1例胸膜肺母細胞瘤心臟轉(zhuǎn)移患兒的藥學(xué)監(jiān)護

張 靜，郝麗娜，王曉燕，張一弛，趙孝林

(山東大學(xué)齊魯兒童醫(yī)院，濟南 250022)

胸膜肺母細胞瘤(pleuropulmonary blastoma，PPB)是一種非常少見、性質(zhì)獨特、與發(fā)育不良有關(guān)的原發(fā)性肺部腫瘤，多發(fā)生于6歲以下的兒童和嬰幼兒，常累及胸膜和肺，有家族發(fā)病傾向[1]。PPB可以起源于肺臟、胸膜和縱隔，也可以起源于以前存在的囊性肺損害，主要由原始胚基和一種惡性間葉基質(zhì)細胞組成，后者可分化成橫紋肌肉瘤、軟骨肉瘤或脂肪肉瘤，病理類型較難確定。通過分析臨床藥師參與本例病理類型存在爭議的患兒治療方案的制定，探討臨床藥師為特殊腫瘤類型患者提供個體化藥學(xué)監(jiān)護的模式。

1 病例簡介

患兒，男性，2歲，15 kg，體表面積0.58 m2，因“間斷發(fā)熱伴咳嗽9天”于2019年3月15日入院?，F(xiàn)病史：患兒于9天前受涼后出現(xiàn)發(fā)熱，體溫最高至39 ℃，無寒戰(zhàn)、驚厥，無皮疹，口服布洛芬后體溫可暫時下降，7～8 h復(fù)升，陣發(fā)性咳嗽伴氣喘，活動后加重，無晝輕夜重現(xiàn)象。當?shù)蒯t(yī)院行胸部CT示“右肺肺炎、右肺團塊陰影待查”，予“阿莫西林克拉維酸鉀、奧美拉唑”輸液1天，未見好轉(zhuǎn)，以“右肺團塊影待查”收入我院。入院診斷：重癥肺炎并肺不張、胸腔積液。

2 診療經(jīng)過

患者入院后給予吸氧、霧化、抗感染等對癥治療；輔助檢查：2019年3月11日查血常規(guī)白細胞(WBC)17.73×109/L，中性粒細胞比例(NEUT%)50.1%，淋巴細胞比率(LYM%)41.3%，血小板(PLT)441×109/L。2019年3月17日胸部CT：肺炎并右肺大部分肺不張，右側(cè)胸腔積液，右側(cè)胸廓增大，飽滿，可見巨大團塊狀軟組織密度灶，病變范圍約11.5 cm×10.4 cm×9.1 cm，主氣管下段及右肺支氣管受壓，管腔變窄。2019年3月17日心臟彩超：心臟受壓向左移位，右房腔徑較小，左室腔內(nèi)可見一大小約2.3 cm×1.2 cm×0.7 cm的中等回聲團塊附著于二尖瓣前瓣腱索，左房腔內(nèi)可見一大小約3.0 cm×1.2 cm×0.6 cm的中等回聲團塊附著于房間隔。2019年3月21日腫瘤穿刺病理回報：惡性腫瘤，考慮PPB。上級醫(yī)院病理會診意見：惡性腫瘤，以橫紋肌肉瘤成分為主，未見明確上皮成分。

通過評估患兒的整體狀況，肝腎功能正常，考慮到雖然患兒的病理類型存在爭議；但基于PPB與橫紋肌肉瘤有相似的遺傳學(xué)和免疫組化特征，且患兒心臟內(nèi)可見占位性包塊，病情較為兇險，評價為高危，臨床醫(yī)師決定給予第Ⅰ期化療并調(diào)整為75%劑量。2019年3月22日給予VACP方案(75%)：長春新堿(1.5 mg/m2，實予0.65 mg，d 0)+順鉑(90 mg/m2， 實予40 mg，d 0、d 7)+環(huán)磷酰胺(300 mg/m2，實予135 mg，d 1～3)+多柔比星(30 mg/m2，實予13.5 mg，d 1、d 8)。2019年3月26日經(jīng)另一家上級醫(yī)院病理會診：小圓細胞惡性腫瘤，呈橫紋肌分化，未見明顯呼吸道上皮細胞成分；結(jié)合臨床部位，首先考慮PPB，不排除橫紋肌肉瘤。

2019年4月15日給予IEV(75%)方案：長春新堿(1.5 mg/m2，實予0.65 mg，d 0)+異環(huán)磷酰胺(1.5 g/m2，實予0.65 g，d 1～5)+依托泊苷(100 mg/m2，實予0.045 g，d 1～5)。2019年4月19日心臟彩超：各房室腔徑尚正常，右房壁與腫瘤分界不清，較厚處約0.5 cm，沿右上肺靜脈伸向左房腔內(nèi)可見一大小約3.2 cm×1.5 cm×0.6 cm的中等回聲團塊，隨心臟舒縮經(jīng)二尖瓣呈飄帶狀入左室。2019年4月23日胸部CT：右側(cè)胸廓增大，飽滿，可見巨大團塊狀軟組織密度灶，病變范圍約10.9 cm×7.8 cm×9.5 cm，縱隔明顯受壓左移，縱隔局部與病變分界不清。2019年4月23日查血常規(guī)：WBC 0.52×109/L，中性粒細胞計數(shù)0.18×109/L，PLT 377×109/L；患兒發(fā)熱39 ℃，診斷為“中性粒細胞缺乏伴發(fā)熱”，且合并有肺部感染癥狀，給予美羅培南20 mg/kg，q8h，并留取肺部導(dǎo)管及痰液進行細菌培養(yǎng)。其后痰培養(yǎng)示：鮑曼不動桿菌CRAB。藥敏顯示：替加環(huán)素敏感，其他耐藥。臨床藥師提出建議：① 鮑曼不動桿菌具有較強的獲得性耐藥性，單用一種抗菌藥物易導(dǎo)致療效欠佳，推薦使用頭孢哌酮舒巴坦聯(lián)合替加環(huán)素。② 替加環(huán)素在8歲以下的兒童中無明確的使用劑量說明，目前的報道樣本量較少；考慮到其有效性和安全性，推薦劑量1.0～1.2 mg/kg，q12h[2]。③ 替加環(huán)素和頭孢哌酮舒巴坦都有凝血功能障礙的不良反應(yīng)，囑患兒家長關(guān)注患兒牙齦出血及黑便的情況，并定期檢測凝血指標。醫(yī)師采納建議，2019年5月13日患兒痰培養(yǎng)及血培養(yǎng)陰性，血常規(guī)基本恢復(fù)正常。

2019年5月16日胸部CT：右側(cè)胸廓增大、飽滿，內(nèi)見巨大團塊狀軟組織密度灶，內(nèi)密度欠均勻，局部呈較低密度影，病變范圍10.0 cm×8.2 cm×6.2 cm，右肺受壓，部分呈軟組織密度，與病變分界不清，縱隔明顯受壓左移，縱隔局部與病變分界不清。2019年5月17日心臟彩超：各房室腔徑尚正常，上腔靜脈入口處右房壁局部回聲增強，邊界毛躁。沿右上肺靜脈探及伸向左房腔內(nèi)的中等回聲團塊，大小約1.9 cm×0.9 cm×0.5 cm，邊緣欠規(guī)整，內(nèi)回聲尚均質(zhì)。各瓣膜結(jié)構(gòu)正常，房室間隔連續(xù)完好。經(jīng)過2個周期的化療，患兒右肺占位略有縮小，心臟占位明顯縮小，療效評價PR。

2019年5月27日查血常規(guī)：WBC 7.56×109/L，NEUT% 76%，PLT 404×109/L，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)120 U/L，天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)73 U/L?？紤]到患兒既往化療方案有效，但出現(xiàn)肝功能異常，因此臨床藥師建議將化療方案劑量更改為50%。2019年5月28日給予AVCP方案(50%)：多柔比星(30 mg/m2，實予8.5 mg，d 1)+長春新堿(1.5 mg/m2，實予0.45 mg，d 0)+環(huán)磷酰胺(300 mg/m2，實予86 mg，d 1～3)+順鉑(90 mg/m2，實予26 mg，d 0)。2019年6月22日給予IEV(75%)方案：長春新堿(1.5 mg/m2，實予0.65 mg，d 0)+異環(huán)磷酰胺(1.5 g/m2，實予0.65 g，d 1～5)+依托泊苷(100 mg/m2，實予0.045 g，d 1～5)。

2019年7月18日心臟彩超：各房室腔徑尚正常，右上肺靜脈入左房處局部房壁略毛躁，內(nèi)未探及明顯異常團塊回聲。各組瓣膜結(jié)構(gòu)正常，房室間隔連續(xù)完好。2019年7月19日胸部CT：右側(cè)胸廓略飽滿，近右胸壁處見大團塊軟組織密度灶，最大截面約6.6 cm×3.8 cm，右肺上葉區(qū)見多發(fā)囊狀影，最大截面約2.3 cm×1.9 cm。經(jīng)過4周期化療后，患兒心臟腫瘤消失，肺部占位明顯縮小，請外科醫(yī)師會診，達手術(shù)指征，轉(zhuǎn)外科行“右側(cè)胸膜肺母細胞瘤切除+右肺上葉切除術(shù)”。

3 討論

3.1 肺母細胞瘤與橫紋肌肉瘤的區(qū)別

本患兒病理診斷存在爭議，經(jīng)三家醫(yī)院會診，仍不能確定確切的病理分型。在21世紀初，PPB作為一種獨特的臨床病理實體出現(xiàn)[3]。PPB與橫紋肌肉瘤有相似的遺傳學(xué)和免疫組化特征，小兒胚胎型橫紋肌肉瘤好發(fā)于頭頸、鼻腔、腹膜后、泌尿系統(tǒng)等腔道器官；PPB則好發(fā)于肺，少見于胸壁[4-5]。PPB常常有橫紋肌分化，鏡下不但可見到各種橫紋肌母細胞瘤，還可見纖維肉瘤、惡性軟骨結(jié)節(jié)等[6-7]。PPB的臨床癥狀常為反復(fù)咳嗽、胸痛、呼吸急促等呼吸功能紊亂伴或不伴胸腔積膿或胸腔積液，所以常被誤認為是兒童下呼吸道感染，但是抗生素治療無效，容易出現(xiàn)誤診的情況。因此，根據(jù)發(fā)病部位及臨床表現(xiàn)，診斷此患兒為PPB合并心臟轉(zhuǎn)移。

3.2 PPB心臟轉(zhuǎn)移

有研究表明[8]，心臟腫瘤好發(fā)于心臟左側(cè)(85.4%)，尤以左心房為著(77.3%)，以肺癌轉(zhuǎn)移最為常見(36%～39%)[9-10]。肺部腫瘤癌栓經(jīng)肺靜脈入心時先進入左心房，同時由于心房肌的運動能力弱于心室肌，使瘤栓更容易在此處附著[11]。而在本病例中，左室腔與左房腔內(nèi)皆可見中等回聲團塊附著，二尖瓣見明顯擴張，因此考慮癌栓經(jīng)過肺靜脈和左心房進入左心室。通過化療，患兒心臟彩超所示回聲團塊逐漸縮小，直至消失。

3.3 藥物治療分析

3.3.1藥物治療方案分析

Ⅰ型PPB的治療以手術(shù)為主，推薦的化療方案為：長春新堿、放線菌素D、環(huán)磷酰胺(VAC)。在Ⅱ型和Ⅲ型PPB中，全身化療和手術(shù)切除都是治療的重要組成部分。最佳的化療方案尚不清楚，也沒有單一的“標準”方法。針對兒童軟組織腫瘤，美國常首先切除原發(fā)性腫瘤后行放化療，主要采用VAC或VACAd(長春新堿、放線菌素D、環(huán)磷酰胺與長春新堿、多柔比星、環(huán)磷酰胺交替使用)方案，有時附加含鉑藥物和依托泊苷。但目前就兒童來說，切除范圍無明確的標準。歐洲常采用VAIAd方案(長春新堿、放線菌素D、異環(huán)磷酰胺與長春新堿、多柔比星、異環(huán)磷酰胺交替使用)，先行化療抑制腫瘤的生長，減少轉(zhuǎn)移病灶，而后行手術(shù)切除及局部放療[12]。本患兒右肺巨大腫瘤且伴有心臟占位，病理有PPB及橫紋肌肉瘤成分，心臟腫瘤易引起較嚴重的后果，如栓子脫落導(dǎo)致肺循環(huán)或者體循環(huán)阻塞、心腔阻塞導(dǎo)致心力衰竭等。由于心臟惡性腫瘤主要以肉瘤為主，此患兒采用“上海兒童醫(yī)學(xué)中心橫紋肌肉瘤治療常規(guī)(2009-6-1修改)”作為治療規(guī)范，并按照規(guī)范歸入高危組。

3.3.2藥學(xué)監(jiān)護

針對化療所選用治療方案，藥師展開以下藥學(xué)監(jiān)護：① 藥物選擇：多柔比星與表柔比星相比具有不可替代性，多柔比星和異環(huán)磷酰胺是軟組織肉瘤化療的兩大基石，表柔比星和聚乙二醇脂質(zhì)體阿霉素的不良反應(yīng)，尤其是心臟毒性和血液學(xué)毒性均小于多柔比星，但治療軟組織肉瘤的療效并不優(yōu)于多柔比星[13]。② 兒童對不良反應(yīng)的耐受特點：順鉑的耳毒性具有不可逆、進展、雙側(cè)性；其危險因素包括：累積劑量、年齡<10歲、腎功能不全等；主要表現(xiàn)為由高頻向低頻逐漸受累的感覺神經(jīng)性耳聾，常常伴有眩暈的癥狀，使用時應(yīng)加強聽力監(jiān)測[14]。長春新堿的劑量限制性毒性為外周神經(jīng)的毒性，兒童的耐受性要高于成人。③ 泌尿系統(tǒng)損害：順鉑、環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺都會對泌尿系統(tǒng)造成損傷，所以在化療過程中應(yīng)進行水化、堿化[水化2000～3000 ml/(m2·d)，堿化碳酸氫鈉80～120 ml/(m2·d)]尿液；當使用環(huán)磷酰胺和異環(huán)磷酰胺時，需同時應(yīng)用美司鈉，每次用量為環(huán)磷酰胺劑量的40%和異環(huán)磷酰胺劑量的20%；第一劑與環(huán)磷酰胺和異環(huán)磷酰胺同步，q3h，共4次[15]。

針對以上化療藥物導(dǎo)致的不良反應(yīng)，臨床藥師建議：① 本患兒使用的化療藥物都會引起不同程度的骨髓抑制，用藥期間囑患兒家長讓患兒多休息，飲食清淡，增加蛋白質(zhì)和維生素的攝入，并定期監(jiān)測血常規(guī)。② 化療過程中，大量腫瘤細胞迅速死亡，嘌呤代謝物釋放入循環(huán)，導(dǎo)致尿酸增高，應(yīng)密切監(jiān)測尿酸指標。同時，本化療方案易引起泌尿系統(tǒng)毒性疊加，特別是腎臟和膀胱。告知患兒家長應(yīng)留意患兒的尿液顏色變化，以警惕出血性膀胱炎的發(fā)生；囑多飲水促進尿酸和化療藥物排出體外，降低泌尿道損傷。③ 多柔比星盡量使用中央靜脈通道，以0.9%氯化鈉注射液靜脈注射6～12 h，應(yīng)避免漏出靜脈，以免引起局部組織壞死；如果無中央靜脈通道，可予緩慢靜脈注射1 h以上。為減少蒽環(huán)類藥物對心臟的毒性，需常規(guī)檢測心電圖和超聲心動圖[15]。

綜上，在臨床藥師的工作中，疾病診斷并不是主要任務(wù)。但是，本患兒腫瘤的病理類型出現(xiàn)爭議，出現(xiàn)腫瘤的心臟轉(zhuǎn)移，為制定治療方案增加了一定的難度。臨床藥師應(yīng)當從不同病理類型腫瘤的起源及分布特點等方面給出用藥建議，藥物治療應(yīng)根據(jù)腫瘤的縮小程度以及患兒的耐受程度來進行調(diào)整，藥物治療經(jīng)驗也伴隨臨床實踐經(jīng)驗的增加而逐漸積累。同時，針對應(yīng)用腫瘤化療的患兒免疫力降低、易導(dǎo)致細菌感染，臨床藥師可根據(jù)藥物的藥動學(xué)原理以及循證醫(yī)學(xué)證據(jù)給醫(yī)師提供最適宜的用藥劑量，并注意監(jiān)測不良反應(yīng)，加強用藥宣教，提高患者用藥依從性，協(xié)助醫(yī)師共同完成治療目標。