阿替普酶聯(lián)合丁苯酞對急性缺血性腦卒中患者的影響

張立芳，李博

急性缺血性腦卒中是臨床常見腦血管疾病之一，主要指腦組織血液供應不足引起缺氧而導致的急性腦組織壞死及軟化。近年研究表明，急性缺血性腦卒中患者血清炎性因子水平明顯升高，血流動力學指標出現(xiàn)明顯變化［1］，應及時進行神經(jīng)功能評估并給予有效的治療干預，以降低致殘率和致死率［2］；炎性反應是急性缺血性腦卒中的重要危險因素之一，而趨化因子CXCL12、可溶性CD40配體（sCD40L）與炎性反應密切相關，急性缺血性腦卒中患者趨化因子CXCL12、sCD40L水平明顯高于正常人群［3］。靜脈溶栓治療是目前公認的急性缺血性腦卒中首選治療方案，阿替普酶是具有代表性的靜脈溶栓藥物，具有安全性較高、無抗原性等特點［4］。丁苯酞可通過調(diào)節(jié)花生四烯酸代謝而選擇性地抑制花生四烯酸及其代謝產(chǎn)物等，進而抑制血小板聚集，自2010年中國急性腦卒中診治指南推薦后已在臨床上得到廣泛應用［5］。本研究旨在探討阿替普酶聯(lián)合丁苯酞對急性缺血性腦卒中患者的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2013年2月—2016年2月解放軍第三醫(yī)院收治的急性缺血性腦卒中患者116例，均符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》［6］中的急性缺血性腦卒中診斷標準，并經(jīng)顱腦MRI和/或CT檢查確診。排除標準：（1）出血性腦卒中患者；（2）合并惡性腫瘤者；（3）伴有心、肝、腎等重要臟器功能不全者；（4）對本研究所用藥物過敏者。采用隨機數(shù)字表法將所有患者分為對照組和觀察組，每組58例。對照組中男30例，女28例；年齡60～75歲，平均年齡（66.1±7.8）歲；發(fā)病至入院時間為1.2～5.1 h，平均發(fā)病至入院時間為（2.8±0.8）h；合并癥：高血壓35例，冠心病13例，糖尿病10例。研究組中男32例，女26例；年齡60～76歲，平均年齡（66.6±7.2）歲；發(fā)病至入院時間為1.0～5.2 h，平均發(fā)病至入院時間為（2.9±0.9）h；合并癥：高血壓36例，冠心病14例，糖尿病8例。兩組患者性別（χ2=0.140，P=0.710）、年齡（t=0.359，P=0.720）、發(fā)病至入院時間（t=0.632，P=0.528）及合并癥（χ2=0.270，P=0.872）比較，差異無統(tǒng)計學意義，具有可比性。本研究經(jīng)解放軍第三醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審核批準，所有患者或其家屬簽署知情同意書。

1.2 治療方法 對照組患者給予阿替普酶靜脈溶栓治療及抗血小板治療：入院時記錄患者體質(zhì)量并評估靜脈溶栓治療適應證、禁忌證等，具備靜脈溶栓治療指征者建立靜脈通路，在吸氧（氧流量2～3 L/min）和床旁生命體征監(jiān)測基礎上給予阿替普酶（Boehringer Ingelheim PharmaGmbH & Co.KG生產(chǎn)；批準文號：S20130052）0.9 mg/kg（最大劑量不超過90 mg），其中10%在1 min內(nèi)靜脈推注，其余劑量在60 min內(nèi)靜脈滴注；首次靜脈溶栓治療24 h后復查顱腦CT以排除顱內(nèi)出血，并給予阿司匹林（河南華利藥業(yè)有限責任公司生產(chǎn)，國藥準字：H401224955）100 mg/d，對阿司匹林不耐受者改用氯吡格雷（杭州賽諾菲安萬特民生制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準字：J20130097）75 mg/d或兩藥聯(lián)用。觀察組患者在對照組基礎上給予丁苯酞注射液（石藥集團恩必普藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，國藥準字H201300059，）25 mg，于50 min內(nèi)靜脈滴注完畢，2次/d，用藥間隔＞6 h。兩組患者均連續(xù)治療14 d。

1.3 觀察指標 （1）臨床療效。根據(jù)美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評分判斷臨床療效：治療后NIHSS評分降低91%～100%為痊愈及基本痊愈，NIHSS評分降低46%～90%為顯著改善，NIHSS評分降低18%～45%為改善，NIHSS 評分降低≤17%為無改善，NIHSS評分升高＞18%為惡化。（2）NIHSS評分、Barthel指數(shù)、腦梗死面積：采用NIHSS評分評價兩組患者治療前后神經(jīng)功能，評分越高表明神經(jīng)功能缺損程度越重［7］；采用Barthel指數(shù)評價兩組患者治療前后日常生活活動能力，評分越高表明日常生活活動能力越好［8］；兩組患者分別于治療前后進行顱腦CT平掃，觀察腦梗死面積。（3）血清趨化因子CXCL12、sCD40L、白介素6（IL-6）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）水平：分別于治療前后采集兩組患者清晨空腹外周靜脈血5 ml，3 000 r/min離心20 min，取上清液并凍存于-80 ℃冰箱待測；采用酶聯(lián)免疫吸附試驗（ELISA）檢測血清CXCL12、sCD40L、IL-6、TNF-α水平。（4）觀察兩組患者治療期間不良反應發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 20.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料以（x ±s）表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗，組內(nèi)比較采用配對t檢驗；計數(shù)資料分析采用χ2檢驗；等級資料分析采用秩和檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 臨床療效 觀察組患者臨床療效優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（u=-2.522，P=0.012，見表1）。

表1 兩組患者臨床療效比較（例）Table 1 Comparison of clinical effect between the two groups

2.2 NIHSS評分、Barthel指數(shù)、腦梗死面積 治療前兩組患者NIHSS評分、Barthel指數(shù)、腦梗死面積比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后觀察組患者NIHSS評分低于對照組，Barthel指數(shù)高于對照組，腦梗死面積小于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。治療后兩組患者NIHSS評分低于治療前，Barthe指數(shù)高于治療前，腦梗死面積小于治療前，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05，見表2）。

2.3 血清趨化因子CXCL12、sCD40L、IL-6、TNF-α水平治療前兩組患者血清趨化因子CXCL12、sCD40L、IL-6、TNF-α水平比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后觀察組患者血清趨化因子CXCL12、sCD40L、IL-6、TNF-α水平低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。治療后兩組患者血清趨化因子CXCL12、sCD40L、IL-6、TNF-α水平低于治療前，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05，見表3）。

2.4 不良反應 治療期間對照組患者不良反應發(fā)生率為29.3%，研究組為22.4%，差異無統(tǒng)計學意義（χ2=0.630，P=0.427，見表4）。

表4 兩組患者治療期間不良反應發(fā)生情況（例）Table 4 Incidence of adverse reactions in the two groups during treatment

3 討論

研究表明，神經(jīng)功能損傷和腦卒中相關并發(fā)癥是急性缺血性腦卒中患者殘障及死亡的主要原因，急性缺血性腦卒中患者由于腦組織、神經(jīng)功能損傷而引起循環(huán)系統(tǒng)、體液免疫及中樞神經(jīng)系統(tǒng)不同程度異常，繼而導致血流動力學、凝血機制改變等［9］，如炎性反應、血小板聚集、血栓形成及細胞凋亡等［10］。阿替普酶是一種以糖蛋白為主要成分的溶栓藥物，其通過與血栓上網(wǎng)狀纖維蛋白結合而使纖溶酶原活化成為纖溶酶，繼而有效降低血液黏度，達到疏通血管、溶解血栓的目的［11］，有利于迅速恢復急性缺血性腦卒中患者腦組織血流、腦組織缺血再灌注，改善患者神經(jīng)功能等［11］，但阿替普酶對血管的擴張作用較差。

丁苯酞主要通過調(diào)節(jié)花生四烯酸代謝而選擇性地抑制花生四烯酸及其代謝產(chǎn)物等而抑制血小板聚集，可有效促進新生血管生成、增加血流灌注、減輕腦水腫，有利于改善急性缺血性腦卒中患者腦能量代謝及缺血區(qū)微循環(huán)，縮小腦梗死面積，改善患者神經(jīng)功能等［12］。因此，丁苯酞與阿替普酶聯(lián)用可在一定程度上彌補阿替普酶血管擴張不足的缺點。本研究結果顯示，觀察組患者臨床療效優(yōu)于對照組，治療后觀察組患者NIHSS評分低于對照組，Barthel指數(shù)高于對照組，腦梗死面積小于對照組，與趙晶等［13］研究結果一致，分析其主要作用機制可能包括以下兩個方面：（1）阿替普酶聯(lián)合丁苯酞能有效抑制血小板聚集、降低血管閉塞程度、促進腦循環(huán)恢復，從而有效改善腦血流灌注及神經(jīng)功能，縮小腦梗死面積。（2）阿替普酶聯(lián)合丁苯酞能有效保護線粒體功能免受損傷，進而抑制神經(jīng)元凋亡，改善神經(jīng)功能。

趨化因子CXCL12對多種細胞具有趨化作用，并可誘導促炎因子表達，在機體免疫反應、免疫細胞發(fā)育及維持免疫系統(tǒng)穩(wěn)定方面發(fā)揮著至關重要的作用。研究表明，急性缺血性腦卒中患者血清趨化因子CXCL12水平高于健康對照者，其原因與大腦缺血和梗死而引發(fā)血管內(nèi)皮細胞大量合成趨化因子CXCL12有關［14］；RUSCHER等［15］研究表明，急性缺血性腦卒中患者血清趨化因子CXCL12水平明顯升高并可誘導炎性因子、免疫細胞至腦組織，繼而加重神經(jīng)功能損傷，導致不良預后等。CD40配體（CD40L）與腫瘤壞死因子（TNF）家族同源，主要以同源性三聚體形式存在于Ⅱ型跨膜蛋白，可分為膜結合性和可溶性，其中sCD40L由膜結合性CD40L水解而成，95%以上來源于血小板，小部分來源于已活化的CD4+T細胞，因此sCD40L主要與血小板活化及免疫炎性反應有關［16］。近年研究表明，sCD40L主要通過CD40/CD40L信號通路參與機體免疫應答及動脈粥樣硬化，而動脈粥樣硬化是導致急性缺血性腦卒中的重要原因。

表2 兩組患者治療前后NIHSS評分、Barthel指數(shù)、腦梗死面積比較（±s）Table 2 Comparison of NIHSS score，Barthel index and brain infarction area between the two groups before and after treatment

表2 兩組患者治療前后NIHSS評分、Barthel指數(shù)、腦梗死面積比較（±s）Table 2 Comparison of NIHSS score，Barthel index and brain infarction area between the two groups before and after treatment

注：NIHSS=美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表；與治療前比較，aP＜0.05

組別 例數(shù) NIHSS（分） Barthel指數(shù)（分） 腦梗死面積（cm2）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 58 7.5±2.5 5.5±1.9a 58.5±15.0 65.4±11.4a 16.5±2.7 14.7±1.5a觀察組 58 7.5±2.6 4.0±1.8a 59.0±15.4 73.9±12.5a 16.6±2.7 12.6±1.9a t值 0.105 4.472 0.195 3.826 0.219 6.657 P值 0.917 ＜0.001 0.846 ＜0.001 0.827 ＜0.001

表3 兩組患者治療前后血清趨化因子CXCL12、sCD40L、IL-6、TNF-α水平比較（±s）Table 3 Comparison of serum levels of chemotactic factor CXCL12，sCD40L，IL-6 and TNF-α between the two groups

表3 兩組患者治療前后血清趨化因子CXCL12、sCD40L、IL-6、TNF-α水平比較（±s）Table 3 Comparison of serum levels of chemotactic factor CXCL12，sCD40L，IL-6 and TNF-α between the two groups

注：sCD40L=可溶性CD40配體，IL-6=白介素6，TNF-α=腫瘤壞死因子α；與治療前比較，aP＜0.05

組別 例數(shù) 趨化因子CXCL12（ng/L） sCD40L（μg/L） IL-6（μg/L） TNF-α（μg/L）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 58 24.35±3.68 14.57±2.42a 2.38±0.83 1.32±0.53a 0.33±0.09 0.24±0.05a 0.38±0.06 0.25±0.05a觀察組 58 25.01±3.76 9.45±1.41a 2.41±0.79 0.72±0.37a 0.34±0.08 0.19±0.04a 0.39±0.07 0.18±0.05a t值 0.955 13.922 0.199 7.069 0.632 5.947 0.826 7.539 P值 0.341 ＜0.001 0.842 ＜0.001 0.528 ＜0.001 0.411 ＜0.001

賀大權等［17］研究表明，阿替普酶能有效促進缺血區(qū)腦組織血液循環(huán)恢復，繼而降低血清炎性因子水平。薛朝軍等［18］研究表明，丁苯酞能通過增加缺血性腦組織中線粒體Na+-K+-ATP酶活性而提高神經(jīng)元活性，進而緩解炎性反應。本研究結果顯示，治療前兩組患者血清趨化因子CXCL12、sCD40L、IL-6、TNF-α水平間無差異，治療后觀察組患者血清趨化因子CXCL12、sCD40L、IL-6、TNF-α水平低于對照組，表明阿替普酶聯(lián)合丁苯酞能有效降低血清趨化因子CXCL12、sCD40L、IL-6、TNF-α水平，有利于減輕炎性反應，促進神經(jīng)功能恢復，與上述研究結果一致，分析其作用機制為阿替普酶聯(lián)合丁苯酞可通過調(diào)節(jié)CD40/CD40L信號通路而減輕炎性反應。本研究結果還顯示，治療期間兩組患者不良反應發(fā)生率間無差異，表明阿替普酶聯(lián)合丁苯酞治療急性缺血性腦卒中的安全性較高。

綜上所述，阿替普酶聯(lián)合丁苯酞可有效提高急性缺血性腦卒中患者臨床療效，改善患者神經(jīng)功能、日常生活活動能力，縮小腦梗死面積，降低血清趨化因子CXCL12、sCD40L、IL-6、TNF-α水平，減輕炎性反應，且安全性較高；但本研究為單中心研究且有一定地域限制，結果結論仍有待多中心研究進一步證實。