托伐普坦治療D期心力衰竭患者的有效性及安全性觀察

王婷，張宇輝

隨著人口老齡化進程加劇，心力衰竭已成為全球范圍內(nèi)日益嚴重的公共衛(wèi)生問題之一。一項包括中國10省20個城市和農(nóng)村的15 518人的調(diào)查顯示，2000年我國35～74歲人群中，慢性心力衰竭患病率為0.9%［1］。盡管目前基于循證醫(yī)學證據(jù)的抗心力衰竭治療方案降低了心力衰竭患者猝死風險及心血管事件發(fā)生率，但患者再住院率及病死率仍居高不下［2］。利尿劑是改善液體潴留的基石藥物，可有效改善大部分心力衰竭患者的臨床癥狀，但仍有40%住院患者采用傳統(tǒng)利尿劑治療后容量負荷未明顯降低，尤其是紐約心臟病協(xié)會（NYHA）分級Ⅲ～Ⅳ級的D期心力衰竭患者。《中國心力衰竭診斷和治療指南2014》［3］將D期心力衰竭稱為難治性終末期心力衰竭。FANG等［4］研究結果顯示，接受藥物治療的D期心力衰竭患者1年內(nèi)病死率高達75%，2年內(nèi)病死率幾乎為100%。因此，尋找高效、安全的利尿劑是近年臨床研究的重點。托伐普坦是一種新型長效非肽類選擇性血管加壓素（AVP）V2受體拮抗劑，目前在我國尚處于初步應用階段。本研究旨在觀察托伐普坦治療D期心力衰竭患者的有效性及安全性，現(xiàn)報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象 回顧性分析2017年2—11月中國醫(yī)學科學院阜外醫(yī)院心力衰竭中心收治的D期心力衰竭患者64例，其中男45例，女19例；年齡15～88歲，平均年齡（59.3±17.0）歲；NYHA分級：Ⅲ級34例，Ⅳ級30例；心力衰竭分類［5］：射血分數(shù)減低的心力衰竭（HFrEF）43例，射血分數(shù)中間值的心力衰竭（HFmEF）8例，射血分數(shù)保留的心力衰竭（HFpEF）13例；原發(fā)病：心臟瓣膜病7例，冠心病14例，風濕性心臟病7例，擴張型心肌病24例，肥厚型心肌病1例，限制型心肌病3例，酒精性心肌病3例，高血壓心臟病1例，心肌炎1例，圍生期心肌病1例，縮窄性心包炎1例，原因不明1例。排除標準：（1）惡性腫瘤終末期者；（2）安裝機械輔助裝置者；（3）合并嚴重甲狀腺功能異常者；（4）有意識障礙者。

1.2 D期心力衰竭診斷標準 參照2015年美國心衰學會（HFSA）發(fā)布的D期心力衰竭聲明中的定義：有心臟結構異常，盡管接受了優(yōu)化藥物、手術和器械治療，但仍出現(xiàn)進展和/或持續(xù)的嚴重癥狀和體征，需反復住院治療的心力衰竭綜合征［4］。

1.3 治療方法 所有患者在抗感染、糾正電解質(zhì)紊亂及酸堿失衡等誘因基礎上給予常規(guī)抗心力衰竭治療，包括使用利尿劑、β-受體阻滯劑、血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）/血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑（ARB）、螺內(nèi)酯、洋地黃等；治療24 h后患者臨床癥狀未見改善，遂加用托伐普坦（浙江大冢制藥有限公司生產(chǎn)）治療，起始劑量為7.5 mg/d、1次/d，口渴時可適當飲水；若采用托伐普坦治療后第2天患者24 h尿量仍＜2 000 ml或靜息狀態(tài)下仍存在心力衰竭癥狀或嚴重水腫體征者，根據(jù)血鈉水平調(diào)整次日托伐普坦用量，最大劑量為15.0 mg/d。所有患者采用托伐普坦治療3～30 d。

1.4 觀察指標 （1）比較托伐普坦治療前后患者體質(zhì)量、體質(zhì)指數(shù)（BMI）、24 h尿量、電解質(zhì)、腎功能指標、心功能指標。電解質(zhì)包括血鈉、鉀，采用電極法檢測血鈉、鉀。腎功能指標包括血尿素氮（BUN）、肌酐（Cr），采用脲酶電極法檢測BUN，采用苦味酸法檢測Cr，所用儀器為美國BECKMAN檢測儀。心功能指標包括血漿腦鈉肽（BNP）、N末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）水平及左心房前后徑（LA）、左心室舒張末期內(nèi)徑（LVEDD）、左心室射血分數(shù)（LVEF）、NYHA分級，采用電化學發(fā)光免疫法檢測血漿NT-proBNP水平，所用儀器為羅氏E-601 分析儀；采用BIOSITE公司生產(chǎn)的Triage BNP檢測儀檢測血漿BNP水平；采用經(jīng)胸超聲心動圖檢測LA、LVEDD及LVEF。（2）觀察托伐普坦治療后患者臨床癥狀改善情況，包括平臥困難、胸悶憋氣、水腫、肺部啰音及肺淤血。（3）觀察患者托伐普坦治療期間不良反應發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 23.0統(tǒng)計學軟件進行統(tǒng)計處理，符合正態(tài)分布的計量資料以（x ±s）表示，組間比較采用配對t檢驗；計數(shù)資料分析采用χ2檢驗；等級資料分析采用秩和檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 體質(zhì)量、BMI、24 h尿量、電解質(zhì)、腎功能指標 托伐普坦治療前后患者體質(zhì)量、BMI及血鉀、BUN、Cr比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；托伐普坦治療后患者24 h尿量多于托伐普坦治療前，血鈉高于托伐普坦治療前，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05，見表1）。

2.2 心功能指標 托伐普坦治療后患者NYHA分級優(yōu)于托伐普坦治療前，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；托伐普坦治療前后患者血漿BNP、NT-proBNP水平及LA、LVEDD、LVEF比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05，見表2）。

2.3 臨床癥狀改善情況 采用托伐普坦治療后患者水腫好轉55例（85.9%），肺部啰音好轉51例（占79.7%），胸悶憋氣好轉50例（占78.1%），平臥困難好轉49例（占76.6%），肺淤血減輕48例（占75.0%）。

2.4 不良反應 托伐普坦治療期間患者死亡2例，因血鈉升高停藥1例，發(fā)生口干1例，不良反應發(fā)生率為6.2%；無一例出現(xiàn)因血鈉過高導致的精神癥狀及嚴重低鉀、腎功能不全、血流動力學障礙、心律失常、心室顫動、猝死、心源性休克等不良心血管事件，且出現(xiàn)的不良反應均較輕微，經(jīng)減少用藥劑量、停藥及積極糾正電解質(zhì)紊亂等對癥處理后均消失。

3 討論

心力衰竭是指心臟結構及功能異常導致的心輸出量減少和/或心內(nèi)壓力增高的一組復雜的臨床綜合征，具有肺循環(huán)淤血和/或體循環(huán)淤血的癥狀和體征，是各種心臟病的終末階段［5］。心力衰竭發(fā)生時心肌收縮力及舒張力下降，心排血量不足，前負荷增加，心腔壓力升高，機體全面啟動神經(jīng)-體液機制，導致下丘腦室上核和室旁核細胞分泌的AVP增多并由神經(jīng)垂體釋放入血。目前，已知的AVP受體有V1a、V1b和V2 3種，其中V2受體又稱腎臟受體，也是與心力衰竭容量負荷直接相關的受體，主要位于腎臟集合管細胞基底側膜上，激活的V2受體通過蛋白激酶A（PKA）途徑使位于集合管細胞內(nèi)囊泡中已形成的水通道蛋白2（AQP2）磷酸化并插入集合管細胞頂膜，在內(nèi)膜上形成孔道，使游離水能從集合管管腔進入細胞及血液，從而實現(xiàn)集合管對自由水通透性的調(diào)節(jié)。正常情況下，機體血液中AVP濃度非常低，對維持血漿滲透壓具有關鍵作用。心力衰竭患者由于血液AVP升高而使自由水重吸收增加，導致血容量增加及稀釋性低鈉血癥［6］。既往研究結果顯示，血液中AVP水平與心力衰竭嚴重程度相關［7］。國外大量研究表明，心力衰竭患者血漿AVP水平呈緩慢升高趨勢，尤其是心功能明顯失代償和伴低鈉血癥的患者［8-10］。且有研究表明，AVP水平升高可作為心力衰竭患者病死率增加的獨立預測指標［11］，因此，AVP受體拮抗劑的作用越來越受到臨床醫(yī)師關注。

表1 托伐普坦治療前后患者體質(zhì)量、BMI、24 h尿量、電解質(zhì)、腎功能指標比較（±s，n=64）Table 1 Comparison of body weight，BMI，24-hour urine volume，electrolyte and index of renal function before and after treatment of tolvaptan

表1 托伐普坦治療前后患者體質(zhì)量、BMI、24 h尿量、電解質(zhì)、腎功能指標比較（±s，n=64）Table 1 Comparison of body weight，BMI，24-hour urine volume，electrolyte and index of renal function before and after treatment of tolvaptan

注：BMI=體質(zhì)指數(shù)，BUN=尿素氮，Cr=肌酐

時間 體質(zhì)量（kg） BMI（kg/m2） 24 h尿量（ml） 鈉（mmol/L） 鉀（mmol/L） BUN（mmol/L） Cr（μmol/L）托伐普坦治療前 68.8±16.0 24.4±4.7 1 594.0±814.5 134.8±3.8 6.2±16.6 11.9±7.7 133.2±61.5托伐普坦治療后 64.4±13.6 22.8±3.8 2 481.4±964.2 138.2±5.3 4.3±0.4 12.7±9.2 133.4±63.8 t值 1.48 1.93 -5.62 -4.17 0.92 -0.50 -0.02 P 值 0.14 0.06 ＜0.001 ＜0.001 0.36 0.62 0.98

表2 托伐普坦治療前后患者心功能指標比較（n=64）Table 2 Comparison of index of cardiac function before and after treatment of tolvaptan

托伐普坦是一種新型長效非肽類選擇性AVP V2受體拮抗劑。體外實驗結果顯示，托伐普坦對人類V2受體的抑制作用比V1a受體高29倍，但其對V1b受體無拮抗作用［12］。托伐普坦與V2受體的親和力是天然AVP的1.8倍，主要作用是有效降低自由水在集合管重吸收，增加自由水的清除和尿液排泄，降低尿液滲透壓，減輕體質(zhì)量，有效改善心力衰竭患者水潴留，糾正低鈉血癥，理論上還對左心室肥厚及心肌重塑具有一定改善作用［13］。2013年美國心臟學會基金會（ACCF）/美國心臟學會（AHA）推薦托伐普坦可短期用于液體負荷重的住院心力衰竭患者，特別是伴有低鈉血癥及已嚴格控制入量并優(yōu)化藥物治療后充血癥狀仍嚴重的心力衰竭患者［14］。

本組患者是在糾正誘因及抗心力衰竭治療24 h后臨床癥狀未見改善時采用托伐普坦治療3～30 d，治療時間跨度較大，分析原因主要為以下兩方面：（1）部分患者對托伐普坦較敏感，短期治療即有明顯效果；（2）托伐普坦尚未納入醫(yī)保報銷范圍，部分患者因經(jīng)濟狀況而停止用藥；（3）部分患者需要長期用藥以改善癥狀。本研究結果顯示，托伐普坦治療前后患者體質(zhì)量、BMI、血漿BNP水平、血漿NT-proBNP水平及LA、LVEDD、LVEF間無差異；托伐普坦治療后患者24 h尿量多于托伐普坦治療前，NYHA分級優(yōu)于托伐普坦治療前，臨床癥狀改善者所占比例均＞75.0%，提示在常規(guī)抗心力衰竭治療基礎上加用托伐普坦能有效增加D期心力衰竭患者尿量，改善心功能及臨床癥狀。既往研究表明，袢利尿劑可導致6%的心力衰竭患者發(fā)生低鈉血癥，而糾正低鈉血癥的常用措施為補充濃鈉+利尿，但持續(xù)性低鈉血癥患者補鈉效果較差，且補鈉過多過快易導致血鈉過高、大腦脫髓鞘、血管刺激甚至滲透性脫髓鞘綜合征等嚴重不良反應［15-16］。國外多項隨機對照研究表明，與單獨使用靜脈利尿劑相比，聯(lián)合托伐普坦及傳統(tǒng)利尿劑對減輕心力衰竭住院患者體質(zhì)量及改善充血癥狀效果更好，可明顯減少利尿劑用量、避免大劑量利尿劑導致的不良反應，且不會引起電解質(zhì)紊亂及腎功能損傷［17-18］。本研究結果顯示，托伐普坦治療前后患者血鉀、BUN、Cr間無差異；托伐普坦治療后患者血鈉高于托伐普坦治療前，提示在常規(guī)抗心力衰竭治療基礎上加用托伐普坦能有效升高D期心力衰竭患者血鈉，且對血鉀、腎功能無明顯影響，究其原因可能與托伐普坦與傳統(tǒng)利尿劑作用機制不同有關。

本研究結果還顯示，本組患者采用托伐普坦治療期間因血鈉升高停藥1例，提示在嚴密監(jiān)測電解質(zhì)情況下采用常規(guī)劑量托伐普坦治療是安全的，與POSE等［19］研究結果一致。MATSUZAKI等［20］采用不同劑量（15、30、45 mg/d）托伐普坦治療心力衰竭，結果顯示，托伐普坦利尿作用與劑量呈正相關，其中連續(xù)7 d采用小劑量托伐普坦（15 mg/d）治療的利尿作用最好且不良反應最小。本組患者采用托伐普坦治療期間不良反應發(fā)生率為6.2%，未發(fā)生不良心血管事件，且出現(xiàn)的不良反應均輕微。

綜上所述，在常規(guī)抗心力衰竭治療基礎上加用托伐普坦能有效增加D期心力衰竭患者尿量，升高血鈉，改善心功能及臨床癥狀，且對血鉀、腎功能無明顯影響，不良反應輕微；且該藥為口服片劑，無需嚴格限制飲水，故患者用藥依從性較好。但本研究為回顧性研究，且未設立對照組，故托伐普坦治療D期心力衰竭患者的有效性及安全性仍需設計嚴謹?shù)碾S機對照研究進一步證實。