半乳糖凝集素-3與心房顫動(dòng)的相關(guān)研究進(jìn)展

鄧巖巖，汪祥海

（皖南醫(yī)學(xué)院弋磯山醫(yī)院心血管內(nèi)科，安徽 蕪湖 241001）

心房顫動(dòng)（簡(jiǎn)稱(chēng)房顫）是臨床上常見(jiàn)的房性心律失常之一，房顫的發(fā)生顯著增加了腦卒中、心力衰竭等并發(fā)癥的發(fā)生率，給全球帶來(lái)了沉重的經(jīng)濟(jì)及社會(huì)負(fù)擔(dān)［1］。雖然房顫的基礎(chǔ)和臨床研究取得可喜的進(jìn)展，但具體的發(fā)病機(jī)制仍未十分明確。半乳糖凝集素-3（Galectin-3）作為心肌纖維化的標(biāo)志物［2］，除與心力衰竭［3］、肥厚性心肌?。?］、動(dòng)脈粥樣硬化［5］、急性冠狀動(dòng)脈綜合征［6］等疾病的發(fā)生發(fā)展及預(yù)后密切相關(guān)外，越來(lái)越多的研究發(fā)現(xiàn)其還可通過(guò)炎癥、氧化應(yīng)激及促纖維化作用對(duì)房顫的發(fā)生發(fā)展及預(yù)后產(chǎn)生影響。

1 Galectin-3簡(jiǎn)介

1．1 Galectin-3的結(jié)構(gòu)特點(diǎn) Galectin屬于動(dòng)物凝集素家族，截至目前，已發(fā)現(xiàn)有15種Galectin成員，依據(jù)被發(fā)現(xiàn)的時(shí)間順序，分別命名為Galectin-1～Gale ctin-15，且主要存在于哺乳動(dòng)物中［7］。以糖識(shí)別結(jié)構(gòu)域（carbohydrate recognition domain，CRD）分子結(jié)構(gòu)為劃分標(biāo)準(zhǔn)，Galectin目前可分為3種亞型（圖1）［7］：（1）原型：又稱(chēng)單-CRD亞型，僅含一個(gè)CRD，可通過(guò)非共價(jià)鍵形成二聚體；（2）嵌合型：又稱(chēng)嵌合-CRD亞型，由一個(gè)膠原蛋白樣重復(fù)結(jié)構(gòu)域和一個(gè)CRD融合而成；（3）串聯(lián)重復(fù)型：又稱(chēng)雙-CRD亞型，由兩個(gè)CRD串聯(lián)融合而成［8］。Galectin-3是β半乳糖苷凝集素家族中較獨(dú)特的一員，屬于嵌合-CRD亞型的唯一成員，于1982年在小鼠腹腔巨噬細(xì)胞中以巨噬細(xì)胞表面抗原-2的形式被發(fā)現(xiàn)［9］，其相對(duì)分子質(zhì)量為29～35 kDa［10］，包含 3個(gè)結(jié)構(gòu)域：一個(gè)羧基（C）末端結(jié)構(gòu)域，一個(gè)氨基（N）末端結(jié)構(gòu)域，一個(gè)富含脯氨酸、酪氨酸、甘氨酸的重復(fù)序列［9］。羧基端主要承載著凝集素的活性，氨基端的存在是保持完整活性所必需的結(jié)構(gòu)［10］。Galectin-3是嵌合型凝集素的唯一代表，有特殊的分子結(jié)構(gòu)，因能專(zhuān)一性識(shí)別β-半乳糖苷而發(fā)揮生物學(xué)作用［9］。Galectin-3在人類(lèi)基因組中由LGALS3基因編碼，位于14號(hào)染色體，q21-q22，總長(zhǎng)約17 kb，包含5個(gè)內(nèi)含子及6個(gè)外顯子［11］。

圖1 Galectin按結(jié)構(gòu)分型的結(jié)構(gòu)模式圖［7］

1．2 Galectin-3的分布及功能 Galectin-3主要由活化的巨噬細(xì)胞產(chǎn)生和分泌，分布較廣泛，主要存在于心臟［3］、肝臟［12］、肺臟［13］、腎臟［14］、胰腺［15］中，因其缺乏經(jīng)典的微囊泡調(diào)節(jié)的胞外分泌信號(hào)肽，主要定位在細(xì)胞質(zhì)，在細(xì)胞核和線粒體中也少量存在［10］。在病理狀態(tài)下，Galectin-3表達(dá)會(huì)明顯升高，在多種疾病的發(fā)生發(fā)展中起關(guān)鍵作用，包括腫瘤、肺纖維化、炎癥、糖尿病并發(fā)癥、心力衰竭、擴(kuò)張性心肌病等［9，16］。Galectin-3在細(xì)胞外可通過(guò)與細(xì)胞表面受體核糖蛋白相互作用，以誘導(dǎo)細(xì)胞黏附、遷移、增殖，并具有促細(xì)胞凋亡、炎癥、纖維化作用［17-18］。在細(xì)胞內(nèi)，Galectin-3有調(diào)節(jié)細(xì)胞周期、誘導(dǎo)細(xì)胞增殖和抗細(xì)胞凋亡的作用［18］。

2 Galectin-3與心肌纖維化

心房纖維化是心房結(jié)構(gòu)重構(gòu)的標(biāo)志［19］，在房顫的發(fā)生、維持和預(yù)后中起重要作用。心房重構(gòu)包括心房的結(jié)構(gòu)重構(gòu)和電重構(gòu)［20］。心房重構(gòu)的病因常見(jiàn)于高血壓病、肥厚性心肌病、孤立性房顫、風(fēng)濕性心臟瓣膜病、阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征、心包脂肪增多等疾?。?1］。Galectin-3通過(guò)旁分泌和內(nèi)分泌途徑，刺激巨噬細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、肌成纖維母細(xì)胞，促使細(xì)胞增殖并分泌Ⅰ型前膠原，Ⅰ型前膠原相互結(jié)合不可逆的形成膠原蛋白促進(jìn)心肌纖維化形成，誘導(dǎo)了心房肌重構(gòu)［22］。

Galectin-3與心肌纖維化密切相關(guān)。Yu等［23］對(duì)Galectin-3敲除的大鼠進(jìn)行研究，以野生型大鼠為對(duì)照組，2組輸注血管緊張素Ⅱ2周或橫向主動(dòng)脈縮窄術(shù)4周構(gòu)建心肌纖維化和左室重構(gòu)模型，結(jié)果顯示Galectin-3敲除的大鼠心肌纖維化程度較野生型大鼠明顯減少。在臨床研究中，Hernández-Romero等［2］為證實(shí)血清 Galectin-3 濃度與心房纖維化程度的關(guān)系，納入100例非房顫患者和15例持續(xù)性房顫患者，術(shù)前測(cè)定所有患者血清Galectin-3水平。術(shù)中，取出少量右心耳組織并做成切片行Masson染色，根據(jù)染色結(jié)果將心房組織纖維化程度從低到高分為0～3級(jí)，結(jié)果顯示右心耳組織切片纖維化程度高的患者，血清Galectin-3水平也相對(duì)較高。Yalcin等［24］對(duì)33例陣發(fā)性房顫患者，分別測(cè)定左心房容積指數(shù)（LAVI）和血清Galectin-3水平，患者在行冷凍球囊消融之前接受了延遲增強(qiáng)磁共振成像（DEMRI）檢查，明確患者的心肌纖維化程度，結(jié)果顯示 陣 發(fā) 性 房顫 患 者 的 LAVI（P=0．004）和 血 清Galectin-3水平（P＜0．01）與左心房纖維化程度呈正相關(guān)。Sonmez等［25］、劉璀等［26］研究也得到類(lèi)似結(jié)果。

3 Galectin-3與房顫

Galectin-3與房顫的發(fā)生發(fā)展有明確的相關(guān)性。Ho等［27］為研究社區(qū)人群中Galectin-3與房顫發(fā)生的關(guān)系，分別對(duì)3 306例受試者（平均年齡58歲，女性占54%）行血漿Galectin-3濃度測(cè)定，在10年的中位隨訪期內(nèi)，250例受試者發(fā)生了房顫，平均血漿Galectin-3濃度為13．7 ng/ml，發(fā)生房顫的受試者血漿Galectin-3基線濃度為15．0 ng/ml，隨著血漿Galectin-3濃度的增加，發(fā)生房顫的風(fēng)險(xiǎn)也增加（P ＜0．01），但該實(shí)驗(yàn)未證實(shí)Galectin-3在房顫發(fā)展的病理生理中的作用。Selcoki等［28］為探究Galectin-3與陣發(fā)性房顫的關(guān)系，對(duì)46例陣發(fā)性房顫且保留心臟收縮功能的患者行Galectin-3和左心房直徑測(cè)定，同時(shí)設(shè)置38例健康對(duì)照組，結(jié)果表明陣發(fā)性房顫組Galectin-3水平和左心房直徑明顯高于健康對(duì)照組（P＜0．001），該研究結(jié)果與 Hernández-Romero 等［2］研究結(jié)果相似，且通過(guò)線性回歸分析發(fā)現(xiàn)Galectin-3水平與左心房直徑存在顯著相關(guān)性（r=0．378，P=0．001）。Gurses等［29］對(duì) 76 例陣發(fā)性或持續(xù)性房顫患者及75例竇性心律患者進(jìn)行研究，將研究對(duì)象分為陣發(fā)性房顫組、持續(xù)性房顫組及竇性心律組。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)房顫患者Galectin-3水平（0．6 ng/ml vs 0．5 ng/ml，P＜0．01）和 LAVI［（29．5±3．5）ml/m2vs（26．5±2．5）ml/m2，P＜0．01］明顯高于竇性心律組，且持續(xù)性房顫組Galectin-3水平明顯高于陣發(fā)性房顫組（0．8 ng/ml vs 0．5 ng/ml，P＜0．001），多因素回歸分析表明，Galectin-3 血清水平（OR=87．35，P=0．001）和 LAVI（OR=1．38，P＜0．01）均可獨(dú)立預(yù)測(cè)房顫的發(fā)生。與之相反，也有研究表明Galectin-3與房顫無(wú)明顯相關(guān)性。Kornej等［30］研究結(jié)果顯示，房顫組 Galectin-3水平高于非房顫組［（7．8±2．9）ng/ml vs（5．8±1．8）ng/ml，P=0．013］，但多因素分析結(jié)果顯示Galectin-3水平與房顫無(wú)顯著相關(guān)（P=0．068），而與體重指數(shù)（BMI）有關(guān)（P=0．007）。

臨床研究發(fā)現(xiàn)Galectin-3不僅與房顫的發(fā)生發(fā)展相關(guān)，還與房顫射頻消融術(shù)后復(fù)發(fā)相關(guān)。Wu等［31］在關(guān)于Galectin-3與持續(xù)性房顫患者射頻消融術(shù)后復(fù)發(fā)的相關(guān)性研究中，發(fā)現(xiàn)血漿Galectin-3水平在持續(xù)性房顫患者中較健康對(duì)照組高（P＜0．01），且在房顫射頻消融術(shù)后復(fù)發(fā)組較 未復(fù) 發(fā) 組 中 也 相 對(duì) 較 高（P=0．007），提 示Galectin-3有望成為確定射頻消融手術(shù)最佳入選的參照指標(biāo)之一，該研究還發(fā)現(xiàn)左心房直徑（P=0．025）和Galectin-3水平（P=0．006）均能獨(dú)立預(yù)測(cè)房顫射頻消融術(shù)后的復(fù)發(fā)，且同時(shí)利用Galectin-3水平和左心房直徑兩個(gè)參數(shù)預(yù)測(cè)房顫消融術(shù)后復(fù)發(fā)的情況優(yōu)于單個(gè)參數(shù)的預(yù)測(cè)價(jià)值（P=0．006）。Clementy 等［32］為探討血清 Galectin-3 水平預(yù)測(cè)房顫射頻消融術(shù)后的復(fù)發(fā)價(jià)值，納入160例有癥狀需要行射頻消融術(shù)的房顫患者，1年內(nèi)（除術(shù)后3個(gè)月空白期）有55例（34%）患者復(fù)發(fā)，患者射頻消融術(shù)后未服用抗心律失常藥物治療，血清Galectin-3水平＜15 ng/ml且左心房直徑＜40 mm，陣發(fā)性或持續(xù)性房顫患者1年內(nèi)未復(fù)發(fā)率達(dá)91%，而血清Galectin-3水平≥15 ng/ml且左心房直徑≥40 mm，其1年內(nèi)未復(fù)發(fā)率僅41%（P＜0．01）。

4 Galectin-3參與房顫的機(jī)制

Galectin-3促進(jìn)房顫發(fā)生發(fā)展，影響房顫預(yù)后的確切機(jī)制尚不十分明確，其可能通過(guò)炎癥和氧化應(yīng)激促進(jìn)心肌纖維化形成，導(dǎo)致心肌重構(gòu)［33-35］。炎癥因子與抗炎物質(zhì)、氧化因子與抗氧化劑的失衡是導(dǎo)致房顫形成的原因之一［36］。

Filer等［37］研究發(fā)現(xiàn)，Galectin-3由巨噬細(xì)胞表達(dá)，不僅可以刺激成纖維細(xì)胞分泌炎癥細(xì)胞因子，還可通過(guò)自分泌或旁分泌途徑反作用于巨噬細(xì)胞，分泌大量的化學(xué)趨化因子和促炎因子，刺激嗜堿性粒細(xì)胞和肥大細(xì)胞的活化，最終發(fā)揮炎癥調(diào)節(jié)作用。Madrigal-Matute等［5］研究顯示血漿Galectin-3水平與外周血單核細(xì)胞內(nèi)的NADPH氧化酶活性相關(guān)。Kim等［38］發(fā)現(xiàn)房顫患者的血紅素加氧酶和抗氧化效應(yīng)的GPX基因表達(dá)降低，表明氧化應(yīng)激與房顫患者的基因轉(zhuǎn)錄改變相關(guān)聯(lián)。此外，氧化應(yīng)激還參與誘發(fā)IL-6、CD40等炎癥因子表達(dá)。Galectin-3作為一種強(qiáng)大的促炎因子，在氧化應(yīng)激作用下，由激活的巨噬細(xì)胞分泌到細(xì)胞外，使單核-單核細(xì)胞浸潤(rùn)增加并相互作用，促進(jìn)大量炎性因子釋放，導(dǎo)致炎癥反應(yīng)，而炎癥反應(yīng)是纖維化的病理生理基礎(chǔ)，可促進(jìn)心肌纖維化形成［39］。

綜上所述，Galectin-3可通過(guò)炎癥和氧化應(yīng)激進(jìn)一步促進(jìn)心肌纖維化，最終導(dǎo)致心肌重構(gòu)這一途徑參與心房重構(gòu)和房顫的發(fā)生發(fā)展，影響房顫的預(yù)后。由于Galectin-3在心肌纖維化的形成中起著重要作用，通過(guò)抑制Galectin-3產(chǎn)生或阻斷Galectin-3基因表達(dá)可能延緩房顫的發(fā)生發(fā)展，其有望成為治療房顫的新靶點(diǎn)。