益生菌在新生兒的臨床應(yīng)用進(jìn)展

李紅姣

【摘 要】新生兒具有免疫功能低下，腸道功能不成熟，腸道菌少等特點(diǎn)，益生菌作為有益于宿主健康的微生物，具有調(diào)整腸道菌群，促進(jìn)胃腸功能和免疫調(diào)節(jié)作用，益生菌在新生兒的臨床應(yīng)用日益廣泛?，F(xiàn)就益生菌在新生兒黃疸、壞死性小腸結(jié)腸炎、喂養(yǎng)不耐受、腹瀉的防治、過(guò)敏性疾病的防治、晚發(fā)性敗血癥及真菌感染的預(yù)防等臨床應(yīng)用和研究進(jìn)展作一綜述，以能更好地了解和合理應(yīng)用益生菌。

【關(guān)鍵詞】益生菌；新生兒；臨床應(yīng)用

【中圖分類號(hào)】R151 【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】A 【文章編號(hào)】1005-0019（2018）10-289-01

近年來(lái)隨著新生兒科的發(fā)展突飛猛進(jìn)，人們對(duì)腸道微生物與人類健康的深入研究，益生菌在新生兒科領(lǐng)域的臨床應(yīng)用日益廣泛。新生兒由于自身發(fā)育的原因，具有免疫功能低下，腸道功能不成熟，腸道菌少等特點(diǎn)，更適宜于益生菌的應(yīng)用。國(guó)內(nèi)外學(xué)者對(duì)益生菌在新生兒的臨床應(yīng)用進(jìn)行了深入的研究，現(xiàn)就此作一綜述。

1 益生菌的定義及種類

益生菌是指給予一定數(shù)量的，能夠?qū)λ拗鞯慕】诞a(chǎn)生有益作用的活的微生物。目前國(guó)內(nèi)使用的益生菌制劑有20余種，主要有雙歧桿菌、乳桿菌、酪酸桿菌、布拉酵母菌、腸球菌、地衣芽孢桿菌和蠟樣芽孢桿菌等[1]。

2 新生兒消化道特點(diǎn)

新生兒具有免疫功能低下，腸道功能不成熟、腸道菌種和數(shù)量少等特點(diǎn)。新生兒腸管較長(zhǎng)，腸粘膜細(xì)嫩，血管絨毛豐富吸收力好，通透性高，利于吸收母乳中的免疫球蛋白，但對(duì)其它蛋白分子（牛乳、大豆蛋白）產(chǎn)生過(guò)敏反應(yīng)。新生兒剛出生時(shí)腸腔無(wú)菌，出生后從母體陰道及環(huán)境中獲得微生物，隨出生時(shí)間的推移而出現(xiàn)腸道菌群的轉(zhuǎn)化，以維持消化道穩(wěn)態(tài)。因抗生素治療、配方奶或母乳強(qiáng)化劑的應(yīng)用，住院環(huán)境和剖宮產(chǎn)均抑制雙歧桿菌和擬桿菌生長(zhǎng)[2]。正常消化道微生物的改變可使致病菌定植各細(xì)菌移位，出現(xiàn)消化道的損傷，并抑制正常菌群及其代謝產(chǎn)物激活免疫細(xì)胞、抑制免疫反應(yīng)。

3 益生菌的應(yīng)用

3.1 新生兒黃疸 新生兒黃疸主要與膽紅素生成增多，肝細(xì)胞攝入和結(jié)合，排泄膽紅素不足，膽紅素腸肝循環(huán)增加等有關(guān)。臨床上無(wú)論使用細(xì)菌類或真菌類益生菌制劑均能增加腸道內(nèi)正常菌群數(shù)量，減少有害菌，膽紅素被增加的正常菌群還原成糞、尿膽原隨糞便排出體外，有益于黃疸的消退[3]。腸道內(nèi)正常菌群還能分解發(fā)酵為有機(jī)酸，降低腸道PH值，降低β-GD活性，促進(jìn)胃腸蠕動(dòng)，利于排便，減少膽紅素的腸肝循環(huán)。益生菌能有助于預(yù)防腸道菌群紊亂及細(xì)菌和內(nèi)毒素移位，修復(fù)腸粘膜屏障，促進(jìn)膽汁排泄等作用[4]。因此益生菌對(duì)晚期新生兒的肝膽疾病引發(fā)的黃疸亦具有治療作用。光療是新生兒結(jié)合膽紅素血癥最安全有效的治療方法，輔以益生菌，通過(guò)上述作用機(jī)制能減少或縮短光療時(shí)間。

3.2 新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎 新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎（NEC）是新生兒常見(jiàn)死亡原因之一，主要發(fā)病因素有早產(chǎn)、感染、缺氧缺血、喂養(yǎng)不當(dāng)、損傷、免疫因素等[8] 。主要通過(guò)影響腸粘膜局部缺血，腸蠕動(dòng)減弱，食物積聚腸腔，影響腸道功能并導(dǎo)致細(xì)菌繁殖。大量研究顯示益生菌有益于NEC的預(yù)防治療，可降低早產(chǎn)兒NEC的發(fā)生率、病死率及NEC的嚴(yán)重程度，針對(duì)NEC患兒，益生菌可縮短其病程及腹脹時(shí)間[5][6][7]。益生菌的作用機(jī)制與抑制致病菌定植、維持腸道粘膜完整性，直接抗菌效應(yīng)及免疫調(diào)節(jié)功能均有關(guān)。益生菌除能增加抗菌物質(zhì)的生成外，還可起到增加胃腸道上皮屏障完整性、餐后腸細(xì)膜的血流的作用。益生菌通過(guò)直接或間接調(diào)節(jié)方式影響多種免疫細(xì)胞的功能，起到免疫調(diào)節(jié)和控制炎癥進(jìn)展的作用，這些作用主要與調(diào)節(jié)淋巴細(xì)胞、樹(shù)突狀的細(xì)胞（DC）有關(guān)[9]。

3.3 喂養(yǎng)不耐受 新生兒喂養(yǎng)不耐受主要表現(xiàn)為反復(fù)嘔吐、胃潴留、腹脹等。早產(chǎn)兒喂養(yǎng)不耐受發(fā)生率比足月兒高，與早產(chǎn)兒胃腸消化吸收功能不成熟、吸吮吞咽能力差，生后腸道菌群未能正常建立有關(guān)。喂養(yǎng)不耐受的發(fā)生將延長(zhǎng)腸外營(yíng)養(yǎng)時(shí)間，增加感染、膽汁於積、肝臟損害等并發(fā)癥?？诜嫔稍黾幽c道內(nèi)正常細(xì)菌數(shù)量，促進(jìn)正常菌群的建立，可刺激胃動(dòng)素和胃泌素分泌增加而促進(jìn)胃腸蠕動(dòng)，減少喂養(yǎng)不耐受的發(fā)生。Rojas等[10]，通過(guò)研究表明益生菌可縮短達(dá)到全腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)時(shí)間，降低喂養(yǎng)不耐受的發(fā)生率。喂養(yǎng)不耐受的改善又可促進(jìn)腸道內(nèi)菌群的建立，有利于腸道內(nèi)營(yíng)養(yǎng)的吸收，促進(jìn)新生兒早期生長(zhǎng)發(fā)育。DiBar to Lomeo等[11]提出益生菌調(diào)節(jié)早產(chǎn)兒消化道微生物組成，誘導(dǎo)微生物-腸-腦軸的信號(hào)通路的改變而促進(jìn)大腦發(fā)育，大腦可反之釋放影響免疫功能的神經(jīng)遞質(zhì)，降低皮質(zhì)醇水平，調(diào)節(jié)消化道運(yùn)動(dòng)及通透性，影響消化道發(fā)育。

3.4 新生兒腹瀉的防治 腹瀉病應(yīng)用益生菌在臨床工作中已成為常規(guī)治療。臨床研究結(jié)論基本一致：特定的益生菌能夠減輕腹瀉嚴(yán)重程度，縮短病程，降低并發(fā)癥發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[12]。新生兒由于消化系統(tǒng)發(fā)育不成熟，抗體抵抗力差，腸道正常菌群未完全建立，易出現(xiàn)腹瀉病。隨著廣譜抗生素的廣泛應(yīng)用，新生兒抗生素相關(guān)性腹瀉日益增多，長(zhǎng)期使用抗生素會(huì)對(duì)腸道菌群的穩(wěn)定性產(chǎn)生不利影響。有研究認(rèn)為新生兒在應(yīng)用抗生素治療疾病的同時(shí)使用益生菌可以預(yù)防抗生素相關(guān)性腹瀉，安全性較好。但仍需更多的臨床試驗(yàn)加以驗(yàn)證。

3.5 過(guò)敏性疾病的防治 益生菌通過(guò)影響免疫細(xì)胞起到免疫調(diào)節(jié)和控制炎癥進(jìn)展的作用，從而降低變態(tài)反應(yīng)性疾病的發(fā)生率，減輕癥狀起到防治作用。益生菌激活巨噬細(xì)胞，提高分泌型SIgA的水平，促進(jìn)T細(xì)胞，巨噬細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞因子增加抗炎介質(zhì)的產(chǎn)生，降低促炎介質(zhì)的產(chǎn)生[13]。益生菌在防治濕癥、過(guò)敏性紅斑、牛奶過(guò)敏等疾病中得以應(yīng)用。

3.6 晚發(fā)型敗血癥的預(yù)防 早產(chǎn)兒消化道發(fā)育不成熟且微生物定值異常導(dǎo)致消化道損傷，免疫力低下，易出現(xiàn)病菌定植至全身播散而引發(fā)晚發(fā)型敗血癥。許多研究發(fā)現(xiàn)益生菌明顯降低早產(chǎn)兒晚發(fā)型敗血癥的發(fā)生率。但目前也有少量研究發(fā)現(xiàn)益生菌對(duì)預(yù)防早產(chǎn)兒晚發(fā)型敗血癥無(wú)效。Jacobs等[14]將早產(chǎn)兒（胎齡<32周，體重<1500g）隨機(jī)分為益生菌組（548例），從生后>2h內(nèi)至出院或糾正胎齡至足月給予益生菌，對(duì)照組551例未給予益生菌。結(jié)果發(fā)現(xiàn)益生菌組明顯降低胎齡>28周早產(chǎn)兒晚發(fā)型敗血癥的發(fā)生率（5.5%vs10.8%），對(duì)胎齡<28周早產(chǎn)兒卻未見(jiàn)明顯影響（24.7%v23.4%）。益生菌在早產(chǎn)兒晚發(fā)型敗血癥的預(yù)防上值得進(jìn)一步研究實(shí)踐。

3.7 真菌感染的預(yù)防 早產(chǎn)兒抵抗力低，容易出現(xiàn)消化道真菌感染定植，故臨床上有預(yù)防性使用全身抗真菌藥物，但因抗真菌藥物的副作用大，未能得到廣泛應(yīng)用，而益生菌的預(yù)防使用相對(duì)更安全有效。Roy等[15]通過(guò)112例極低出生體重兒對(duì)比，益生菌組糞便真菌定植量明顯減少，晚發(fā)型敗血癥發(fā)生率降低，白色念珠菌和光滑念珠菌感染發(fā)生率降低，住院時(shí)間及達(dá)到全胃腸喂養(yǎng)時(shí)間亦縮短。也有研究分析表明，益生菌不能降低侵襲性真菌感染的風(fēng)險(xiǎn)。由于相關(guān)報(bào)道少，尚無(wú)充分證據(jù)表明益生菌可預(yù)防侵襲性真菌感染。

4 益生菌的安全性

隨著益生菌廣泛的臨床應(yīng)用，其安全性也受到關(guān)注，主要是能否引起感染和耐藥性的問(wèn)題。目前全球范圍內(nèi)沒(méi)有益生菌引起嚴(yán)重毒副反應(yīng)的報(bào)道，國(guó)內(nèi)未見(jiàn)到使用益生菌引起感染和耐藥性的報(bào)道，對(duì)于益生菌對(duì)早產(chǎn)低體重兒的安全性，國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)幾乎沒(méi)有明確提及副反應(yīng)，國(guó)外對(duì)此意見(jiàn)不一致。

5 益生菌應(yīng)用的注意事項(xiàng)

5.1 益生菌的特殊性 益生菌具有多種不同的菌株，相同種屬的菌株治療作用具有差異性，不同的菌株發(fā)揮作用所需的劑量不同，同一菌株對(duì)不同的疾病所需的劑量也不同，單用或聯(lián)用益生菌的療效也可能不同，均需進(jìn)一步的研究。

5.2 與抗生素合用的問(wèn)題 益生菌一般避免與抗生素同時(shí)使用，若需同時(shí)使用抗生素，應(yīng)與益生菌間隔2-3小時(shí)以上，并加大益生菌用量。少數(shù)益生菌對(duì)抗生素不敏感，同時(shí)使用不影響療效，如布拉酵母菌、酪酸梭菌和芽胞桿菌[1]。

5.3 個(gè)體化 不同的個(gè)體，不同的疾病，不同的時(shí)間和環(huán)境，在益生菌的選擇上應(yīng)注意不同的菌種和劑量。各種疾病均有相應(yīng)的推薦益生菌[1]。益生菌相關(guān)性感染在艾滋病等免疫功能受損的特殊人群中應(yīng)用時(shí)要引起重視。

5.4 益生菌的存放與服用 益生菌是活的微生物，應(yīng)在 2-8℃環(huán)境存放。服用時(shí)應(yīng)避免開(kāi)水溶化，與蒙脫石散劑、抗生素等不能同時(shí)服用，與鉍制、鞣酸、藥用碳等抑制、吸附活菌的藥不應(yīng)合用。

6 展望

益生菌可促進(jìn)新生兒正常菌群的建立，改善消化道狀況，起到免疫調(diào)節(jié)作用，促進(jìn)新生兒生長(zhǎng)發(fā)育，但其用法、用量、最佳使用時(shí)間及療程尚不統(tǒng)一，尤其對(duì)胎齡<28周的超低體重兒及免疫缺陷人群的安全性及遠(yuǎn)期影響還需深入研究，對(duì)所使用益生菌的安全性還需進(jìn)一步監(jiān)測(cè)。

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