從進化生物學(xué)觀點談胰島素抵抗和高血壓的關(guān)聯(lián)機制

周明生

（沈陽醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院生理學(xué)教研室，遼寧 沈陽 110034）

胰島素抵抗綜合征又稱為代謝綜合征或心臟代謝綜合征［1］。代謝綜合征不是一個簡單的疾病，而是一組包括腹圍增加、高血糖、高血壓、高血脂和胰島素抵抗的臨床癥候群，常伴有心血管系統(tǒng)的功能損傷，心血管疾病發(fā)病率和死亡率的增加［2-3］。代謝綜合征在發(fā)病機制上與心血管疾病也有許多相似之處，如增加氧化應(yīng)激、脂質(zhì)和葡萄糖代謝缺陷、慢性低度炎癥和內(nèi)皮細胞功能障礙等。因此，也有些學(xué)者提出應(yīng)將代謝綜合征伴有腎功能損傷、蛋白尿、動脈粥樣硬化以及左心室功能失常等明顯心血管損傷的狀況稱為“循環(huán)綜合征”［4］。

胰島素抵抗和高血壓是代謝綜合征中的兩個相互關(guān)聯(lián)、相互依存的重要組成部分［5］。臨床研究表明，50%的高血壓患者伴有高胰島素血癥和糖耐量異常，80%的2型糖尿病患者合并有高血壓［6］。胰島素具有調(diào)節(jié)代謝，刺激血管內(nèi)皮細胞生成一氧化氮（NO）從而誘導(dǎo)血管舒張的功能。研究表明胰島素抵抗不僅存在于胰島素敏感組織中，而且還存在于心血管系統(tǒng)中。一般把損傷血管胰島素信號通路的狀況稱為血管胰島素抵抗，血管胰島素抵抗可引起血壓升高和心血管疾?。?］。

人們常把胰島素抵抗與高血壓、糖尿病和心血管疾病等聯(lián)系在一起［8］。然而，在人類進化史中，胰島素抵抗可能作為一種生理適應(yīng)性機制幫助我們的祖先在饑餓、感染、外傷等應(yīng)激情況下增加生存的機會。同樣的機制在現(xiàn)代生活環(huán)境中被不適當?shù)募せ疃鴮?dǎo)致高血壓、胰島素抵抗或代謝綜合征［9］。本文從進化生物學(xué)的新角度，論述了胰島素抵抗和高血壓之間的關(guān)聯(lián)機制以及現(xiàn)代生活方式對它們的影響。

1 胰島素抵抗作為一種生理適應(yīng)性機制促進人類生存

在長期的生物種族進化過程中，生物種族的生存要依賴于機體進行能量儲存來抵抗饑餓，激發(fā)免疫反應(yīng)來控制感染［10］。饑餓誘導(dǎo)的生理性適應(yīng)包括增加脂質(zhì)氧化、酮體合成、葡萄糖的生成和攝取，以及降低葡萄糖的氧化，這些反應(yīng)有助于減少蛋白質(zhì)的丟失。由于腦組織主要依靠糖代謝獲取能量，腦組織對葡萄糖的缺乏非常敏感。在饑餓、感染和妊娠的狀態(tài)下，機體可通過胰島素抵抗和其他的生物適應(yīng)性反應(yīng)增加葡萄糖的儲存和維持血糖的濃度［10］。

胰島素是一種促合成的激素，在肝臟和骨骼肌中可以通過增加糖原合成而增加葡萄糖儲存，在脂肪組織中通過增加甘油三酯合成的方式而增加脂肪酸儲存。在胰島素抵抗時，脂肪組織葡萄糖攝取和糖原儲存能力降低、甘油三酯降解增加、游離脂肪酸和甘油向肝臟轉(zhuǎn)移增加、肝臟糖異生增加引起血糖升高。此外，胰島素抵抗還可促進能源物質(zhì)的再分配，如胰島素抵抗時由于血糖濃度升高可保證大腦和免疫系統(tǒng)葡萄糖的供應(yīng)和利用［10］。因此，抑制胰島素信號通路可認為是在饑餓、感染、妊娠等應(yīng)激狀態(tài)下的一種生物適應(yīng)機制。然而，長時間持續(xù)激活此機制，可能是形成代謝綜合征的基礎(chǔ)［10］。胰島素不僅調(diào)節(jié)能量代謝，而且還具有復(fù)雜的心血管效應(yīng)，如促進血管內(nèi)皮細胞生成和釋放NO、誘導(dǎo)血管舒張、抑制血管平滑肌細胞增殖和炎癥等心血管保護效應(yīng)，并通過激活有絲分裂原激活蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）信號通路引起血管收縮、平滑肌血管增殖和炎癥等血管損傷效應(yīng)［1］。此外，胰島素還可促進交感神經(jīng)興奮，增加腎臟對鈉離子的重吸收。胰島素抵抗時，胰島素激活NO信號通路可能選擇性的受損，代償性的高胰島素血癥激活MAPK通路，引起血管收縮、炎癥、水鈉潴留和血壓升高［1］。另一方面，在饑餓、感染等應(yīng)激狀態(tài)下，胰島素抵抗引起的血壓升高可能是一種增加腦血流灌注的生理適應(yīng)性機制。

2 胰島素抵抗和高血壓常與不健康的生活方式和慢性系統(tǒng)性低度炎癥有關(guān)

胰島素抵抗和高血壓被認為是一種西方文明性疾病，與過渡能源攝取的不健康生活方式以及慢性系統(tǒng)性低度炎癥有關(guān)［11-12］。在古代，獲取食物并不是一件容易的事情，在食物豐富時以脂肪的形式儲存能源用以抵抗可能隨之而來的長期饑餓是古人類賴以生存的一個重要機制［13］?，F(xiàn)代人類遺傳了古人類存儲脂肪的特性，然而現(xiàn)代生活由于豐盛的食品供應(yīng)，常有過多的能量和鹽分攝入以及運動不足，從古人類遺傳下來的節(jié)儉基因在現(xiàn)代生活方式下很容易導(dǎo)致體內(nèi)能量和脂肪積累過剩［13］。當脂肪組織儲存脂肪的能力超過安全儲存限度時，脂質(zhì)就會流到非脂肪組織中，引起慢性的系統(tǒng)性炎癥，引起高血壓等代謝綜合征［14］。

肥胖可看成是能量攝入超過能量消耗而引起的一種能量不平衡狀態(tài)［10］。脂肪細胞是機體重要的能源儲存裝置，同時也是一個重要的內(nèi)分泌器官，可分泌各種應(yīng)激激酶、炎性細胞因子和化學(xué)因子等，這些脂肪分泌物質(zhì)統(tǒng)稱為脂肪素。脂肪素參與脂肪儲存、能量代謝和炎性反應(yīng)等生理和病理反應(yīng)過程的調(diào)節(jié)。目前認為過度的能量攝入和脂肪儲存可以增加脂肪組織氧化應(yīng)激反應(yīng)，增加氧化應(yīng)激反應(yīng)可反過來抑制脂肪細胞分化、增加免疫細胞向脂肪組織浸潤等，導(dǎo)致脂肪組織內(nèi)分泌功能失常和慢性炎癥［15］。

肥胖介導(dǎo)的炎癥可能與增加脂肪組織炎性細胞浸潤密切相關(guān)［16-17］。在肥胖狀態(tài)下，一些炎性細胞因子可能被釋放引起巨噬細胞激活，而巨噬細胞在白脂肪組織浸潤可引起脂肪組織的慢性炎癥并轉(zhuǎn)變成系統(tǒng)性炎癥［16，18］。受到巨噬細胞浸潤的白脂肪組織可轉(zhuǎn)變成一個具有高度分泌活性的內(nèi)分泌器官，分泌一系列的脂源性炎性細胞因子，如腫瘤壞死因子、單核細胞化學(xué)趨向因子、白介素-6等。這些炎性細胞因子不僅能在脂肪細胞中誘導(dǎo)慢性炎癥，而且可進入血液循環(huán)，抑制胰島素信號傳導(dǎo)，導(dǎo)致全身性的胰島素抵抗［15-17］。因此，慢性炎癥被認為是肥胖引起胰島素抵抗的一個主要機制［17-19］。

3 從進化生物學(xué)觀點看胰島素抵抗和高血壓的關(guān)聯(lián)性

適者生存是生物進化的一個最高準則。數(shù)百萬年來，從低級生物到人類都面臨著饑餓和感染的生存壓力［10］。多細胞生物的生存能力主要依賴于生物體能夠在營養(yǎng)物質(zhì)不足的狀況下儲存能源以及滿足感染等應(yīng)激狀況下的高能源需求［20］。免疫系統(tǒng)是生物體應(yīng)對感染等應(yīng)激狀態(tài)下最重要的反應(yīng)體系，需要有足夠的能源支持來保證其發(fā)揮正常功能。這些能源主要來自從外部攝取能量物質(zhì)和利用內(nèi)部儲存的能量包括糖原、蛋白質(zhì)、甘油三酯或游離脂肪酸等。因此，在此基礎(chǔ)上形成的能量代謝和免疫系統(tǒng)的緊密合作是生物體適應(yīng)環(huán)境賴以生存的基礎(chǔ)［11，21］。在生物進化過程中，代謝和免疫系統(tǒng)相互依賴，一些調(diào)控能量代謝和免疫功能的基因從低級生物到哺乳動物都被良好的保存下來。近年來一些研究表明一些調(diào)節(jié)能量代謝信號分子和免疫反應(yīng)的信號分子之間有相互調(diào)控效應(yīng)［10，22］，如過氧化物酶體增殖物激活受體γ（peroxisome proliferator-activated receptor gamma，PPAR-γ）是一個促進脂肪細胞分化的主要信號調(diào)控分子，也是調(diào)節(jié)T細胞在脂肪組織聚集和轉(zhuǎn)化的信息分子［23］；瘦素是一個重要的調(diào)節(jié)能量平衡的脂激素，現(xiàn)已證明瘦素可調(diào)節(jié)胸腺內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定和IL-1和TNF-α等炎性細胞因子的分泌［22］。

能量代謝和免疫系統(tǒng)之間的密切合作是維持生物體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的重要基礎(chǔ)。炎性反應(yīng)通過誘導(dǎo)胰島素抵抗增加血糖濃度，維持心、腦等重要器官和免疫細胞的能量代謝抵抗感染。心、腦和白細胞等被認為是胰島素不敏感組織，主要依靠血糖提供能量［24］。因此，急性炎癥誘導(dǎo)的胰島素抵抗對控制感染可能具有積極意義。

我們可以從機體對急性炎癥的時間反應(yīng)過程來了解自然選擇機制在協(xié)調(diào)免疫系統(tǒng)和能量代謝中發(fā)揮的重要作用［25］。急性感染性疾病常常是一種自限性疾病，在感染開始的2～3 d啟動先天性免疫反應(yīng)，隨后的3～4周激發(fā)獲得性適應(yīng)性免疫反應(yīng)［25］。由于感染所致的體質(zhì)虛弱和嘔吐可引起能源物質(zhì)的攝入減少，而急性感染性疾病本身也是一種消耗性疾病，需要動員脂肪、骨骼肌等能量儲存組織的能量［10］。感染組織釋放到循環(huán)血液中的炎性細胞因子可誘導(dǎo)脂肪和肌肉組織的胰島素抵抗，減少這些組織的能源消耗、代償性的高胰島素血癥、高血糖和高血脂，有利于機體防御和控制感染［10］。脂肪和肌肉組織中儲存的能源通?？删S持3～5周，這個時間與獲得性免疫反應(yīng)抵抗外界感染所需要的時間非常吻合。如果獲得性免疫反應(yīng)不能在這個時間段內(nèi)做出反應(yīng)，受感染的機體就可能會死于能源耗竭［26］。除了能源消耗，急性炎癥還常伴有水的丟失。水的丟失包括受感染組織的局部水的丟失以及皮膚出汗、呼吸道的揮發(fā)等全身水的丟失［25］。為了補償水的丟失，在急性炎癥狀態(tài)下，水潴留系統(tǒng)常被激活，比如激活交感神經(jīng)系統(tǒng)、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)、下丘腦-垂體-腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)等神經(jīng)體液機制［25］。有趣的是，這些參與調(diào)節(jié)水潴留的激素如血管緊張素Ⅱ和醛固酮也具有促炎作用，它們在高血壓的發(fā)病機制中起著重要作用［27］。

水潴留和能量存儲的調(diào)節(jié)在很多方面具有相似性，并在生物進化過程中被選擇性保留下來以抵抗炎癥反應(yīng)和增加生存能力［9］。然而，由于人類還沒有進化出一個平衡水潴留和能量儲存的調(diào)節(jié)機制，因此被現(xiàn)代生活所激活的水潴留和能量儲存機制可能增加高血壓、心血管和代謝性疾病的發(fā)病率［9］。

4 鈉鹽是高血壓和胰島素抵抗之間的另一個聯(lián)系？

根據(jù)血壓對鹽反應(yīng)的不同，高血壓可分為鹽敏感性高血壓和鹽抵抗性高血壓。動物和臨床研究表明，胰島素抵抗和鹽敏感性高血壓密切相關(guān)［5，28］。與鹽抵抗性高血壓相比，鹽敏感性高血壓患者更易發(fā)生胰島素抵抗，且高鹽飲食損害胰島素敏感性主要發(fā)生在鹽敏感性高血壓患者，在鹽抵抗性高血壓患者中沒有明顯的變化［6］，說明高血壓、鹽敏感性和胰島素抵抗之間在發(fā)病機制上有著密切聯(lián)系［5，29］。

高血壓的易感性與人類進化也存在一定的關(guān)聯(lián)［30-31］，這種關(guān)聯(lián)性可以在非洲找到它的起源。在非洲炎熱和潮濕的環(huán)境下，蒸發(fā)散熱是生物體適應(yīng)環(huán)境的一個基本生理反應(yīng)過程［32］。然而，炎熱的氣候和過度的體力活動引起的大量出汗可導(dǎo)致水分和鹽的大量丟失，最終引起低血容量而危及生命。古人類和靈長類動物在古環(huán)境中能獲取的鹽是很少的，而鹽的攝入不足和出汗引起的大量鹽丟失可增加其對鹽攝入的渴望和腎臟的儲鈉效應(yīng)，這對于種族的生存是至關(guān)重要的。自然選擇使得一些存儲鈉的基因被保存下來［31］，而這些基因在鹽過量的現(xiàn)代環(huán)境中可能促進高血壓的發(fā)生。

研究表明高血壓的易感性與一些古老的遺傳基因有關(guān)［33］，這些基因可增加易患高血壓的風(fēng)險。黑猩猩和人均擁有血管緊張素原（AGT）和上皮細胞鈉離子通道γ亞基（ENaC-γ）兩個高血壓易感基因，而這兩個基因均參與鹽和血壓的調(diào)節(jié)。AGT有兩個受體，一個在啟動子A-6G區(qū)，另一個在T235M區(qū)，這兩個受體均與高血壓有關(guān)［25］。人類基因庫研究也顯示，一些慢性疾病的遺傳基因可能因適應(yīng)古環(huán)境從而被選擇下來，這些遺傳基因在古代缺鹽、低能量和過度體力活動的環(huán)境下可增加人類的生存能力；而在鹽和能量過剩的現(xiàn)代環(huán)境中，這些遺傳基因可能促進肥胖、2型糖尿病和高血壓的發(fā)生［33］。

鈉離子是決定體液分布的一個主要因素，鈉潴留常引起水潴留。上皮細胞鈉離子通道（ENaC）和鈉離子交換分子3（NHE3）是調(diào)節(jié)鈉離子在腎小管重吸收的主要信號分子。研究表明胰島素可通過刺激ENaC和NHE3增加腎小管對鈉離子的重吸收［34］，減少鈉離子的排出，在鹽攝入過多的環(huán)境下可能促進高血壓的產(chǎn)生。

5 節(jié)儉基因假說

所有生物都需要適應(yīng)它所生存的大環(huán)境或小生態(tài)環(huán)境，在遠古環(huán)境條件下，人類為增強抵御炎癥反應(yīng)的能力而保留了一些與能量代謝和鹽儲存的相關(guān)基因（如調(diào)節(jié)胰島素信號通路的基因）［33］，因為能量儲存和保存體液對生物體抵抗饑荒、感染和某些應(yīng)激是非常重要的。這些被保留下來的調(diào)節(jié)鈉離子和能量儲存的基因被稱為節(jié)儉基因（Thrifty genes）。節(jié)儉基因這一概念首先是由 Neel［35］提出的，Neel［35］把節(jié)儉基因定義為能夠有效地攝取和利用食物的基因。在節(jié)儉基因假說中，他認為一些節(jié)儉基因之所以被選擇到人類的基因庫是因為這些基因比非節(jié)儉基因有更多的優(yōu)越性。古代的食物供給是不穩(wěn)定的，狩獵者常需經(jīng)歷飽食和饑餓的交替過程，在這一過程中某些基因被進化為能夠更有效地調(diào)節(jié)能量攝入和儲存的基因。因此，在饑餓來臨時，擁有節(jié)儉基因的生物具有更大的生存優(yōu)勢，因為他們可以依賴大量儲存的能源來渡過饑餓難關(guān)［24］。根據(jù)Neel的假說，糖尿病易感性的遺傳基礎(chǔ)可能與適應(yīng)舊石器時代時的飽食和饑餓交替循環(huán)有關(guān)，因為人類通過在飽食時增加脂肪儲存引起肥胖，在饑餓來臨時就有更高的生存概率。如果說這些基因在古時代具有其優(yōu)越性，那么在現(xiàn)代生活環(huán)境下，這些節(jié)儉基因則可能引起肥胖和2型糖尿病。

節(jié)儉基因的假說也可以用來解釋一些肥胖相關(guān)的現(xiàn)象。研究發(fā)現(xiàn)，肥胖與身高一樣具有多基因遺傳特征［36］，基因群體遺傳變異性主要表現(xiàn)在一些特殊基因表現(xiàn)頻率上的差異，而不是總體基因的差異［24，37］。比如機體各部位構(gòu)建（體格和體型）的種族差異代表著身體各部位不同的承載負荷比例，而這些差異可能影響不同種族人群之間對肥胖和糖尿病等代謝性疾病易感性的變異。機體的構(gòu)建包括器官肌肉比例、四肢和脂肪比例、四肢和軀體比例以及脂肪組織的擴展能力等，四肢瘦小和腹部脂肪增加代表著節(jié)儉基因的效應(yīng)，這些均與個體易患代謝綜合征有關(guān)［37］。

6 小結(jié)

大量的臨床流行病學(xué)研究表明胰島素抵抗與高血壓之間存在著密切聯(lián)系，胰島素抵抗和高血壓之間的相互共存可能增加心血管疾病和2型糖尿病的患病率［6］。這可能與慢性低度系統(tǒng)性炎癥和增加氧化應(yīng)激反應(yīng)有關(guān)。在長期的人類進化過程中，調(diào)節(jié)炎性細胞反應(yīng)（炎性細胞因子等）、能量代謝（胰島素信號通路分子）、鹽的潴留（鈉離子通道）等節(jié)儉基因可能被選擇和保存下來，這些曾幫助我們祖先在饑餓、感染、外傷和體力應(yīng)激等狀態(tài)下生存下來的節(jié)儉基因，在現(xiàn)代生活環(huán)境下可能被不適當?shù)募せ?，從而增加了胰島素抵抗、高血壓、2型糖尿病和心血管疾病等一些現(xiàn)代疾病的發(fā)生和流行［12，38］。