失敗。

1.4細菌負荷量對根除率的影響

尿素呼氣試驗檢測值可以反映Hp感染密度[14]，相關文獻提及Hp根除率可能與根除前感染Hp的負荷量有關[15]，但也有文獻提示根除治療前Hp感染的數量與其根除率無關[16]，具體關系尚需進一步研究明確。

2宿主方面

2.1宿主的性別、年齡對根除率的影響

一項來自美國的關于Hp耐藥性危險因素的研究顯示，在甲硝唑、克拉霉素的耐藥率方面，女性患者可能高于男性， 并且年齡較大的患者對克拉霉素更容易產生耐藥[17]，這些都可導致根除治療的失敗。Kobayashi等[18]對3707株Hp菌株分析的研究顯示，女性患者對抗生素耐藥率（27.0%）明顯高于男性（19.2%）（P<0.001）。

2.2宿主吸煙、飲酒對根除率的影響

黃文華[19]通過對感染Hp的飲酒者和非飲酒者進行治療觀察發(fā)現(xiàn)，感染Hp的飲酒者其根除率更低。Matsuo等[20]研究發(fā)現(xiàn)，治療Hp成功的患者中，已經戒煙患者的根除率（66.7%）與沒有吸煙患者的根除率（65.7%）比較無明顯差異，而未戒煙患者的根除率較低（42.9%），提示戒煙可提高Hp的根除率。

2.3宿主的依從性對根除率的影響

在治療Hp過程中，一部分患者由于對Hp感染重視程度不夠，無故漏服藥物，另一部分患者在治 療過程中出現(xiàn)惡心、腹脹等癥狀或服用鉍劑后出現(xiàn)大便、舌苔發(fā)黑而自行停藥，以上情況均可引起Hp根除治療的失敗。汪海濤等[21]通過二分類Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，依從性差能明顯影響Hp的根除，應該采取相關的干預方法來提高Hp根除率。患者依從性差，造成的后果不僅僅是根除Hp的失敗，還能引起Hp對抗生素產生耐藥。

2.4宿主胃內質子泵抑制劑（proton pump inhibitor，PPI）濃度對根除率的影響

Hp的生物活性與胃內pH值有關，PPI通過提高胃內pH值從而提高Hp的根除率。研究顯示，根除Hp成功者與失敗者的一天內胃內平均pH值差異很大，根除成功者胃內pH值明顯高于失敗者，并且成功者胃內pH值>4的時間占總治療時間的3/4[22]。Hp感染部位的抗生素未達到根除Hp所需的濃度是其根除失敗的另一個原因。PPI通過抑制對酸敏感抗生素的分解而提高其在胃內的濃度。一項動物實驗也顯示，PPI中的雷貝拉唑與阿莫西林合用能明顯提高胃內阿莫西林的藥物濃度[23]?？股氐淖畹鸵志鷿舛龋╩inimal inhibitory concentration，MIC）與環(huán)境的pH值呈負相關，提升胃內pH值可增加抗生素的敏感性。體外研究顯示，提高pH值阿莫西林的活性會顯著增加[22]。羅一沖等[24]的研究發(fā)現(xiàn)，雷貝拉唑、泮托拉唑能通過降低甲硝唑、阿莫西林的MIC而提高Hp的根除率。許多細菌耐藥是由于細胞膜輸出過多抗生素導致細胞膜內藥物濃度累積不夠引起的。研究顯示，PPI能抑制細胞膜的外排泵作用，在體外能明顯提高耐藥Hp菌株的藥物敏感性[24]。此外，Hp產生的尿素酶可對宿主的組織成分造成損傷，PPI通過抑制尿素酶的活性，使其代謝活性以及在胃內的定植受到抑制。因此，抗Hp時不使用PPI或使用PPI劑量不足均可引起初次根除Hp的失敗。

2.5宿主的基因型對根除率的影響

目前臨床常用的PPI種類較多，但很多PPI都要通過人體內細胞色素P450（CYP）2C19途徑進行藥物代謝，人體CYP2C19表現(xiàn)出基因的多態(tài)性，其基因型有強、中、弱代謝型之分，強代謝者PPI清除較快，故強代謝者PPI在體內的平均血藥濃度明顯低于其它兩型代謝者。結合國外報道，CYP2C19強代謝型是導致Hp根除治療失敗的重要原因[25]。所以，在抗Hp治療時盡量選擇受CYP2C19基因影響小或不受影響的PPI以提高Hp根除率。

2.6宿主的免疫狀態(tài)對治療的影響

宿主免疫狀態(tài)影響Hp的根除率。有研究提示，粘膜免疫功能受損，特別是白介素-4（IL-4），由Th2分泌分泌受損，可能導致根除Hp的失敗[26]。動物實驗也發(fā)現(xiàn)，將治療性疫苗給感染Hp的小鼠口服，通過Th2活化介導胃腸道的相關免疫反應可以提高Hp根除率[27]。因此在標準抗生素的治療下，可以通過全血IL-4分泌物的測定預測哪些患者初次根除Hp更可能失敗。

2.7口腔Hp感染對治療的影響

胃內與口腔內Hp的感染密切相關[28]，同一患者牙菌斑與胃內的Hp是同種菌株的可能性很大，口腔Hp可能是胃Hp感染的重要來源。此外，國內另一項研究表明，Hp的根除率與患者口腔內Hp感染控制的情況關系密切，對口腔和胃內的Hp同時進行治療的根除率明顯高于只對胃內Hp進行治療的根除率[29]。故對胃內Hp進行根除治療時若不及時處理口腔內Hp，持續(xù)存在的感染源會影響到Hp的根除率，或者根除成功一段時間后再次引起胃內Hp的感染。

3治療方案方面

3.1治療方案對根除率的影響

目前根除Hp的方案有很多，如三聯(lián)療法、四聯(lián)療法及序貫療法等，但是要盡量選擇Hp根除率高的方案，最大程度地達到一次性根除Hp，這樣也能減少耐藥性的產生。通過對感染Hp的消化性潰瘍患者進行三聯(lián)和四聯(lián)療法的對比治療發(fā)現(xiàn)，四聯(lián)療法有更高的根除率[30]。另一項研究表明[31]，含鉍劑四聯(lián)療法和序貫療法Hp的根除率要高于標準三聯(lián)療法。一項Meta分析提示，序貫療法Hp根除率明顯高于三聯(lián)療法，并建議將其作為鉍劑四聯(lián)療法的補充方案[32]，但目前國內序貫療法根除Hp尚未達成共識，仍需進一步探究。根據中華醫(yī)學會第五次報告[4]及MaastrichtV/Florence共識報告[33]推薦鉍劑、PPI及兩種抗生素四聯(lián)治療方案。含鉍劑四聯(lián)方案通過減少Hp耐藥性的產生、增加抗生素的活性和抗生素在胃內的藥物濃度，從而提高對Hp的根除率。第五次共識還指出[4]，含鉍劑四聯(lián)方案中推薦7種抗生素組合方式，抗生素組合的選擇應參考個人抗生素用藥史，否則很可能引起初次抗Hp的失敗。

3.2治療療程對根除率的影響

根除Hp治療時，療程不足不僅會導致初次根除Hp的失敗而且還會增加抗生素的耐藥性。目前國內外的新共識[4，34]都推薦抗Hp療程為10～14 d以提高Hp根除率。

3.3與治療有關的其他因素對根除率的影響

在Hp的根除治療中，除以上幾個方面外還包括不規(guī)范的藥物劑量、服藥方法等都會導致初次治療的失敗。臨床醫(yī)生應嚴格按照國內外關于Hp的最新共識指南用藥，減少Hp耐藥菌株的產生并提高Hp的根除率。

4環(huán)境方面

根據流行病學調查，Hp感染與生活環(huán)境及其習慣有關，呈現(xiàn)出明顯的人群聚集性（包括家庭），Hp的傳播途徑主要是人與人之間的傳播，而經濟狀況和衛(wèi)生條件差、教育程度低、居住擁擠以及非自來水水源等因素均是再感染的危險因素。部分患者藥物治療后Hp已根除，但是由于環(huán)境因素，復查時Hp已再次感染。這種再次感染通常發(fā)生在治療療程已足，患者等待治療后復查的這段時間。

5小結

綜上所述，細菌耐藥、細菌基因型及其毒力因子、細菌定植部位、細菌負荷量、宿主性別及年齡、宿主吸煙及飲酒、宿主依從性、宿主胃內PPI濃度、宿主PPI代謝基因型、宿主免疫狀態(tài)、宿主口腔Hp感染情況、Hp治療方案及療程、環(huán)境等都可能對Hp初次治療產生影響。臨床醫(yī)生在對Hp感染者合理地選擇治療方案時，除需告知患者Hp根除的必要性及可能出現(xiàn)的副作用外，也應針對影響患者根除率的具體情況做出相應的處理措施，以進一步提高Hp根除率。

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（收稿日期：2018-02-28 本文編輯：閆 佩）