胰島素樣生長因子1及25羥基維生素D與女性原發(fā)性高血壓病的再研究

區(qū)大剛 張棟武 解緒紅

【摘要】 目的：研究胰島素樣生長因子1（insulin-like growth factor，IGF-1）及25羥基維生素D在女性原發(fā)性高血壓病患者中的表達(dá)，以及與T淋巴細(xì)胞亞群的關(guān)系對患者血壓水平控制的關(guān)聯(lián)性，為女性原發(fā)性高血壓病臨床預(yù)后評價(jià)提供敏感參考指標(biāo)及理論依據(jù)。方法：選擇2015年1月-2018年1月來該院就診的女性原發(fā)性高血壓患者180例為研究對象，采用全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光分析技術(shù)測定所有患者血清25（OH）D及胰島素樣生長因子1含量，依據(jù)檢測結(jié)果將患者血清25（OH）D含量<30 μg/L者117例作為研究A組，將25（OH）D含量≥30 μg/L者63例作為研究B組；其間定期監(jiān)測各組血壓并計(jì)算血壓變異系數(shù)用以顯示血壓控制情況，3年內(nèi)持續(xù)跟進(jìn)患者；采用自動(dòng)免疫芯片技術(shù)測定患者外周靜脈血T淋巴細(xì)胞亞群CD4、CD8含量并計(jì)算其比值；同時(shí)與該院體檢的健康老年女性80例（對照組）的前述相應(yīng)指標(biāo)進(jìn)行對照比較。結(jié)果：研究A組、研究B組、對照組的25（OH）D含量分別為（20.1±8.9）、（50.1±11.5）、（94.3±23.4）μg/L，兩兩比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。研究A組、研究B組、對照組的胰島素樣生長因子1分別為（275.0±38.5）、（280.0±40.1）、（145.0±30.4）ng/mL，研究A組與研究B組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），研究A組與對照組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。研究A組、研究B組、對照組的收縮壓變異系數(shù)分別為14.7%、15.1%、5.8%；舒張壓變異系數(shù)分別為7.4%、7.2%、7.0%，研究A組與B組的收縮壓變異系數(shù)與對照組比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），舒張壓變異系數(shù)與對照組比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。研究A組和B組的CD4、CD8均較對照組異常表達(dá)，CD4/CD8比值均較對照組降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論：女性原發(fā)性高血壓病患者25（OH）D呈低表達(dá)，胰島素樣生長因子1較健康女性顯著增高，T淋巴細(xì)胞亞群之CD4、CD8及其比值在女性原發(fā)性高血壓患者中異常表達(dá)。

【關(guān)鍵詞】 胰島素樣生長因子1； 25羥基維生素D； 原發(fā)性高血壓； T淋巴細(xì)胞亞群

【Abstract】 Objective：To investigate the relationship between the expression of insulin-like growth factor 1 and 25 hydroxyvitamin D in women with essential hypertension and the relationship with T-lymphocyte subsets on the control of blood pressure in patients with essential hypertension clinical prognostic evaluation provides a sensitive reference index and theoretical basis.Method：A total of 180 female essential hypertension patients from January 2015 to January 2018 in our hospital were selected for the study.The levels of serum 25（OH）D and insulin-like growth factor 1 according to the test results，117 patients with serum 25（OH）D less than 30 μg/L as study group A and 63 patients with 25（OH）D greater than or equal to 30 μg/L as study group B；during which regular monitoring of blood pressure and blood pressure coefficient of variation was calculated to show blood pressure control，sustained follow-up of 3 years；using automated immunochips technology in patients with peripheral venous blood T lymphocyte subsets CD4 and CD8 content and calculate its ratio；at the same time with the hospital physical examination of 80 healthy elderly women（control group） the corresponding indicators for comparison.Result：The contents of 25（OH）D in study group A，study group B and control group were （20.1±8.9），（50.1±11.5），（94.3±23.4）μg/L，there were no significant differences between the two groups（P<0.05）.The insulin-like growth factor 1 in study group A，study group B，control group were （275.0±38.5），（280.0±40.1），（145.0±30.4）ng/mL，respectively，there was no significant difference between study group A and study group B（P>0.05），the difference between study group A and control group was statistically significant（P<0.05）.The coefficient of variation of systolic blood pressure（SBP） in study group A，study group B and control group were 14.7%，15.1% and 5.8%，respectively，and the coefficient of variation of diastolic blood pressure was 7.4%，7.2% and 7.0%，respectively，the coefficient of variation of systolic blood pressure in study group A and study group B was significantly different from that in control group（P<0.05）.The coefficient of variation of diastolic blood pressure were not significantly different from that of control group（P>0.05）.The ratio of CD4/CD8 in study group A and study group B were significantly lower than that in control group（P<0.05），and the ratio of CD4/CD8 in study group A and study group B were significantly lower than that in control group（P<0.05）.Conclusion：The expression of 25（OH）D in female patients with essential hypertension is low，and the expression of insulin-like growth factor 1 was significantly higher than that of healthy women，the CD4/CD8 and its ratio of T lymphocyte subsets in female patients with essential hypertension were significantly higher than those in healthy women.

【Key words】 Insulin like growth factor 1； 25 hydroxyvitamin D； Essential hypertension；

T lymphocyte subsets

First-authors address：The Peoples Hospital of Gaoming District in Foshan City，F(xiàn)oshan 528500，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2018.20.004

高血壓是人類最常見的一種慢性病，是導(dǎo)致心腦血管病、腎臟病發(fā)生和死亡的主要因素，近年來有逐年增多趨勢。在我國成年人群中約20%患有高血壓，其患病率總的趨勢是隨著年齡增加而增加。研究發(fā)現(xiàn)，低水平維生素D的狀態(tài)與生命威脅狀態(tài)的高死亡率相關(guān)，包括癌癥、心血管疾病和糖尿病等，在高收入國家中其總死亡率達(dá)到60%～70%，有學(xué)者通過隨機(jī)對照試驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)充維生素D能夠減少死亡率[1-3]。近年來眾多研究結(jié)果顯示高血壓患者的血清維生素D水平比正常人群低；有學(xué)者通過維生素D及日照時(shí)間對女性原發(fā)性高血壓影響及維生素D與高血壓關(guān)系的臨床研究發(fā)現(xiàn)：規(guī)范補(bǔ)充維生素D、適度運(yùn)動(dòng)及延長日照時(shí)間，有利于高血壓病患者血壓水平控制，揭示了維生素D與高血壓病內(nèi)在的相關(guān)性；我國北方緯度高，日照時(shí)間相應(yīng)縮短，致使人群維生素D不足導(dǎo)致血壓升高從而導(dǎo)致我國高血壓分布呈現(xiàn)北高南低狀態(tài)，便是行內(nèi)學(xué)者公認(rèn)為維生素D不足在社會人群中的具體體現(xiàn)[4-7]。胰島素樣生長因子1（insulin-like growth factor 1，IGF-1）是一種重要的生命活性物質(zhì)，參與多種生命活動(dòng)及調(diào)節(jié)作用，文獻(xiàn)[7-19]研究發(fā)現(xiàn)：IGF-1通過有絲分裂原激活的蛋白激酶途徑上條血管緊張素Ⅱ之1型受體（AT1R）基因的表達(dá)，增加體內(nèi)血管平滑肌細(xì)胞的收縮及醛固酮的釋放作用來參與血壓調(diào)節(jié)作用[8-11]。人體所有生命活動(dòng)均離不開免疫調(diào)節(jié)作用，T淋巴細(xì)胞群是人體的主要免疫調(diào)節(jié)系統(tǒng)，對于維護(hù)人體正常生命功能發(fā)揮免疫監(jiān)視、免疫自穩(wěn)等重要調(diào)節(jié)功能，T淋巴細(xì)胞亞群表達(dá)與高血壓病關(guān)系的研究，文獻(xiàn)報(bào)道少見。為此，本課題采用回顧性追蹤研究方法，通過對高血壓患者血清胰島素樣生長因子1及25羥基維生素D與女性原發(fā)性高血壓病的關(guān)系再研究，同時(shí)檢測在患者血壓調(diào)節(jié)過程中T淋巴細(xì)胞亞群的表達(dá)與患者血壓控制的關(guān)聯(lián)性，旨在為女性原發(fā)性高血壓病臨床預(yù)后評價(jià)提供敏感參考指標(biāo)及理論依據(jù)。本文系原課題的延伸研究?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 跟蹤分析2015年1月-2018年1月來該院就診的女性原發(fā)性高血壓患者180例為研究對象，設(shè)為研究組。診斷標(biāo)準(zhǔn)參照中國高血壓防治指南2010年修訂版本（第3版）：在未使用降壓藥物的情況下，非同一日連續(xù)測定血壓3次，收縮壓（SBP）≥140 mm Hg和/或舒張壓（DBP）≥90 mm Hg即可診斷為高血壓。納入標(biāo)準(zhǔn)：對醫(yī)囑具有良好的執(zhí)行能力且愿意接受追蹤病情的患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：各種原因于入選前1各月內(nèi)服用過鈣劑或服用過維生素D者、各種繼發(fā)因素導(dǎo)致的血壓升高患者，甲狀旁腺疾病、代謝性骨病、高鈣血癥、嚴(yán)重肝腎功能不全等患者。研究組180例患者年齡54～73歲，平均（57.0±6.8）歲，病程5～12年，平均（8.0±3.5）年。另選同期健康體檢者（老年女性）80例為對照組，年齡55～75歲。

1.2 檢測儀器及分析方法 采用西門子全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光分析儀IMMULITE2000型分別檢測患者個(gè)患者血清25（OH）D及胰島素樣生長因子1（IGF-1）含量，檢測樣本采集要求患者空腹、坐姿抽取上肢肘靜脈血液3 mL，室溫放置1 h后3 000 r/min離心10 min分離血清待檢，同時(shí)采集入選對象2 mL EDTA.K2抗凝血，運(yùn)用免疫基因芯片技術(shù)對患者樣本進(jìn)行CD4、CD8進(jìn)行計(jì)數(shù)，所有試驗(yàn)嚴(yán)格限制在6 h內(nèi)完成檢測，樣本不得凍融，具體操作方法及結(jié)果判讀見儀器標(biāo)準(zhǔn)作業(yè)指導(dǎo)書；要求實(shí)驗(yàn)前必須對檢測儀器常規(guī)維護(hù)并且室內(nèi)質(zhì)量控制在控，方能確認(rèn)檢測結(jié)果可信；醫(yī)囑所有患者每周定時(shí)定點(diǎn)到醫(yī)院指定位置測量血壓并做好登記，每半年分別計(jì)算患者收縮壓及舒張壓均值及變異系數(shù)。按照課題設(shè)計(jì)要求，將25（OH）D含量<30 μg/L者117例作為研究A組，將25（OH）D含量≥30 μg/L者63例作為研究B組；本研究方法及預(yù)期結(jié)果事先與患者溝通告知并簽署知情同意書，同時(shí)課題研究經(jīng)過本院道德倫理委員會討論認(rèn)證符合道德倫理標(biāo)準(zhǔn)要求。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 19.0軟件對所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用（x±s）表示，比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組基本資料比較 將180例患者按照血清

25（OH）D含量分組，血清25（OH）D含量<30 μg/L者117例作為研究A組，將25（OH）D含量≥30 μg/L者63例作為研究B組。三組研究對象基本資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性，見表1。

2.2 三組血清25（OH）D、IGF-1含量及T淋巴細(xì)胞亞群CD4、CD8、CD4/CD8比較 研究A組和研究B組25（OH）D均較對照組顯著降低（P<0.05）；而胰島素樣生長因子1顯著高表達(dá)（P<0.05）；同時(shí)，患者T淋巴細(xì)胞亞群呈不同程度改變，與對照組比較，高血壓患者普遍出現(xiàn)CD4降低而CD8升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表2。

2.3 三組SBP、DBP及其變異系數(shù)比較 研究A組與研究B組的SBP、CV1、DBP、CV2與對照組比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；研究A組與研究B組上述指標(biāo)比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表3。

2.4 患者血壓與IGF-1、25（OH）D水平及CD4、CD8結(jié)果的相關(guān)性比較 采用SPSS 19.0分析軟件，將IGF-1、25（OH）D、CD4、CD8實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)直接導(dǎo)入軟件，分析模式采用雙變量（其中選血壓值為應(yīng)變量），選取Pearson分析模式，取收縮壓為應(yīng)變量結(jié)果發(fā)現(xiàn)：IGF-1與患者收縮壓呈正相關(guān)（r=0.582，t=2.689，P=0.036）；25（OH）D與患者血壓呈負(fù)相關(guān)（r=-0.547，t=2.185，P=0.028）；CD4、CD8與患者血壓均無明顯關(guān)聯(lián)性（r=0.185、0.203，t=0.579、0.868，P>0.05）。

3 討論

高血壓是一組以患者血壓表現(xiàn)異常、血脂代謝紊亂為主要臨床表現(xiàn)的代謝綜合征，以高并發(fā)癥、高致殘率而成為社會關(guān)注的公共衛(wèi)生課題。由于現(xiàn)今醫(yī)療技術(shù)還不足以徹底治愈高血壓病患者，因此，預(yù)防并控制患者血壓水平過度升高，減少患者并發(fā)癥發(fā)生，成為高血壓病防控的重要課題。文獻(xiàn)研究發(fā)現(xiàn)，低水平維生素D的狀態(tài)與生命威脅狀態(tài)的高死亡率相關(guān)，包括癌癥、心血管疾病和糖尿病等[12-14]，在高收入國家中其總死亡率達(dá)到60%～70%。有學(xué)者用隨機(jī)對照研究的方法通過對女性原發(fā)性高血壓患者維生素D與高血壓關(guān)系的臨床研究分析發(fā)現(xiàn)，結(jié)果提示規(guī)范治療高血壓的同時(shí)定計(jì)量補(bǔ)充維生素D，有利于高血壓患者收縮壓水平控制。還有學(xué)者通過對原發(fā)性高血壓患者維生素D及日照時(shí)間對女性原發(fā)性高血壓影響的臨床研究揭示：規(guī)范治療并輔以25 μg/d添加維生素D對女性原發(fā)性高血壓病的輔助治療，堅(jiān)持規(guī)范治療并規(guī)范補(bǔ)充維生素D、適度運(yùn)動(dòng)及日照時(shí)間，有利于高血壓病患者血壓水平控制，補(bǔ)充維生素D對女性原發(fā)性高血壓病的防治有積極意義，明確揭示了維生素D用于高血壓病防控的臨床運(yùn)用，首次闡述了服用維生素D對于高血壓病控制的藥用價(jià)值。王歡等[10]通過對原發(fā)性高血壓病患者血清25-羥基維生素D水平與血壓變異性的相關(guān)性研究分析發(fā)現(xiàn)，25羥維生素D缺乏者發(fā)生高血壓的危險(xiǎn)性是25羥維生素D充足者的1.37倍，低水平維生素D是高血壓患者夜間脈壓指數(shù)增高的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，原發(fā)性高血壓病患者25（OH）D的缺乏可引起患者血壓變異的增加。表明高血壓病患者體內(nèi)25-羥基維生素D水平缺乏參與了患者血壓的調(diào)控或進(jìn)程，揭示了患者血壓調(diào)控與患者25羥維生素D缺乏有直接關(guān)聯(lián)；耿慧等通過對維生素D與老年人高血壓及靶器官損害的相關(guān)性研究發(fā)現(xiàn)：老年患者常見25（OH）D缺乏，高血壓患者25（OH）D水平低于非高血壓患者，高血壓患者靶器官的損害與患者體內(nèi)25（OH）D缺乏有正相關(guān)[15-17]，高血壓合并冠心病患者25（OH）D較單純高血壓病患者更低，反過來印證了高血壓患者靶器官的損害與25（OH）D降低相關(guān)聯(lián)。但也有研究發(fā)現(xiàn)維生素D缺乏與腎、外周血管、心臟結(jié)構(gòu)等靶器官損害無相關(guān)性。查詢?nèi)f方數(shù)據(jù)庫五年內(nèi)近20篇有關(guān)高血壓病與維生素D的研究發(fā)現(xiàn)，關(guān)于維生素D與患者血壓的關(guān)系總體結(jié)論中，多數(shù)研究人員認(rèn)為，維生素D缺乏與患者血壓有內(nèi)在關(guān)聯(lián)，但作用機(jī)制尚未闡明，其中能否將補(bǔ)充維生素D用于高血壓病的防控及維生素D與高血壓病的內(nèi)在關(guān)聯(lián)依然存在爭議[8-19]。

本研究以女性原發(fā)性高血壓病患者為研究對象，通過回顧分析女性原發(fā)性高血壓病患者體內(nèi)維生素D含量與患者血壓水平防控的內(nèi)在關(guān)聯(lián)性，發(fā)現(xiàn)女性原發(fā)性高血壓病患者25（OH）D呈低表達(dá)，與作者本人前期研究結(jié)論相近，同時(shí)，更進(jìn)一步的研究結(jié)論顯示，25（OH）D低表達(dá)患者收縮壓變異系數(shù)較正常對照人群比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），提示25（OH）D低表達(dá)的高血壓患者血壓波動(dòng)幅度較大，表明患者血壓控制不夠平穩(wěn)，與文獻(xiàn)研究結(jié)論相近。胰島素樣生長因子（insulin like growth factor，IGF）是一組具有促生長作用的多肽類物質(zhì)，其分泌細(xì)胞廣泛分布在人體肝、腎、肺、心、腦和腸等組織中，通過內(nèi)分泌、旁分泌和/或自分泌方式，由靶細(xì)胞表面受體IGFⅠR和IGFⅡR介導(dǎo)發(fā)揮其生物學(xué)效應(yīng)，并受到IGF結(jié)合蛋白的調(diào)節(jié)，近年來研究資料顯示，胰島素樣生長因子1與高血壓病內(nèi)在關(guān)聯(lián)。研究發(fā)現(xiàn)：高血壓患者血壓水平越高，其胰島素樣生長因子1變化水平顯著升高，表明胰島素樣生長因子1參與了原發(fā)性高血壓疾病的發(fā)生發(fā)展過程，可以作為判斷原發(fā)性高血壓患者疾病嚴(yán)重程度的預(yù)后參考指標(biāo)；司權(quán)等通過對胰島素樣生長因子1與原發(fā)性高血壓關(guān)系的研究進(jìn)展綜合分析發(fā)現(xiàn)：胰島素樣生長因子1的高表達(dá)或間接參與了患者血壓的升高。本研究通過Pearson分析模式對高血壓患者收縮壓與胰島素樣生長因子1相關(guān)性分析顯示，高血壓患者IGF-1與患者收縮壓呈正相關(guān)，與文獻(xiàn)結(jié)論相近。眾多學(xué)者通過對IGF-1表達(dá)與高血壓患者的臨床分析研究，總體結(jié)論均指向了IGF-1的高表達(dá)直接或間接推升了患者血壓水平，但其內(nèi)在原因依舊未明，尚存爭議。有學(xué)者通過對血清維生素D、甲狀旁腺激素水平與高血壓的相關(guān)性研究進(jìn)展綜述，收集了眾多有關(guān)研究高血壓與維生素D的關(guān)系之眾多觀點(diǎn)，認(rèn)為維生素D缺乏激活了腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，導(dǎo)致血管緊張素Ⅱ分泌抑制功能受損，促進(jìn)了血管炎性反應(yīng)而致血管粥樣硬化進(jìn)程加快，促使血壓升高，該結(jié)論亦受到Carbone等[8]的認(rèn)同，成為目前行內(nèi)學(xué)者較為認(rèn)可的觀點(diǎn)。

高血壓患者T淋巴細(xì)胞亞群的CD4/CD8較對照組比較，差異意義有統(tǒng)計(jì)學(xué)（t=3.524，P=0.035），且CD4/CD8比值與正常對照組比較均降低，作者通過萬方數(shù)據(jù)庫檢索了近年來的大量文獻(xiàn)，高血壓與T淋巴細(xì)胞亞群的內(nèi)在聯(lián)系少見報(bào)道，結(jié)合有關(guān)相近有關(guān)高血壓病患者IGF-1表達(dá)與患者血壓的內(nèi)在關(guān)聯(lián)性分析，作者認(rèn)為可能的原因在于：患者血壓的升高推升了患者體內(nèi)IGF-1的表達(dá)，導(dǎo)致了患者內(nèi)分泌功能的局部失衡，進(jìn)而導(dǎo)致患者體內(nèi)免疫自穩(wěn)功能的失調(diào)，表現(xiàn)為患者CD4降低而CD8升高而出現(xiàn)CD4/CD8比值較正常人群倒置，其中原因，有待進(jìn)一步研究。

綜上所述，高血壓患者IGF-1、25（OH）D水平及CD4、CD8的關(guān)系錯(cuò)綜復(fù)雜，有關(guān)它們內(nèi)在關(guān)聯(lián)因素前瞻性的IGF-1水平與患者血壓的關(guān)系研究數(shù)據(jù)不多。因此，到底是由于患者血壓升高導(dǎo)致了患者IGF-1升高、25（OH）D降低、CD4/CD8降低，或者是由于后者的不同表達(dá)促進(jìn)了患者血壓的升高，大數(shù)據(jù)前瞻性的研究依然需要學(xué)者共同去努力探索。

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（收稿日期：2018-04-08） （本文編輯：張爽）