尼莫地平聯(lián)合神經(jīng)節(jié)苷脂治療高血壓腦出血的臨床療效及其對炎性因子、氧化應激的影響

吳興富

高血壓腦出血是指血壓急劇升高導致腦血管破裂引起的腦出血，是晚期高血壓的嚴重并發(fā)癥之一，且其病死率、致殘率較高［1］。高血壓腦出血起病急，在數(shù)分鐘或數(shù)小時內(nèi)病情即可發(fā)展到高峰，并伴隨劇烈頭痛、惡心、嘔吐、躁動、嗜睡或昏迷，嚴重威脅患者生命安全。近年來隨著我國人口老齡化進程加速及飲食結(jié)構(gòu)改變，高血壓腦出血發(fā)病率呈逐年上升趨勢［2-3］。既往研究表明，炎性因子、氧化應激與腦出血密切相關(guān)，且給予抗炎、抗氧化應激治療后患者預后及神經(jīng)功能明顯改善［4］。尼莫地平屬于第二代鈣離子拮抗劑，可有效減輕腦組織缺血性損傷及顱內(nèi)水腫，有效阻止鈣離子進入細胞，緩解血管痙攣，降低血壓。PASI等［5］發(fā)現(xiàn)腦組織損傷后細胞內(nèi)神經(jīng)節(jié)苷脂含量明顯下降，進而引起神經(jīng)元膜上鈣離子內(nèi)流、肌鈣蛋白水解，最終導致神經(jīng)元凋亡。本研究旨在觀察尼莫地平聯(lián)合神經(jīng)節(jié)苷脂治療高血壓腦出血的臨床療效，并探討其對炎性因子、氧化應激的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年8月—2017年8月成都市天府新區(qū)人民醫(yī)院收治的高血壓腦出血患者100例，均符合《高血壓合并腦出血的臨床診治分析》［6］中的高血壓腦出血診斷標準。納入標準：（1）有高血壓病史，并經(jīng)顱腦CT/磁共振成像（MRI）檢查確診為腦出血；（2）發(fā)病至入院時間＜24 h。排除標準：（1）合并腦疝、小腦出血者；（2）有腦出血、腦梗死、顱腦創(chuàng)傷病史者；（3）合并嚴重心臟、肝臟、腎臟、血液系統(tǒng)、自身免疫系統(tǒng)疾病及惡性腫瘤者；（4）對本研究所用藥物過敏者。采用簡單隨機抽樣法將所有患者分為對照組和觀察組，每組50例。兩組患者性別、年齡、出血量、出血部位比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05，見表1），具有可比性。本研究經(jīng)成都市天府新區(qū)人民醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審核批準，所有患者自愿參與本研究并簽署知情同意書。

表1 兩組患者一般資料比較Table 1 Comparison of general information between the two groups

1.2 方法 對照組患者采用常規(guī)治療，包括降血壓、降顱內(nèi)壓、脫水、利尿、補液、營養(yǎng)神經(jīng)、維持水電解質(zhì)及酸堿平衡等。觀察組患者在對照組基礎(chǔ)上采用微量注射泵靜脈泵注尼莫地平注射液（揚子江藥業(yè)集團有限公司生產(chǎn)，國藥準字H20045275）10 mg，1次/12 h；同時靜脈滴注神經(jīng)節(jié)苷脂（長春翔通藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，國藥準字H20066833）40 mg，1次/d，兩組患者均連續(xù)治療2周。

1.3 觀察指標

1.3.1 臨床療效 比較兩組患者臨床療效。臨床療效判定標準［7］：以治療后美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評分減少91%～100%為基本痊愈；以治療后NIHSS評分減少46%～90%為顯著進步；以治療后NIHSS評分減少18%～45%為進步；以治療后NIHSS評分減少或增加＜18%為無變化；以治療后NIHSS評分增加≥18%為惡化；死亡。

1.3.2 NIHSS評分 比較兩組患者治療前后NIHSS評分，NIHSS包括意識水平、凝視、視野、面癱、上肢運動、下肢運動、共濟失調(diào)、感覺、語言、構(gòu)音障礙、忽視癥，總分42分，評分越高表明患者神經(jīng)功能損傷越嚴重。

1.3.3 炎性因子 分別于治療前后采集兩組患者靜脈血5 ml，3 000 r/min離心5 min（離心半徑10 cm），分離血清并置于-80℃環(huán)境下保存待測，采用THERMO生產(chǎn)的Multiskan FC全自動酶標儀檢測血清白介素6（IL-6）、C反應蛋白（CRP）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）水平。

1.3.4 氧化應激指標 采用世諾科技有限公司生產(chǎn)的752可見光分光光度計檢測髓過氧化物酶（MPO）、脂質(zhì)過氧化物（LPO）、丙二醛（MDA）、超氧化物歧化酶（SOD）。

1.3.5 不良反應 觀察兩組患者治療期間不良反應發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用SAS 9.3統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料以（x ±s）表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗，組內(nèi)比較采用配對t檢驗；計數(shù)資料以相對數(shù)表示，采用χ2檢驗；等級資料分析采用秩和檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 觀察組患者臨床療效優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（Z=2.285，P=0.022，見表2）。

2.2 NIHSS評分 治療前兩組患者NIHSS評分比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后觀察組患者NIHSS評分低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05，見表3）。

2.3 血清炎性因子水平 治療前兩組患者血清IL-6、CRP、TNF-α水平比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后觀察組患者血清IL-6、CRP、TNF-α水平低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05，見表4）。

2.4 氧化應激指標 治療前兩組患者MPO、LPO、MDA、SOD比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后兩組患者MPO、LPO、MDA低于對照組，SOD高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05，見表5）。

表2 兩組患者臨床療效比較（例）Table 2 Comparison of clinical effect between the two groups

表3 兩組患者治療前后NIHSS評分比較（±s，分）Table 3 Comparison of NIHSS score between the two groups before and after treatment

表3 兩組患者治療前后NIHSS評分比較（±s，分）Table 3 Comparison of NIHSS score between the two groups before and after treatment

組別 例數(shù) 治療前 治療后 t值 P值對照組 50 23.96±3.28 18.64±2.59 9.001 ＜0.001觀察組 50 24.85±3.16 11.62±2.37 23.684 ＜0.001 t值 1.382 14.139 P值 0.085 ＜0.001

2.5 不良反應 治療期間，對照組患者發(fā)生嘔吐1例、發(fā)熱1例，不良反應發(fā)生率為4.0%；觀察組患者發(fā)生口唇發(fā)紺1例、肢端發(fā)紺1例、血小板計數(shù)減少1例，不良反應發(fā)生率為6.0%。兩組患者治療期間不良反應發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（χ2=0.210，P=0.646）。

3 討論

高血壓腦出血發(fā)生時腦部暫時/持續(xù)性出血會導致顱內(nèi)水腫形成并壓迫周圍腦組織，進而引起腦血流動力學障礙，導致血流減少；血流減少又可激活黃嘌呤反應體系，導致自由基增多、顱內(nèi)水腫加重，進而引發(fā)全身炎癥反應；炎性反應又可促進顱內(nèi)水腫，形成惡性循環(huán)，最終導致腦組織功能紊亂［8］。既往研究表明，缺血缺氧、再灌注損傷均可激活氧化應激，導致自由基、過氧化物等大量產(chǎn)生并直接損傷腦組織，進一步加重炎性反應、血管內(nèi)皮功能損傷等［9-10］。因此，在積極治療原發(fā)病的同時減輕氧化應激及炎性反應對改善高血壓腦出血患者預后具有重要意義。

表4 兩組患者治療前后血清炎性因子水平比較（±s）Table 4 Comparison of serum inflammatory cytokines level between the two groups before and after treatment

表4 兩組患者治療前后血清炎性因子水平比較（±s）Table 4 Comparison of serum inflammatory cytokines level between the two groups before and after treatment

注：IL-6=白介素6，CRP=C反應蛋白，TNF-α=腫瘤壞死因子α

IL-6（μg/L） t值 P值 CRP（mg/L） t值 P值 TNF-α（μg/L） t值 P值治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 50 112.46±12.25 56.88±9.07 25.784 ＜0.001 57.95±6.28 36.12±5.06 19.140 ＜0.001 90.76±12.02 44.85±9.65 21.060 ＜0.001觀察組 50 113.52±12.54 41.25±8.62 33.583 ＜0.001 58.74±6.35 27.41±4.22 29.056 ＜0.001 91.28±12.06 33.16±8.24 28.137 ＜0.001 t值 0.482 8.833 0.625 9.348 0.216 6.514 P值 0.335 ＜0.001 0.267 ＜0.001 0.415 ＜0.001組別 例數(shù)

表5 兩組患者治療前后氧化應激指標比較（±s）Table 5 Comparison of index of oxidative stress between the two groups before and after treatment

表5 兩組患者治療前后氧化應激指標比較（±s）Table 5 Comparison of index of oxidative stress between the two groups before and after treatment

注：MPO=髓過氧化物酶，LPO=脂質(zhì)過氧化物，MDA=丙二醛，SOD=超氧化物歧化酶

t值 P值治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 50 86.89±8.02 75.16±6.57 8.221 ＜0.001 36.85±5.24 31.57±4.23 5.544 ＜0.001 6.51±0.68 4.16±0.54 19.137 ＜0.00161.02±4.89 72.15±4.54 11.795 ＜0.001觀察組 50 87.24±8.05 70.36±6.14 11.789 ＜0.001 37.08±5.28 26.11±4.02 11.689 ＜0.001 6.42±0.65 3.45±0.37 28.079 ＜0.00160.87±4.82 76.19±5.38 14.997 ＜0.001 t值 0.218 3.774 0.219 6.616 0.677 7.670 0.154 4.058 P 值 0.414 ＜0.001 0.414 ＜0.001 0.250 ＜0.001 0.439 ＜0.001組別 例數(shù)MPO（mg/L）LPO（μmol/L）MDA（nmol/L）SOD（U/L）t值 P值t值 P值t值 P值

尼莫地平可透過血-腦脊液屏障減少缺血部位神經(jīng)元因鈣離子聚集而導致的壞死，緩解病灶處血管痙攣，促進腦血流恢復正常。神經(jīng)節(jié)苷脂是由豬腦提取的神經(jīng)保護物，可促進神經(jīng)組織重構(gòu)，抑制損傷后繼發(fā)性神經(jīng)退化等；神經(jīng)節(jié)苷脂與缺損神經(jīng)存在高親和力，可修復細胞膜，提高Ca2+-ATP酶及Na+-K+-ATP酶活性，糾正水電解質(zhì)、酸堿失衡，降低顱內(nèi)水腫發(fā)生率；此外，其還有利于細胞再生。

既往研究表明，尼莫地平聯(lián)合神經(jīng)節(jié)苷脂治療高血壓腦出血的總有效率為94.3%，可有效改善患者臨床癥狀，促進神經(jīng)功能恢復，減少高血壓腦出血后水腫及血腫體積［11-12］。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者臨床療效優(yōu)于對照組，治療后觀察組患者NIHSS評分及血清IL-6、CRP、TNF-α水平低于對照組，提示尼莫地平聯(lián)合神經(jīng)節(jié)苷脂治療高血壓腦出血的臨床療效確切，可有效促進患者神經(jīng)功能恢復，降低血清炎性因子水平。MPO、LPO、MDA為氧化物及其代謝產(chǎn)物，SOD為抗氧化物，高血壓腦出血后MPO、LPO、MDA大量表達，SOD大量消耗，導致機體氧化/抗氧化機制失衡。本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組患者MPO、LPO、MDA低于對照組，SOD高于對照組，提示尼莫地平聯(lián)合神經(jīng)節(jié)苷脂可有效減輕高血壓腦出血患者氧化應激，與既往研究結(jié)果一致［13］。本研究結(jié)果還顯示，兩組患者治療期間不良反應發(fā)生率間無差異，提示尼莫地平聯(lián)合神經(jīng)節(jié)苷脂治療高血壓腦出血的安全性較高。

綜上所述，尼莫地平聯(lián)合神經(jīng)節(jié)苷脂治療高血壓腦出血的臨床療效確切，可有效促進患者神經(jīng)功能恢復，降低血清炎性因子水平，減輕氧化應激，且安全性較高，值得臨床推廣應用。