奧曲肽聯(lián)合奧美拉唑與單獨(dú)使用奧曲肽治療肝硬化合并食管胃底靜脈曲張破裂出血臨床效果比較的Meta分析

王娟，劉書源

（1．沈陽醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)專業(yè)2013級20班，遼寧 沈陽 110034；2．基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)教研室）

食管胃底靜脈曲張破裂出血（esophagogastric variceal bleeding，EGVB）為肝硬化失代償期門脈高壓最為嚴(yán)重的并發(fā)癥，其發(fā)生率僅次于消化性潰瘍［1］。因?yàn)槠潇o脈薄弱、缺乏收縮彈性、門靜脈壓高，難以止血，因此EGVB的死亡發(fā)生率高［2］。所以及時(shí)有效的止血，降低門靜脈高壓對EGVB患者的治療尤為重要。目前，對于EGVB的治療雖然普遍采用的是內(nèi)鏡結(jié)扎、注射硬化劑、組織膠的方法，但藥物作為最基礎(chǔ)的治療仍然起著不可替代的作用［3-4］。

奧曲肽是人工合成的十四肽生長抑素，其通過縮小門靜脈主干以及食管胃底靜脈直徑，降低靜脈壁張力，從而達(dá)到預(yù)防破裂和緩解出血的作用［5］。此外，奧曲肽還可以改善血管對收縮因子的反應(yīng)性，選擇性地收縮內(nèi)臟血管，從而會有效地降低門脈高壓和曲張靜脈壓，達(dá)到減少或者控制食管胃底靜脈出血的情況［6］。與內(nèi)源性生長抑素相比，無論是靜脈滴注或皮下注射，奧曲肽均可有效減少門靜脈血流，降低門脈壓力，而且其半衰期、作用時(shí)間均比內(nèi)源性生長抑素更長，血藥濃度更為穩(wěn)定，所以奧曲肽能發(fā)揮出較強(qiáng)的止血和預(yù)防再出血的效果［7］。奧美拉唑是一種能夠有效抑制胃酸分泌的質(zhì)子泵抑制劑，通過抑制胃酸分泌、降低攻擊因子的作用，從而改善出血的酸性環(huán)境，除此之外，奧美拉唑還可以促進(jìn)血小板凝集，達(dá)到促進(jìn)止血的目的［8］。

已有很多研究對奧曲肽聯(lián)合奧美拉唑和單獨(dú)使用奧曲肽治療肝硬化合并EGVB的臨床效果進(jìn)行了比較。雖已基本達(dá)成奧曲肽聯(lián)合奧美拉唑比單獨(dú)使用奧曲肽療效好的共識，但由于各研究中樣本量少，且有地方差異，故本文進(jìn)行Meta分析，系統(tǒng)評價(jià)奧曲肽聯(lián)合奧美拉唑與單獨(dú)使用奧曲肽治療肝硬化合并EGVB的臨床效果。

1 資料與方法

1．1 檢索策略 本研究檢索公開發(fā)表的關(guān)于奧曲肽聯(lián)合奧美拉唑治療肝硬化合并EGVB的中英文文獻(xiàn)。英文文獻(xiàn)檢索：關(guān)鍵詞：esophagogastric variceal bleeding、octreotide、omeprazole；數(shù)據(jù)庫：PubMed、Cochrane Library和百度學(xué)術(shù)。中文文獻(xiàn)檢索：關(guān)鍵詞：食管胃底靜脈曲張破裂出血、奧曲肽（善得定；善寧）、奧美拉唑（洛賽克）；數(shù)據(jù)庫：中國知網(wǎng)、萬方醫(yī)學(xué)網(wǎng)、維普科技期刊全文數(shù)據(jù)庫。

1．2 文獻(xiàn)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

1．2．1 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）研究設(shè)計(jì)：奧曲肽聯(lián)合奧美拉唑與單獨(dú)使用奧曲肽治療肝硬化合并EGVB臨床效果比較的隨機(jī)對照試驗(yàn)。（2）研究對象：明確診斷為EGVB，且排除非靜脈曲張所致的出血，排除其它部位的出血，排除伴有其它心腦肺等嚴(yán)重疾病的患者，納入的對象其性別、年齡和病情病程等不限。（3）干預(yù)措施：對照組在一般常規(guī)的治療基礎(chǔ)上將0．1 mg奧曲肽緩慢靜脈推注，再持續(xù)靜脈泵入，速度為5μg/h；試驗(yàn)組在對照組的基礎(chǔ)上將40 mg奧美拉唑加入到100 ml生理鹽水注射液中靜脈滴注，1日2次，治療72 h后停藥。2組均給予補(bǔ)液、預(yù)防感染、保肝等對癥支持治療及營養(yǎng)支持。（4）研究指標(biāo)：①療效判定標(biāo)準(zhǔn)：治療時(shí)間均為72 h，療效分為顯效、有效、無效。若在進(jìn)行治療的48 h內(nèi)，出血現(xiàn)象消失為顯效；若在進(jìn)行治療的72 h內(nèi)，出血現(xiàn)象消失為有效；而在治療72 h后，出血現(xiàn)象無改善則為無效。顯效率+有效率=總有效率。②出血停止標(biāo)準(zhǔn)：患者用藥后生命體征平穩(wěn)，停止嘔血和黑便，穩(wěn)定時(shí)間為6 h以上。③再出血：止血后48 h再次出血。④不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1．2．2 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）描述為消化道出血但未說明是否為肝硬化所致的EGVB的文獻(xiàn)；（2）合并其它心肺腦等嚴(yán)重疾病；（3）僅為描述性的研究；（4）沒有對照組的文獻(xiàn)；（5）試驗(yàn)組和對照組除了干預(yù)藥物外還使用了其它血管活性藥物或者止血藥物；（6）同時(shí)使用內(nèi)鏡的文獻(xiàn)；（7）若試驗(yàn)結(jié)果有重復(fù)的文獻(xiàn)，選取數(shù)據(jù)更全面、質(zhì)量評分更好的一篇文獻(xiàn)；（8）無法獲得全文的文獻(xiàn)；（9）與療效判定標(biāo)準(zhǔn)不相符的文獻(xiàn)；（10）試驗(yàn)對象為動物試驗(yàn)的文獻(xiàn)；（11）試驗(yàn)數(shù)據(jù)錯誤的文獻(xiàn)。

1．3 數(shù)據(jù)提取與質(zhì)量評價(jià) 由2名研究者獨(dú)立篩選文獻(xiàn)，根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)閱讀文獻(xiàn)題目及摘要，必要時(shí)閱讀全文，出現(xiàn)分歧時(shí)，由通訊作者決定。數(shù)據(jù)提?。旱谝蛔髡咝彰?、文獻(xiàn)發(fā)表年限、總例數(shù)、有效例數(shù)、再出血例數(shù)、不良反應(yīng)例數(shù)。質(zhì)量評價(jià)：采用隨機(jī)對照質(zhì)量評價(jià)的Jadad評分法，按照評分標(biāo)準(zhǔn)，1～2分為低質(zhì)量，3～5分為高質(zhì)量。

1．4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用Rev Man 5．3．3軟件對整理的數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta分析。確定納入的研究之間是否存在異質(zhì)性，如果 I2＜50%，P＞0．05 表明異質(zhì)性較小，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；如果I2≥50%，P＜0．05，表明具有異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；所有資料均進(jìn)行OR值及95%CI計(jì)算，合并統(tǒng)計(jì)量檢驗(yàn)，P＜0．05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。通過漏斗圖判斷發(fā)表偏倚。運(yùn)用敏感性分析檢測Meta分析結(jié)果的穩(wěn)定性。

2 結(jié)果

2．1 納入文獻(xiàn)的一般情況 初次檢索相關(guān)文獻(xiàn)共492篇，剔除重復(fù)的文獻(xiàn)、題目不符的文獻(xiàn)，按照文獻(xiàn)的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，最終納入的文獻(xiàn)共5篇，患者584例，其中試驗(yàn)組患者為293例，對照組患者為291例，納入文獻(xiàn)基本情況見表1。

表1 納入文獻(xiàn)的基本情況

2．2 Meta分析結(jié)果

2．2．1 療效 （1）有效性評價(jià)：Meta分析結(jié)果顯示：I2=0，P=0．79，說明納入的研究之間同質(zhì)性比較好，采用固定效應(yīng)模型分析，OR=3．20，95%CI：1．90～5．42，P＜0．01，表明奧曲肽聯(lián)合奧美拉唑的療效是單純使用奧曲肽療效的3．2倍，見圖1。

圖1 奧曲肽聯(lián)合奧美拉唑治療肝硬化合并EGVB的Meta分析結(jié)果

（2）發(fā)表偏倚評價(jià)：納入的5篇文獻(xiàn)呈現(xiàn)對稱分布，無發(fā)表偏倚存在，見圖2。

圖2 奧曲肽聯(lián)合奧美拉唑治療肝硬化合并EGVB的納入文獻(xiàn)的發(fā)表偏倚

（3）敏感性分析：分別將納入的5篇文獻(xiàn)逐一排除進(jìn)行敏感性分析，Meta分析結(jié)果一致，表明有效性分析結(jié)果穩(wěn)定性好，結(jié)論可靠。

2．2．2 再出血 納入的5篇文獻(xiàn)有關(guān)再出血結(jié)果的只有4篇，見表1。

（1）再出血情況評價(jià)：Meta分析結(jié)果顯示：I2=0，P=0．93，說明納入的研究之間同質(zhì)性比較好，采用固定效應(yīng)模型分析，OR=0．20，95%CI：0．08～0．50，P=0．0006，表明奧曲肽聯(lián)合奧美拉唑治療肝硬化合并EGVB的再出血率顯著低于單純使用奧曲肽的再出血率，見圖3。

圖3 奧曲肽聯(lián)合奧美拉唑治療肝硬化合并EGVB再出血率的Meta分析結(jié)果

（2）發(fā)表偏倚評價(jià)：納入的4篇文獻(xiàn)呈現(xiàn)對稱 分布，無發(fā)表偏倚存在，見圖4。

圖4 奧曲肽聯(lián)合奧美拉唑和奧曲肽治療肝硬化合并EGVB的再出血納入文獻(xiàn)的發(fā)表偏倚

（3）敏感性分析：分別將納入的4篇文獻(xiàn)逐一排除進(jìn)行敏感性分析，Meta分析結(jié)果一致，表明出血率分析結(jié)果穩(wěn)定性好，結(jié)論可靠。

2．2．3 不良反應(yīng) 納入的5篇文獻(xiàn)的患者在治療期間發(fā)生惡心嘔吐不良反應(yīng)，但都可自行緩解。（1）不良反應(yīng)評價(jià)：Meta分析結(jié)果顯示：I2=0，

P=0．46，說明納入的研究之間同質(zhì)性比較好，采用 固定 效 應(yīng) 模 型分 析，OR=1．38，95%CI：0．72～2．49，P=0．29，表明奧曲肽聯(lián)合奧美拉唑治療肝硬化合并EGVB與單純使用奧曲肽的不良反應(yīng)發(fā)生率相當(dāng)，見圖5。

圖5 奧曲肽聯(lián)合奧美拉唑和奧曲肽治療肝硬化合并EGVB發(fā)生不良反應(yīng)的Meta分析結(jié)果

（2）敏感性分析：分別將納入的5篇文獻(xiàn)逐一排除進(jìn)行敏感性分析，Meta分析結(jié)果一致，表明不良反應(yīng)發(fā)生率分析結(jié)果穩(wěn)定性好，結(jié)論可靠。

3 討論

肝硬化的患者在失代償期最常見的并發(fā)癥是EGVB，發(fā)生EGVB的主要原因是肝硬化造成門脈高壓導(dǎo)致側(cè)支循環(huán)形成，門脈壓的增高會使側(cè)支循環(huán)血管發(fā)生迂曲增寬，而最為嚴(yán)重的側(cè)支是食管胃底靜脈，一旦破裂，死亡率高［2］。當(dāng)患者情緒激動、食物過硬、過于刺激的食物、或腹內(nèi)壓突然增高等都容易導(dǎo)致曲張的靜脈發(fā)生破裂而出血［14］。及時(shí)合理的藥物配合使用對挽救患者的生命至關(guān)重要，并且對于一些年老的、身體情況差的不易配合做內(nèi)鏡的患者更是尤為重要。

本文Meta分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)，奧曲肽聯(lián)合奧美拉唑與單獨(dú)使用奧曲肽在治療肝硬化合并EGVB的情況比較，其療效與再出血率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明奧曲肽聯(lián)合奧美拉唑治療肝硬化合并EGVB較單用奧曲肽的療效好且再出血率低；而不良反應(yīng)發(fā)生率與單純使用奧曲肽治療相當(dāng)。所納入研究文獻(xiàn)的同組治療方案一致，且異質(zhì)性檢驗(yàn)I2=0，說明納入的研究組的同質(zhì)性好，并且經(jīng)敏感性分析結(jié)果穩(wěn)定，無發(fā)表偏倚，表明結(jié)果更加可靠，因此奧曲肽聯(lián)合奧美拉唑治療肝硬化合并EGVB較單用奧曲肽的臨床效果更好。根據(jù)Meta分析結(jié)果，與單獨(dú)使用奧曲肽相比，推薦在臨床治療肝硬化合并EGVB優(yōu)先使用奧曲肽聯(lián)合奧美拉唑。但是依據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，Meta分析所納入的文獻(xiàn)較少，尚需要高質(zhì)量、大樣本的隨機(jī)對照試驗(yàn)加以驗(yàn)證。