ICAM-1在NF-κB通路中表達的研究進展

韓玉梅，謝晶瑩，鄧盈盈，馮若飛

(1.西北民族大學(xué) 生物工程與技術(shù)國家民委重點實驗室，甘肅 蘭州 730030；2.甘肅省動物細胞工程技術(shù)研究中心，甘肅 蘭州 730030；3.西北民族大學(xué) 生命科學(xué)與工程學(xué)院，甘肅 蘭州 730030)

細胞黏附分子是介導(dǎo)細胞與細胞間，細胞與細胞外基質(zhì)間相互結(jié)合，起黏附作用的一類膜表面糖蛋白分子，在維持機體組織正常結(jié)構(gòu)和功能上至關(guān)重要.目前，根據(jù)蛋白功能和結(jié)構(gòu)特點的不同，將其大致分為以下五大類：鈣黏蛋白、整合素、選擇素、免疫球蛋白超家族和CD44分子等[1].ICAM-1屬于黏附分子中免疫球蛋白超家族成員，是研究最多的黏附分子，其參與一系列重要的生理、病理過程，如細胞的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與活化、細胞的伸展和移動、細胞分化、炎癥反應(yīng)、血栓形成、腫瘤生長和轉(zhuǎn)移、促進創(chuàng)傷愈合等.ICAM-1主要有兩種表達形式：組織中膜結(jié)合形成的ICAM-1(Membrane intercellular adhesion molecules -1，mICAM-1)和血清中可溶型形式的ICAM-1(soluble intercellular adhesion molecule-1，sICAM-1).sICAM-1主要由mICAM-1經(jīng)蛋白酶裂解脫掉胞外部分轉(zhuǎn)變而來[2].Valera等發(fā)現(xiàn)NF-κB是調(diào)控ICAM-1表達的一個關(guān)鍵性轉(zhuǎn)錄因子[3].因此ICAM-1在NF-κB通路中的變化越來越受到人們的關(guān)注.

1 ICAM-1的表達形式及功能

1.1 mICAM-1的結(jié)構(gòu)和功能

膜型ICAM-1是一種含有505個氨基酸結(jié)構(gòu)的跨膜蛋白，可廣泛表達于多種細胞表面.在不同細胞的細胞膜上由于糖基化程度的不同，其分子量在80～114 kDa之間.mICAM-1的細胞外部分含有453個主要疏水氨基酸，形成5個免疫球蛋白樣結(jié)構(gòu)域(D1-D5)[4]，細胞外結(jié)構(gòu)域還附著有1個單獨的疏水氨基酸構(gòu)成跨膜區(qū)和1個簡短的胞質(zhì)尾結(jié)構(gòu)構(gòu)成胞漿區(qū)域.D1功能區(qū)是淋巴細胞功能相關(guān)抗原-I (lymphocyte function associated antigen-1, LFA-I)結(jié)合的關(guān)鍵部位，D3功能區(qū)是結(jié)合巨噬細胞分化抗原-1 (macrophage antigen complex, Mac-1)的主要區(qū)域.ICAM-1的功能主要是通過結(jié)合LFA-1(D1)和Mac-1(D3)實現(xiàn)的.因Mac-1與ICAM-1的親和力較低，只有一小部分的Mac-1可介導(dǎo)ICAM-1功能，LFA-1成為ICAM-1的主要受體[5,6].mICAM-1與其相應(yīng)配體相互作用后可參與多種白細胞(如:中性粒細胞、嗜酸性粒細胞、嗜堿性粒細胞、單核細胞、淋巴細胞)的牢固黏附和白細胞從血管中遷移到炎癥組織部位的過程.

1.2 sICAM-1的結(jié)構(gòu)和功能

mICAM-1被中性粒細胞蛋白酶裂解后從胞膜上脫落得到它的可溶性ICAM-1.sICAM-1仍為糖蛋白，其單體分子量約90 kDa.體液循環(huán)中的sICAM-1多為包含2個甚至更多個單體的復(fù)合物，因此分子量甚至超過500 kDa[7].內(nèi)皮細胞表達的mICAM-1能夠促進白細胞黏附穿過血管內(nèi)皮[8]，而sICAM-1則能抑制淋巴細胞與內(nèi)皮細胞的接觸[9].sICAM-1存在于血清、腦脊液、滑液、唾液、尿液以及肺泡灌注液[10-15].

1.3 ICAM-1與相應(yīng)受體的結(jié)合

ICAM-1的受體有LFA-1(lymphocyte function associated antigen-1，整合素)和Mac-1,均屬于整合素家族.LFA-1是ICAM-1的主要受體，而Mac-1與ICAM-1的親和力較低.

2 ICAM-1在NF-κB通路中的調(diào)控

2.1 NF-κB通路

NF-κB、 PKC和MAP是ICAM-1表達調(diào)控中的主要信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路[16].AP-1、核因子-κB( Nuclear factor k B，NF-κB) 、CCAAT-enhancer-binding proteins ( C / EBP ) 、E-twenty six( ETs) 、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子 ( Signal transducers andactivators of transcription，STAT) 和 Sp1是活化 ICAM-1 表達的重要核轉(zhuǎn)錄因子[17].NF-κB是Rel轉(zhuǎn)錄因子家族中的一員.NF-κB/Rel家族主要包括RelA，Rel B，c-Rel，NF-κB1(p50/p65)和NF-κB2(p52/p100)五種成員[18].通常這些蛋白亞基通過兩兩結(jié)合形成不同的NF-κB轉(zhuǎn)錄因子，通過互作蛋白結(jié)合到DNA識別區(qū)從而激活通路[19].NF-κB1和NF-κB2分別合成前驅(qū)蛋白p105和p100；RelA,Rel B和c-Rel由成熟蛋白合成，包含一個到多個潛在的蛋白活化域.在靜息細胞中，NF-κB通常與細胞質(zhì)封閉蛋白(I-κB)結(jié)合，無活性.當(dāng)活化信號激活通路時，首先使I-κB絲氨酸殘基位點磷酸化，導(dǎo)致蛋白抑制劑泛素化,隨后迅速被26S蛋白酶體以ATP依賴方式分解，從而導(dǎo)致NF-κB通路被激活[20].

2.2 炎癥反應(yīng)中機體ICAM-1在NF-κB通路中的表達

NF-κB信號通路是經(jīng)典的炎性信號通路，被認(rèn)為在機體免疫調(diào)節(jié)和炎癥反應(yīng)中扮演著重要角色，如細胞增殖分化、血管生成及腫瘤耐藥等[21].大量研究證實，被NF-κB靶基因所編碼的大多數(shù)蛋白質(zhì)都參與宿主免疫反應(yīng)，其中包括炎癥因子(IL-1，TNF-α，IL-6)、趨化因子、黏附因子以及免疫識別所需受體(MHC分子、抗原呈遞蛋白)等炎性基因的表達[22].前炎性細胞因子TNF-α和IL-1β能激活大多數(shù)細胞NF-κB通路，從而表達ICAM-1(見表1).Jung J等研究發(fā)現(xiàn)通過降低Akt(protein kinase B)活性抑制NF-κB活化，從而降低BEAS-2B細胞(類人支氣管上皮細胞)上ICAM-1的表達，導(dǎo)致黏附到細胞上的炎癥細胞減少，進一步減輕氣道炎癥[23].許多臨床報告和試驗數(shù)據(jù)認(rèn)為，醛固酮在腎臟損傷中發(fā)揮重要作用，Terada Y等通過總結(jié)發(fā)現(xiàn)醛固酮激活血清-糖皮質(zhì)誘導(dǎo)蛋白激酶活性，從而激活NF-κB通路增強小鼠系膜細胞轉(zhuǎn)錄翻譯ICAM-1和相關(guān)組織生長因子(CTGF)[24].

2.3 病毒感染中機體ICAM-1在NF-κB通路中的表達

表1細胞類型特異性誘導(dǎo)ICAM-1表達

2.4 ICAM-1在疾病治療中的靶點作用

阿托伐他汀通過增強Skp2與 FOXO1、ICAM-1的結(jié)合，導(dǎo)致FOXO1、ICAM-1泛素化和降解，來阻止高糖情況下內(nèi)皮細胞功能紊亂[33].高繼娟等通過研究載脂蛋白M(apolipoprotein M, apoM)對TNF-α誘導(dǎo)的細胞中ICAM-1, VCAM-1和Iκ-Bα表達以及NF-κB活性變化的影響，發(fā)現(xiàn)ApoM通過抑制NF-κB活性下調(diào)TNF-α誘導(dǎo)的ICAM-1和VCAM-1表達來發(fā)揮抗炎作用[34].內(nèi)皮細胞在無刺激靜止?fàn)顟B(tài)下也會表達ICAM-1.為研究其表達機制，Julia Naidenow等通過對過氧化物酶前活化受體α和δ研究發(fā)現(xiàn)，過氧化物酶前活化受體主要是通過增加ICAM-1 mRNA的穩(wěn)定性來調(diào)節(jié)ICAM-1的表達[35].同樣Ting Wu等通過研究發(fā)現(xiàn),MK2/HuR信號通路調(diào)節(jié)TNF-α的表達,從而介導(dǎo)ICAM-1的表達也是通過增強ICAM-1 mRNA的穩(wěn)定性[36].同時，為研究神經(jīng)/膠質(zhì)抗原2在調(diào)節(jié)ICAM-1表達過程中的作用，Beate M. Schmitt通過研究發(fā)現(xiàn),下調(diào)NG2的表達能夠使ERK1/2磷酸化,從而增強ICAM-1基因的表達，因此NG2可作為ICAM-1的重要調(diào)節(jié)因子[37].在腫瘤生長轉(zhuǎn)移的過程中，腫瘤相關(guān)巨噬細胞有助于腫瘤細胞的上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化和轉(zhuǎn)移.在小鼠卵巢癌細胞轉(zhuǎn)移的過程中，癌細胞通過CD11b/CD18-ICAM-1增強對巨噬細胞的黏附來進行轉(zhuǎn)移[38-41].在體外的上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化的腫瘤模型中M2型巨噬細胞通過ICAM-1和整合素CD18相互作用與腫瘤細胞直接接觸,從而促進腫瘤細胞的分布[42].當(dāng)用抗體對ICAM-1進行中和后發(fā)現(xiàn)，癌癥球狀體的形成和卵巢癌的進程中止[41].Shukla S D等發(fā)現(xiàn),通過封閉鼻病毒所要結(jié)合的ICAM-1能夠阻止慢性阻塞性肺病的發(fā)作[43].因此ICAM-1可作為癌癥治療過程中的重要靶位點之一.

3 展望

細胞間黏附分子是參與細胞與細胞之間以及細胞與細胞外基質(zhì)之間相互作用的分子，是細胞間與基質(zhì)間信息交流的一種形式，使得不同細胞得以按一定的規(guī)律組合在一起.ICAM-1在體內(nèi)可能有多種調(diào)節(jié)因素同時存在，相互影響.這可能是某些腫瘤細胞等易發(fā)生浸潤、轉(zhuǎn)移等現(xiàn)象的分子基礎(chǔ)，并可能有更多的但目前未知的因素參與細胞間黏附的調(diào)節(jié)過程.NF-κB是ICAM-1表達調(diào)控中的主要信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路.ICAM-1 通過與相應(yīng)配體的特異性結(jié)合,參與多種病理、生理過程，如調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)、控制腫瘤惡化和轉(zhuǎn)移、參與免疫應(yīng)答，調(diào)節(jié)機體免疫反應(yīng)等.隨著ICAM-1在細胞黏附、外滲和感染中的作用被更充分地理解，其在信號轉(zhuǎn)導(dǎo)中的作用也越來越受到重視.最新的研究發(fā)現(xiàn)ICAM-1參與病毒的增殖過程，在病毒復(fù)制中發(fā)揮調(diào)控作用.相信隨著其作用機制的逐漸明確，調(diào)控 ICAM-1 的表達有望成為基因治療等診療研究的一個新靶點.ICAM-1在NF-κB信號通路中的研究為疾病的治療與預(yù)防提供新的依據(jù)和方向，可以更好地應(yīng)用于人類健康的相關(guān)研究.