采用支配及Skyline法研究中藥內(nèi)服外敷治療活動(dòng)期類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的臨床療效①

劉佳佳 汪 元 郭錦晨 陳 磊 潘 惠

(安徽中醫(yī)藥大學(xué)研究生院,合肥230038)

類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(Rheumatoid arthritis,RA)是一種常見(jiàn)的風(fēng)濕免疫疾病，主要病理變化為滑膜炎，以對(duì)稱(chēng)性、持續(xù)性的多關(guān)節(jié)炎為主要表現(xiàn)，可導(dǎo)致患者關(guān)節(jié)畸形、骨質(zhì)破壞，RA活動(dòng)期滑膜炎癥更加活躍，骨破壞加速。因此控制 RA活動(dòng)期是減輕患者痛苦、提高生活質(zhì)量、阻止病情發(fā)展的關(guān)鍵。目前西醫(yī)治療主要目的是控制炎癥、減輕疼痛、延緩疾病的發(fā)展，藥物以非甾體抗炎藥、抗風(fēng)濕藥、免疫抑制劑、糖皮質(zhì)激素和生物制劑為主[1]。中醫(yī)藥在治療RA上以辨證論治為基本原則，且從多層次、多途徑發(fā)揮抗炎抗免疫，消腫止痛等功效，具有較大的優(yōu)勢(shì)及發(fā)展?jié)摿ΑＤ壳芭R床研究中醫(yī)藥治療RA的臨床療效是研究熱點(diǎn)，但目前臨床研究中常用的數(shù)據(jù)分析方法無(wú)法得出組與組之間的具體差異，而數(shù)理研究方法能夠更直觀地反映各組之間的差距。故本研究引入支配及Skyline兩種數(shù)理分析方法研究不同治療方案治療活動(dòng)期RA的臨床療效，具體報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1資料

1.1.1診斷標(biāo)準(zhǔn) 符合1987年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]及2010年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)和歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟提出的最新 RA 分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)和評(píng)分系統(tǒng)[4，5]。RA活動(dòng)期診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2010年歐洲風(fēng)濕病防治聯(lián)合會(huì)(EULAR)發(fā)布的RA分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)和評(píng)分系統(tǒng)，病情活動(dòng)度積分(DAS28)>3.2[6]。中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[7]中 RA 的中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)癥屬濕熱痹阻證。

1.1.2納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn):年齡 29～65 歲；符合 RA 診斷標(biāo)準(zhǔn)；患者均為活動(dòng)期,DAS28 評(píng)分>2.6；治療前后均有實(shí)驗(yàn)室生化檢查。排除標(biāo)準(zhǔn)：①不符合上述西醫(yī)診斷及中醫(yī)診斷；②過(guò)敏體質(zhì)者；③妊娠及哺乳期女性及精神病患者；④合并肝腎功能損害及近期有嚴(yán)重感染性疾病的患者；⑤合并其他風(fēng)濕免疫病者；⑥未按規(guī)定用藥，無(wú)法判斷療效，或治療前后實(shí)驗(yàn)室資料不全者。

1.1.3一般資料 選擇2017年1月至2017年8月于安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院風(fēng)濕免疫科住院類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者120例，其中男29例，女91例，隨機(jī)分為4組，每組30例，分別為來(lái)氟米特組(LEF組)、雷公藤多苷片組(TPT組)、中藥內(nèi)服組(NF組)以及中藥內(nèi)服聯(lián)合芙蓉膏外敷組(NF+WF組)。LEF組年齡30～65歲，男8例，女22例，平均(51.5±8.94)歲；TPT組年齡30～65歲，男7例，女23例，平均(54.93±9.29)歲；NF組年齡29～65歲，男6例，女24例，平均(51.47±13.38)歲；NF+WF組年齡35～65歲，男8例，女22例，平均(51.63±10.80)歲。4組患者一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2治療方法 第一組口服來(lái)氟米特(LEF，10 mg/片，福建匯天生物藥業(yè)有限公司)10 mg/d；第二組口服雷公藤多苷片(TPT，10 mg/片，福建匯天生物藥業(yè)有限公司，20 mg/d)；第三組單純口服中藥(自擬方加減：薏苡仁15 g，茯苓15 g，陳皮15 g，蒲公英20 g，蛇舌草20 g,桃仁9 g，丹參15 g，豨簽草15 g，威靈仙15 g，澤瀉15 g，紅花10 g，忍冬藤15 g，每日一劑，早晚分服)；第四組中藥口服聯(lián)合芙蓉膏外敷(組成:木芙蓉葉158 g，生天南星54 g，藤黃42 g等，安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院制劑中心生產(chǎn)，將藥物均勻敷于靶關(guān)節(jié)處，厚度3 mm左右，然后用紗布外敷并固定)[8]。

1.2.1療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn) (1)臨床治愈:癥狀體征積分減少>95%；(2)顯效:癥狀體征積分減少70%～90%；(3)有效:癥狀體征積分減少30%～69%；(4)無(wú)效:癥狀體征積分減少<30%。

1.2.2療效性指標(biāo)

1.2.2.1實(shí)驗(yàn)室指標(biāo) 觀察4組患者治療前后免疫炎癥指標(biāo)：紅細(xì)胞沉降率(ESR)、類(lèi)風(fēng)濕因子(RF)、超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、抗環(huán)瓜氨酸肽抗體(CCP)、葡萄糖-6-磷酸異構(gòu)酶(GPI)、免疫球蛋白A(IgA)、免疫球蛋白G(IgG)、免疫球蛋白M(IgM)、補(bǔ)體C3(C3)、補(bǔ)體C4(C4)；基礎(chǔ)代謝指標(biāo)：空腹血糖(GLU)、總膽固醇(T-C)、白蛋白(ALB)變化及其對(duì)比。

1.2.2.2癥狀積分指標(biāo) 治療前后4組患者關(guān)節(jié)癥狀：關(guān)節(jié)腫脹指數(shù)(Joint count index，JCI)、關(guān)節(jié)疼痛指數(shù)(Joint pain index，JPI)、關(guān)節(jié)壓痛指數(shù)(Joint tenderness index，JTI)、關(guān)節(jié)炎疼痛評(píng)估(VAS)、28個(gè)關(guān)節(jié)數(shù)疾病活動(dòng)度評(píng)分[9](Disease activity score in 28 joints，DAS28)。

1.2.3安全性指標(biāo) 治療前后觀察患者血壓、呼吸、心率、脈搏；血常規(guī)(HGB、PLT)、肝腎功能(ALT、AST、CREA、BUN)

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS21.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，4組治療前后比較均采用配對(duì)t檢驗(yàn)，四組組間比較采用方差分析，兩組比較采用LSD-t檢驗(yàn)，正態(tài)性檢驗(yàn)不符合條件資料采用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料使用卡方檢驗(yàn)；等級(jí)資料使用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)。P<0.05或P<0.01為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

1.4數(shù)理分析方法 數(shù)學(xué)物理語(yǔ)言由于具有客觀性、科學(xué)性等特點(diǎn)，已經(jīng)越來(lái)越受到學(xué)者的重視，且多學(xué)科的聯(lián)合已經(jīng)越來(lái)越普遍。故本研究引入支配及Skyline兩種數(shù)理方法進(jìn)一步分析實(shí)驗(yàn)結(jié)果[10]。算法確定后，運(yùn)用 Microsoft Excel 及IDEA進(jìn)行計(jì)算。

2 結(jié)果

2.1療效評(píng)價(jià) 結(jié)果如表1示，NF+WF組總效率最高，且LEF組與NF+WF組顯效率、總有效率均高于TPT組(P<0.05，P<0.01),NF組與TPT組對(duì)比無(wú)顯著差異。

2.2關(guān)節(jié)癥狀及評(píng)分比較 與治療前對(duì)比，4組治療后JCI、JPI、JTI、VAS、DAS28評(píng)分均有降低，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，P<0.01)。4組治療后方差分析結(jié)果顯示：與TPT組、NF組治療后相比較，NF+WF組JCI、JPI、JTI、VAS、DAS28評(píng)分差異更顯著，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；其余各組各指標(biāo)間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表2。

2.3免疫炎癥指標(biāo)比較 與治療前對(duì)比，4組治療后ESR、CCP、RF、hs-CRP、C3均有降低，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，P<0.01)；4組治療后IgG、IgM、C4均有下降趨勢(shì)，IgA均有上升趨勢(shì)，其中僅LEF組及NF+WF組IgG治療后與治療前對(duì)比差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，P<0.01)。4組治療后方差分析結(jié)果顯示：與TPT組、NF組治療后相比較，LEF、NF+WF組ESR、CCP、RF、hs-CRP差異更顯著，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；與TPT組、NF組治療后相比較，NF+WF組C3差異更顯著，均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。NF組與TPT組各指標(biāo)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；LEF與NF+WF組各指標(biāo)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。4組間其余指標(biāo)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表3。

2.4代謝指標(biāo)比較 與治療前對(duì)比，4組治療后ALB均有上升，其中僅LEF組及NF+WF組ALB治療后較治療前差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，P<0.01)，4組治療后GLU、T-C均有下降趨勢(shì)(無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義)。4組治療后方差分析結(jié)果顯示：4組間各指標(biāo)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表4。

2.5數(shù)理方法結(jié)果 見(jiàn)圖1、2。根據(jù)圖2A所示，可以看出NF+WF組支配率最高，其次為L(zhǎng)EF組，兩者差距不大，可近似認(rèn)為兩種藥物作用效果基本相同。再根據(jù)圖2B所示，在Skyline線中NF+WF組所占比重最高，其次為L(zhǎng)EF組和TPT組。最后結(jié)合兩者可以得出NF+WF組治療RA效果顯著優(yōu)于其他各組。

表14組臨床療效比較[n(%)]

Tab.1Comparisonofclinicaleffectsoffourgroups[n(%)]

GroupsnClinicalcureExcellentEffectiveInvalidThe totaleffectiveLEF group301(3)17(57)11(37)1(3) 29(97)TPT group301(3)10(34)15(50)4(13)26(87)NF group301(3)9(30)16(54)4(13)26(87)NF+WF group301(3)19(64)10(33)0(0)30(100)1)

Note：Comparison of groups with TPT group,1)P<0.05.

GroupsLEF group(30 case)pretreatmentposttreatmentTPT group(30 case)pretreatmentposttreatmentNF group(30 case)pretreatmentposttreatmentNF+WF group(30 case)pretreatmentposttreatmentJCI2.93±1.201.94±0.731)3.1±1.063.0±0.8143.4±1.302.93±0.832.97±1.161.63±0.621)3)JPI5.47±1.312.77±0.711)5.53±1.223.57±0.571)5.6±1.253.67±0.481)5.27±1.262.77±0.431)3)JTI5.27±1.4432.81±0.791)5.57±1.413.17±0.831)5.20±1.353.27±0.781)5.33±1.122.70±0.601)2)VAS59±17.9321.60±10.401)57.83±19.0126.77±10.431)56.83±19.6727.53±9.881)58.0±20.3222.63±8.061)2)DAS285.15±0.873.60±0.931)5.19±0.534.09±0.411)5.12±0.544.18±0.571)4.99±0.753.53±0.541)3)

Note：Compared with this group before treatment,1)P<0.01;compared with TPT group after treatment,2)P<0.05，3)P<0.01.

ImmuneinflammatorymarkersLEF group(30 cases)pretreatmentposttreatmentTPT group(30 case)pretreatmentposttreatmentNF group(30 case)pretreatmentposttreatmentNF+WF group(30 case)pretreatmentposttreatmentESR50.32±23.9025.00±14.772)3)47.00±21.8429.5±14.562)42.37±23.2232.33±19.221)40.23±26.4720.80±18.092)3)CCP372.88±269.28240.58±149.281)3)352.35±242.97264.25±155.691)344.69±251.84283.75±226.341)359.13±251.18223.22±165.802)3)GPI1.14±1.561.01±1.24 1.20±0.750.75±1.241.29±1.691.08±1.341.57±1.860.98±1.081) RF190.35±153.99112.80±109.501)3)185.91±154.33129.39±98.081)187.67±184.44145.61±128.251)188.53±181.82121.43±115.831)3)hs-CRP33.95±27.83 6.57±13.622)3)38.94±43.5613.27±24.782)36.01±27.2114.40±16.352)41.09±43.905.79±9.802)3)IgG13.81±4.6211.52±1.792)12.67±3.3612.45±2.7012.18±4.2212.15±3.6312.04±2.2011.28±2.321)IgA2.77±0.752.49±0.523.29±1.782.76±1.322.49±0.952.52±1.132.49±0.652.40±0.67IgM1.10±0.491.21±0.501.35±0.751.38±0.601.42±0.791.36±0.671.33±0.481.25±0.48C3121.73±25.71110.98±5.861)119.33±22.51110.51±15.782)124.01±29.63112.38±21.741)120.17±36.28101.80±16.432)3)C431.7±10.8529.04±7.1325.79±8.7123.38±4.3728.03±6.2825.64±4.2129.02±8.1625.32±4.18

Note：Compared with this group before treatment,1)P<0.05，2)P<0.01;compared with TPT group after treatment,3)P<0.05.

MetabolicindicesLEF group(30 case)pretreatmentposttreatmentTPT group(30 case)pretreatmentposttreatmentNF group(30 case)pretreatmentposttreatmentNF+WF group(30 case)pretreatmentposttreatmentALB37.70±4.1440.38±2.491)38.43±3.5539.17±3.7038.17±5.4638.22±4.1037.33±3.5439.39±2.591)T-C4.56±0.744.71±0.864.39±1.114.64±1.104.42±1.004.57±0.954.18±0.634.49±0.97GLU4.62±0.564.45±0.634.98±0.814.80±0.594.80±0.814.63±0.574.81±0.804.56±0.59

Note：Compared with this group before treatment,1)P<0.05.

圖1 Skyline線Fig.1 Skyline line

圖2 支配率及Skyline線所占比重Fig.2 Dominance rate and proportionNote: A.Dominance rate;B.The proportion of the Skyline line.

2.6不良反應(yīng) 4組服用藥物后均未見(jiàn)全身不良反應(yīng)，血常規(guī)(HGB、PLT)、肝腎功能(ALT、AST、BUN、CREA)均未見(jiàn)明顯異常。

3 討論

本文引用支配及Skyline兩種數(shù)理方法來(lái)進(jìn)一步對(duì)比中藥內(nèi)服聯(lián)合芙蓉膏外敷對(duì)活動(dòng)期RA的作用與其他三組的差異。首先是支配的概念，支配：n維空間中，某點(diǎn)A和點(diǎn)B，若點(diǎn)A每一維都要小于或者等于點(diǎn)B的每一維，且至少存在一維嚴(yán)格小于。那么就可以說(shuō)點(diǎn)A在當(dāng)前空間中支配了點(diǎn)B，表示點(diǎn)A優(yōu)于點(diǎn)B。應(yīng)用到醫(yī)學(xué)領(lǐng)域來(lái)說(shuō)，對(duì)于所有患者樣本組成的樣本空間中，每一個(gè)樣本都是由n個(gè)指標(biāo)(治療后和治療前的指標(biāo)差值)組成，任取某兩個(gè)樣本A和樣本B，若樣本A的每一個(gè)指標(biāo)分量都要小于或者等于樣本B的每一個(gè)指標(biāo)分量，且存在一個(gè)分量嚴(yán)格小于，那么就可以說(shuō)樣本A支配了樣本B，就可以說(shuō)明樣本A的治療效果要優(yōu)于B。其次是Skyline：在當(dāng)前樣本空間中，存在那些未被其他任何一個(gè)樣本支配過(guò)的樣本集合就是Skyline。應(yīng)用到醫(yī)學(xué)領(lǐng)域來(lái)說(shuō)，對(duì)于某個(gè)樣本空間中的Skyline線，這條線中的樣本的治療效果就是整個(gè)樣本集合中最好的那一批樣本，并且根據(jù)每種藥物治療的樣本所占比重可以得出每種藥物的治療效果。肖彌彰等[11]通過(guò)建立諧振系統(tǒng)的數(shù)理模型分析缺血性中風(fēng)的發(fā)病機(jī)制；徐培平等[12]通過(guò)“耦合效用”闡述方劑配伍中藥物相互作用所產(chǎn)生的效用；吳晶琳等[13]列舉了現(xiàn)代數(shù)理方法在骨科臨床研究中的應(yīng)用，均取得了良好的成果。由此可見(jiàn)，數(shù)理方法的引入使研究結(jié)果更數(shù)字化、精確化，更加具有說(shuō)服力，在醫(yī)學(xué)的科學(xué)研究中具有可操作性及重要參考意義。

RA屬祖國(guó)醫(yī)學(xué)“痹證”之“尫痹”范疇，痹之成因,《素問(wèn)·痹論 》中有風(fēng)、寒、濕合而為痹之說(shuō)?，F(xiàn)代中醫(yī)對(duì)其認(rèn)識(shí)也多有發(fā)展，劉健教授[14]提出脾虛是痹證發(fā)生、發(fā)展的關(guān)鍵，為其重要病機(jī)之一，貫穿于痹證整個(gè)病程的始終。國(guó)醫(yī)大師徐經(jīng)世[15]也認(rèn)為痹證的發(fā)生與脾關(guān)系最為密切。我們認(rèn)為活動(dòng)期RA病機(jī)的關(guān)鍵在于濕熱痹阻,多因脾虛生濕，濕而化熱，熱盛成毒，兩邪交結(jié)，流注于經(jīng)絡(luò)、關(guān)節(jié)，灼傷痹阻血脈，發(fā)為本病。根據(jù)其病機(jī)特點(diǎn)，我們選用自擬方治療，全方以健脾利濕、清熱解毒、通絡(luò)除痹為主，輔以活血止痛治法。方中薏苡仁、茯苓、陳皮健脾利濕，蒲公英、蛇舌草、澤瀉共奏清熱解毒之功，豨簽草、威靈仙、忍冬藤通絡(luò)除痹，桃仁、丹參、紅花活血止痛。芙蓉膏作為我院特色院內(nèi)制劑，已使用多年，局部外敷于腫痛部位，具有消炎、止痛、消腫的作用，明顯改善關(guān)節(jié)腫痛癥狀[16]，方中木芙蓉可治一切大小癰疽腫毒惡瘡，消腫排膿止痛；生南星為天南星炮制而成，具有散結(jié)消腫的作用；藤黃可消腫攻毒、祛腐斂瘡；冰片清熱散毒、消腫止痛；薄荷油作用于皮膚或黏膜產(chǎn)生清涼感以減輕疼痛不適感；諸藥合一，全方共奏清熱解毒、活血消腫止痛之功。芙蓉膏外敷直接作用于病變關(guān)節(jié)，通過(guò)皮膚的吸收及經(jīng)絡(luò)的傳導(dǎo)作用，不經(jīng)過(guò)肝臟代謝，減少其負(fù)擔(dān)，可達(dá)到迅速止痛、消腫、促進(jìn)炎癥吸收、改善關(guān)節(jié)功能之目的，具有簡(jiǎn)便、價(jià)廉、療效好、安全性高的特點(diǎn)。

現(xiàn)代研究表明，薏苡仁[17]所含的多糖對(duì)環(huán)磷酰胺有良好的拮抗作用，可修復(fù)脾臟和胸腺的免疫損傷，從而達(dá)到免疫促進(jìn)作用；蒲公英、丹參[18，19]均有抗炎、抗免疫的作用；威靈仙[20]具有抗炎鎮(zhèn)痛、抗癌抗菌等作用。木芙蓉葉[21]具有良好的抑制炎癥的作用，同時(shí)可抗感染、抑菌；天南星[22]可通過(guò)增加外周血中β-EP及減少PGE2的含量從而產(chǎn)生鎮(zhèn)痛的效果；藤黃[23]具有抗炎、抗菌、鎮(zhèn)痛等多重功效。因此我們可以看出，中藥內(nèi)服聯(lián)合芙蓉膏外敷通過(guò)多靶位、多環(huán)節(jié)的作用，發(fā)揮了抗炎鎮(zhèn)痛、免疫調(diào)節(jié)的功能，從而達(dá)到控制RA活動(dòng)程度，達(dá)到緩解疼痛及控制病情進(jìn)展的目的。

通過(guò)SPSS軟件分析可看出，NF+WF組、LEF組療效明顯優(yōu)于TPT組、NF組，但四者之間的具體差異及差異的多少我們無(wú)從得知，但通過(guò)支配及Skyline進(jìn)一步分析，可以看出NF+WF組總體療效最好。NF+WF組在改善JCI、JPI、JTI、VAS、DAS28評(píng)分以及降低ESR、CCP、RF、hs-CRP、IgG、C3等實(shí)驗(yàn)室免疫炎癥指標(biāo)方面明顯優(yōu)于單純口服西藥以及單純口服中藥者，同時(shí)也可以升高ALB指標(biāo)。因此我們可以看出中醫(yī)藥內(nèi)外合治RA，療效更好，正如《理瀹駢文》所云：“可與內(nèi)治并行，能補(bǔ)內(nèi)治之不及……敷熨內(nèi)外夾攻，藥氣相通為妙”。

綜上所述，中藥內(nèi)服聯(lián)合芙蓉膏外敷可減輕炎癥反應(yīng)、促進(jìn)炎癥的吸收、調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能和阻止疾病進(jìn)一步發(fā)展，具有抗炎鎮(zhèn)痛、免疫調(diào)節(jié)等作用，與常規(guī)抗風(fēng)濕西藥作用及單純口服中藥者，其有效率更高，療效更佳，且對(duì)肝臟代謝負(fù)擔(dān)更小，更能改善關(guān)節(jié)疼痛癥狀以及RA患者生活質(zhì)量，更值得大力推廣應(yīng)用于臨床，造福RA患者。我們可以在未來(lái)開(kāi)展更深入的研究，并聯(lián)合使用一些不同學(xué)科方法從而拓寬更多的新思路，從而進(jìn)一步探討中醫(yī)藥內(nèi)外合治RA的優(yōu)勢(shì)。