九大可干預(yù)因素能夠預(yù)防癡呆

潘鋒

由中國(guó)工程院院士王永炎教授發(fā)起，中國(guó)中藥協(xié)會(huì)、中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)等聯(lián)合主辦的“2018中國(guó)腦病大會(huì)”于 5月25日至27日在北京隆重舉行，來(lái)自各領(lǐng)域的兩院院士、國(guó)醫(yī)大師等的腦病專家學(xué)者齊聚一堂，圍繞高發(fā)病率、高致殘率、高死亡率等難治性腦病展開(kāi)交流研討，梳理總結(jié)傳統(tǒng)中醫(yī)幾千年的腦病防治經(jīng)驗(yàn)，尋求在大數(shù)據(jù)、大整合、大聯(lián)通的新時(shí)代背景下我國(guó)腦病防治新思路新方法。

北京大學(xué)第六醫(yī)院原院長(zhǎng)于欣教授在“中國(guó)腦病大會(huì)心身醫(yī)學(xué)論壇”上向記者介紹了癡呆藥物防治和非藥物干預(yù)措施等方面的最新進(jìn)展，他說(shuō)大腦的老化是不可避免的，目前沒(méi)有一種藥物、食物或保健品具有預(yù)防癡呆的確切效果，但通過(guò)多種積極干預(yù)措施，癡呆是可以預(yù)防的。

藥物無(wú)助預(yù)防癡呆

于欣教授說(shuō)，統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，全球每3秒鐘就有1個(gè)人被診斷為癡呆。在85歲以上老年人中，每3個(gè)人就有1個(gè)癡呆患者。北京、上海等大城市的人均預(yù)期平均壽命已近80歲，隨著人口老齡化進(jìn)程的加快，我國(guó)未來(lái)可能罹患癡呆的風(fēng)險(xiǎn)人群將越來(lái)越龐大。于欣教授介紹，癡呆包括阿爾茨海默?。ˋD）等30多種疾病，它是一組綜合征，不僅影響到人們的記憶和認(rèn)知功能，而且嚴(yán)重?fù)p害患者的日常生活和社交能力。醫(yī)學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，藥物的作用只能延緩癡呆的發(fā)展，不能逆轉(zhuǎn)癡呆的進(jìn)程且不能改變癡呆的病理改變。雖然醫(yī)藥界、企業(yè)界近幾十年來(lái)投入大量人力物力財(cái)力用于抗癡呆的新藥研發(fā)，但遺憾的是，迄今還沒(méi)有一種藥物獲得國(guó)際上任何一個(gè)監(jiān)管機(jī)構(gòu)的批準(zhǔn)能夠用于修正癡呆的病程，能夠用于預(yù)防癡呆。

于欣教授舉例說(shuō)，用于中晚期癡呆治療的藥物美金剛，已有研究表明沒(méi)有預(yù)防癡呆的證據(jù)；另一種抗癡呆藥AChEIs，如果正常老人服用AChEIs將會(huì)造成認(rèn)知功能的損害，以上兩種抗癡呆藥物均對(duì)癡呆無(wú)預(yù)防作用。此外，曾被醫(yī)學(xué)界寄予很大期望的具有抗氧化抗炎癥作用的維生素E，在一項(xiàng)較大規(guī)模的研究中發(fā)現(xiàn)正常老年人長(zhǎng)時(shí)間大劑量服用維生素E，不僅不會(huì)降低AD風(fēng)險(xiǎn)而且還會(huì)增加心血管事件的發(fā)生率，因此不建議使用維生素E來(lái)預(yù)防老年癡呆。2008年，JAMA發(fā)表了一篇有關(guān)銀杏葉制劑預(yù)防癡呆的研究，該研究是一項(xiàng)入組3500例樣本的持續(xù)6年的RCT大規(guī)模研究，研究的最終結(jié)論是沒(méi)有發(fā)現(xiàn)銀杏葉制劑對(duì)預(yù)防癡呆有任何作用。雖然癡呆的發(fā)生與炎癥反應(yīng)有關(guān)，但是一項(xiàng)有關(guān)使用非甾體抗炎藥預(yù)防癡呆的RCT研究顯示，服用抗炎藥無(wú)助癡呆預(yù)防且存在一定副作用；他汀類藥物有助預(yù)防癡呆也沒(méi)有獲得大規(guī)模研究證實(shí)，并且如果長(zhǎng)期使用他汀類藥物將膽固醇水平降得太低，還會(huì)增加抑郁癥等精神疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

于欣教授說(shuō)，流行病學(xué)證據(jù)顯示，老年女性患癡呆的風(fēng)險(xiǎn)是老年男性的2倍，因此有觀點(diǎn)認(rèn)為女性特別是更年期后絕經(jīng)的女性其雌激素水平下降是導(dǎo)致癡呆的風(fēng)險(xiǎn)因素之一，通過(guò)補(bǔ)充雌激素或孕激素有可能預(yù)防癡呆。2004年發(fā)表的一項(xiàng)大規(guī)模有關(guān)雌激素預(yù)防癡呆的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，雌激素組或雌激素聯(lián)合孕激素組增加了癡呆的風(fēng)險(xiǎn)，加重了認(rèn)知損害，這一研究提示通過(guò)補(bǔ)充雌激素或雌激素聯(lián)合孕激素不僅不能預(yù)防癡呆，甚至還可增加癡呆的風(fēng)險(xiǎn)。此外，在大規(guī)模的人群試驗(yàn)中也沒(méi)有發(fā)現(xiàn)黃體激素、雄激素、植物提取物有預(yù)防癡呆的作用。

于欣教授強(qiáng)調(diào)，目前沒(méi)有任何一種藥物具有確切的預(yù)防癡呆的效果或可以接受的獲益風(fēng)險(xiǎn)比。

九大可干預(yù)因素

于欣教授介紹說(shuō)，在2017年舉行的阿爾茨海默病協(xié)會(huì)國(guó)際大會(huì)上，一項(xiàng)來(lái)自英國(guó)的研究引起了與會(huì)學(xué)者的關(guān)注。英國(guó)研究人員通過(guò)對(duì)英國(guó)兩個(gè)郡的調(diào)查發(fā)現(xiàn)，近20年來(lái)，這兩個(gè)郡的癡呆發(fā)病率下降了約50%，且癡呆發(fā)病率下降與早期教育年限有關(guān)，受調(diào)查者童年幼年受教育年限從平均6年增加到9年，這一研究提示癡呆是可以預(yù)防的。

2017年《柳葉刀》雜志發(fā)表研究報(bào)告指出，干預(yù)和改變九種生活方式或因素可預(yù)防三分之一癡呆。九種生活方式包括早年的受教育程度，中年的聽(tīng)力喪失、高血壓、肥胖和晚年的吸煙、抑郁癥、體育運(yùn)動(dòng)少、社交隔離以及糖尿病等，通過(guò)對(duì)九大因素的干預(yù)，癡呆的風(fēng)險(xiǎn)將會(huì)大幅度下降。

《柳葉刀》報(bào)告顯示，早年18歲前的低教育水平，童年時(shí)期缺乏教育等可增加癡呆風(fēng)險(xiǎn)7.5%。中年（45～65歲）聽(tīng)力喪失可獨(dú)立使癡呆風(fēng)險(xiǎn)增加9.1%，但其增加癡呆風(fēng)險(xiǎn)的機(jī)制尚不清楚，也不明確助聽(tīng)器能否減輕聽(tīng)力喪失對(duì)癡呆風(fēng)險(xiǎn)的影響。中年高血壓、肥胖分別增加2%、0.8%的癡呆風(fēng)險(xiǎn)，可能與大腦淀粉樣蛋白清除率降低等阿爾茨海默病的風(fēng)險(xiǎn)因素有關(guān)。晚年（>65歲）吸煙增加5.5%的癡呆風(fēng)險(xiǎn)，可能是通過(guò)吸煙對(duì)心血管健康的有害影響導(dǎo)致的。晚年抑郁癥增加4%的癡呆風(fēng)險(xiǎn)。有研究認(rèn)為，晚年抑郁癥可能是癡呆的前驅(qū)癥狀，生物學(xué)上與增加應(yīng)激激素、減少神經(jīng)生長(zhǎng)因子和海馬體積減少相關(guān)。缺乏鍛煉、久坐的生活方式增加2.6%的癡呆風(fēng)險(xiǎn)。一項(xiàng)納入16項(xiàng)研究、涉及約16.4萬(wàn)無(wú)癡呆參與者的薈萃分析研究顯示，高水平體育運(yùn)動(dòng)可降低25%的癡呆風(fēng)險(xiǎn)，阿爾茨海默病風(fēng)險(xiǎn)下降45%。社交孤立增加2.3%的癡呆風(fēng)險(xiǎn)，越來(lái)越多的證據(jù)表明，社交孤立是癡呆的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素并增加高血壓、心血管疾病和抑郁的風(fēng)險(xiǎn)。糖尿病增加1.2%的癡呆風(fēng)險(xiǎn)，可能與胰島素抵抗等因素有關(guān)。

于欣教授說(shuō)，上述風(fēng)險(xiǎn)因素都是可以干預(yù)的，干預(yù)方法也是多樣的。一是可通過(guò)提高早期教育水平，延長(zhǎng)教育年限，通過(guò)持續(xù)增加大腦認(rèn)知儲(chǔ)備，活到老學(xué)到老，減少癡呆的發(fā)生。

二是加強(qiáng)體育鍛煉和認(rèn)知訓(xùn)練。體育鍛煉可以改善情緒、保護(hù)大腦、減少跌倒風(fēng)險(xiǎn)、維持正常身體機(jī)能，保持體力活動(dòng)的老人更容易維持認(rèn)知完整。芬蘭曾開(kāi)展了一項(xiàng)有關(guān)預(yù)防老年人認(rèn)知損害與認(rèn)知障礙的干預(yù)研究，干預(yù)組和對(duì)照組分別入組600人，對(duì)干預(yù)組進(jìn)行控制飲食、運(yùn)動(dòng)、認(rèn)知訓(xùn)練與社交活動(dòng)、強(qiáng)化控制血壓和血糖等四項(xiàng)干預(yù)。研究結(jié)果顯示，干預(yù)組認(rèn)知減退程度和總體功能水平優(yōu)于對(duì)照組，且癡呆的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低約20%。但于欣教授同時(shí)強(qiáng)調(diào)，雖然體育運(yùn)動(dòng)對(duì)尚未進(jìn)入癡呆期的老年人確有預(yù)防認(rèn)知下降的作用，甚至有減少癡呆風(fēng)險(xiǎn)的作用，但今年《英國(guó)醫(yī)學(xué)雜志》（BMJ）最新發(fā)表的一項(xiàng)雙盲隨機(jī)研究結(jié)果值得重視。該研究給予輕、中度癡呆患者4個(gè)月的中高強(qiáng)度體育運(yùn)動(dòng)，旨在觀察體育運(yùn)動(dòng)是否有助于恢復(fù)癡呆病人的某些認(rèn)知功能。研究結(jié)果顯示，4個(gè)月中高強(qiáng)度的身體和力量訓(xùn)練盡管增加了受試者的體質(zhì)和耐力，但并沒(méi)有緩解這些輕中度癡呆患者的認(rèn)知功能下降狀況，反而加重了其認(rèn)知損害的程度，因此體育運(yùn)動(dòng)無(wú)助改善癡呆患者進(jìn)程。

三是改變生活方式，BMJ雜志2010年發(fā)表了一項(xiàng)來(lái)自法國(guó)的研究，該研究納入法國(guó)Montpellier地區(qū)1433名老年人，入組年齡平均72.5歲，研究終點(diǎn)指標(biāo)MIC或癡呆。通過(guò)持續(xù)7年的飲食調(diào)整、體育鍛煉、生活方式干預(yù)，通過(guò)增加晶態(tài)智力、增加水果和蔬菜攝入、消除糖尿病和抑郁癥等，能夠最大程度地減少癡呆發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，癡呆發(fā)病率下降21%，但其成本投入也是相當(dāng)巨大的。于欣教授說(shuō)，改變生活方式不僅要戒煙和適量飲酒，積極治療糖尿病、高血壓和高膽固醇，而且十分重要的是要建立一個(gè)豐富的社交網(wǎng)絡(luò)，老年人更要注重與年輕人的交往，結(jié)交不同年齡段的朋友有助預(yù)防癡呆和抑郁癥。大腦的老化是不可避免的，隨著人們受教育和醫(yī)療保健水平的提高以及各種干預(yù)因素的實(shí)施，癡呆是可以預(yù)防的，癡呆發(fā)病率也將呈下降趨勢(shì)。

老人是睡眠紊亂高危人群

于欣教授說(shuō)，大腦是重要的睡眠中樞，調(diào)查顯示65歲社區(qū)生活的老人有27.1%經(jīng)常使用至少一種催眠藥，失眠、不安腿綜合征、快速動(dòng)眼睡眠行為障礙、睡眠呼吸疾病、睡眠晝夜節(jié)律紊亂都“偏愛(ài)”老年人。常見(jiàn)的睡眠疾病包括失眠癥，如睡眠異態(tài)癥、快速眼動(dòng)期睡眠行為障礙（RBD）；睡眠節(jié)律癥，如睡眠時(shí)相延長(zhǎng)等；中樞性過(guò)度嗜睡癥和發(fā)作性睡病，以上四種睡眠紊亂傳統(tǒng)上都?xì)w于精神疾病，此外還有睡眠呼吸障礙，睡眠運(yùn)動(dòng)障礙。老年人失眠常見(jiàn)的病程特點(diǎn)一是年輕時(shí)偶爾失眠，老年退休后逐漸加重，開(kāi)始催眠治療，頻次逐漸增加；二是青壯年期發(fā)病，持續(xù)到老年但時(shí)輕時(shí)重或間斷病程，間歇期睡眠正常，老年期加重。三是老年期起病，夜間睡眠不滿意但日間狀態(tài)基本正常。睡眠紊亂發(fā)病時(shí)間是診治的重要信息，較年輕時(shí)發(fā)病延續(xù)到老年期的睡眠障礙，失眠是第一常見(jiàn)的睡眠紊亂主訴，老年人慢性失眠與情緒、人格特點(diǎn)關(guān)系密切。老年人可同時(shí)有失眠、焦慮、抑郁癥狀。作為癥狀，三種癥狀（綜合征）關(guān)聯(lián)度非常高，從發(fā)生時(shí)間順序這一角度觀察，三者可以互為危險(xiǎn)因素；作為疾病，失眠癥狀是焦慮癥、抑郁癥的常見(jiàn)的“診斷”癥狀；失眠癥患者同樣可以有焦慮、抑郁情緒。失眠癥、焦慮癥、抑郁癥嚴(yán)重程度依次升高。

于欣教授認(rèn)為，出現(xiàn)以下情況時(shí)需要對(duì)失眠進(jìn)行藥物治療：一是失眠的質(zhì)或量達(dá)到令人不滿意的狀況，包括入睡困難、睡眠維持困難、睡眠不能恢復(fù)精力。二是排除睡眠剝奪，上述睡眠癥狀是在有充分睡眠機(jī)會(huì)和良好睡眠環(huán)境前提下出現(xiàn)的。三是日間至少存在與夜間睡眠困難相關(guān)的下列癥狀之一，如疲勞或全身乏力；注意力、聚精會(huì)神的能力或記憶力損害；社會(huì)職業(yè)功能受損或?qū)W業(yè)成績(jī)差；情緒紊亂或易激惹；白天困倦思睡；動(dòng)力、精力或主動(dòng)性下降；工作或駕駛中容易出錯(cuò)或發(fā)生事故；有緊張、頭痛或上消化道癥狀等對(duì)睡眠缺乏的反應(yīng)。老年人失眠的臨床治療原則是以“當(dāng)前臨床相”為依據(jù)。藥物治療從小劑量起始，初期加量宜緩慢，密切觀察，及時(shí)調(diào)整。避免只列失眠診斷，而處方抗抑郁藥、抗精神病藥物的情況。催眠藥使用從最低有效劑量開(kāi)始，治療劑量要充足但不要超量；按需間斷使用，降低耐受和依賴風(fēng)險(xiǎn)，培養(yǎng)失眠者治療的信心。對(duì)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)受損的老年期疾病睡眠晝夜節(jié)律紊亂是常見(jiàn)癥狀，也很容易被當(dāng)成普通失眠處理，常規(guī)催眠藥基本沒(méi)有療效，甚至有可能“惡化”行為紊亂的癥狀；抗精神病藥物療效不肯定，慎重使用；原發(fā)病治療和照護(hù)是基本原則。

新版《中國(guó)癡呆診療指南》發(fā)布

隨著癡呆診療知識(shí)和技術(shù)的更新和進(jìn)步，現(xiàn)有2012年版《中國(guó)癡呆診療指南》已難以滿足日益增長(zhǎng)的臨床需求。中國(guó)老年保健協(xié)會(huì)老年癡呆及相關(guān)疾病專委會(huì)指南工作組于2016年底啟動(dòng)指南的修訂工作，針對(duì)原指南中存在的過(guò)時(shí)、缺失和偏差的推薦意見(jiàn)及其證據(jù)描述，進(jìn)行了更新、補(bǔ)充和糾正，旨在提供更多的臨床決策選擇和更先進(jìn)的診斷治療技術(shù)，以提高臨床癡呆的診斷率、準(zhǔn)確性和診療水平，同時(shí)為改善醫(yī)療行為和指導(dǎo)醫(yī)療衛(wèi)生決策提供依據(jù)，也可為患者家屬及照料者提供所需要的信息。

中國(guó)中藥協(xié)會(huì)會(huì)長(zhǎng)房書亭教授主持新版《中國(guó)癡呆診療指南》的發(fā)布儀式。新指南引進(jìn)了最新的診療技術(shù)，對(duì)于同類指南尚未納入的最新國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)、檢測(cè)技術(shù)和治療方法，新指南都進(jìn)行了選擇性更新，以及時(shí)準(zhǔn)確地反映國(guó)際學(xué)術(shù)進(jìn)展；新指南補(bǔ)充了中國(guó)本土的研究成果，真實(shí)全面地反映了我國(guó)癡呆診療領(lǐng)域的發(fā)展成果，改善了指南的易用性和實(shí)用性，突破了傳統(tǒng)的共識(shí)觀點(diǎn)，除少數(shù)2012年版指南中的合理推薦繼續(xù)應(yīng)用在新指南中，絕大多數(shù)更新和補(bǔ)充的推薦意見(jiàn)都有獨(dú)立的觀點(diǎn)，避免了將國(guó)外指南翻譯后貼上中國(guó)標(biāo)簽或脫離中國(guó)國(guó)情的情況。

在本屆大會(huì)上，中國(guó)中藥協(xié)會(huì)、世界中醫(yī)藥學(xué)會(huì)聯(lián)合會(huì)、中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)、中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)等共同發(fā)起《中國(guó)腦重大疾病中醫(yī)藥防治計(jì)劃倡議書》。倡議書說(shuō)中醫(yī)藥學(xué)正迎來(lái)高概念、大數(shù)據(jù)、大健康與大學(xué)科的新時(shí)代，應(yīng)遵循科學(xué)與人文互補(bǔ)互動(dòng)、象易形融通、精氣神一體的思想，弘揚(yáng)中醫(yī)藥的原創(chuàng)思維與原創(chuàng)優(yōu)勢(shì)，從臨床優(yōu)勢(shì)中發(fā)現(xiàn)和凝練基礎(chǔ)研究的科學(xué)問(wèn)題，由還原分析向系統(tǒng)性的整合醫(yī)學(xué)研究思路轉(zhuǎn)變。中西醫(yī)結(jié)合在治療腦血管病、抑郁癥、阿爾茨海默病、帕金森病、血管性癡呆、癲癇、精神分裂癥等重大腦病的防治方面具有原創(chuàng)優(yōu)勢(shì)。中國(guó)腦計(jì)劃著眼于認(rèn)知功能的神經(jīng)基礎(chǔ)研究、腦重大疾病的診斷與干預(yù)方法應(yīng)用研究和腦啟發(fā)的人工智能研究，如何明確中醫(yī)藥早期診斷和有效干預(yù)的原創(chuàng)優(yōu)勢(shì)和相應(yīng)機(jī)制是中醫(yī)藥防治腦重大疾病的關(guān)鍵科學(xué)問(wèn)題。

倡議書提出，臨床研究應(yīng)當(dāng)圍繞科學(xué)與人文的融合、中醫(yī)與西醫(yī)的整合、循證醫(yī)學(xué)與敘事醫(yī)學(xué)的整合、系統(tǒng)復(fù)雜性與相關(guān)性的整合，依據(jù)醫(yī)學(xué)診療的臨床價(jià)值、科技因子等做真實(shí)世界的數(shù)據(jù)采集、分析歸納，運(yùn)用云技術(shù)建立臨床大數(shù)據(jù)，針對(duì)復(fù)雜系統(tǒng)多學(xué)科、多元化研究的海量數(shù)據(jù)，尤其是非線性、不確定性數(shù)據(jù)，依托復(fù)雜數(shù)學(xué)和數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)，建立數(shù)學(xué)模型，進(jìn)行再評(píng)價(jià)并獲取共識(shí)療效，積累高級(jí)別的循證醫(yī)學(xué)臨床證據(jù)，建立規(guī)范的中醫(yī)藥診療國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)，客觀評(píng)價(jià)中醫(yī)藥防治腦重大疾病的療效。基礎(chǔ)研究應(yīng)當(dāng)運(yùn)用現(xiàn)代科技手段，多學(xué)科有機(jī)融合，運(yùn)用化學(xué)、物理學(xué)、信息學(xué)、結(jié)構(gòu)生物學(xué)、合成生物學(xué)、等多學(xué)科技術(shù)，對(duì)腦重大疾病進(jìn)行研究并用現(xiàn)代語(yǔ)境詮釋表達(dá)成果。詮釋不同飲片、不同組分、不同化合物的不同配伍和不同效應(yīng)，詮釋多組分與多靶點(diǎn)的相關(guān)性，詮釋中藥融對(duì)抗、補(bǔ)充、調(diào)節(jié)于一體的增效減毒與減毒增效的和諧效應(yīng)機(jī)制，詮釋基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)、蛋白互相作用網(wǎng)絡(luò)、信息傳導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)、代謝網(wǎng)絡(luò)等復(fù)雜系統(tǒng)分析的復(fù)方網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)機(jī)制。

倡議書強(qiáng)調(diào)應(yīng)當(dāng)進(jìn)行全方位、多視野、一體化格局的中醫(yī)藥防治腦病理論科學(xué)研究和體系建設(shè)，重視對(duì)腦重大疾病診療研究與共識(shí)療效的評(píng)估，探索多元化、多層次的中醫(yī)藥復(fù)雜干預(yù)機(jī)制，開(kāi)展多學(xué)科聯(lián)合體的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究，促進(jìn)中醫(yī)藥防治腦重大疾病的科技成果向衛(wèi)生健康轉(zhuǎn)化，不斷推動(dòng)中醫(yī)腦病學(xué)科的快速發(fā)展。

專家簡(jiǎn)介

于欣，主任醫(yī)師，教授，博士生導(dǎo)師。北京大學(xué)第六醫(yī)院原院長(zhǎng)。曾先后在墨爾本大學(xué)、約翰霍普金斯大學(xué)、哈佛大學(xué)等進(jìn)修學(xué)習(xí)，長(zhǎng)期從事老年精神衛(wèi)生的醫(yī)療、教學(xué)和研究工作。