利伐沙班預(yù)防老年股骨粗隆間骨折術(shù)后下肢深靜脈血栓的研究*

吳佳俊 王秀會 胥正鋒 易存國 高峰*

隨著社會老齡化日益嚴(yán)重，老年股骨粗隆間骨折也日益增多。保守治療易導(dǎo)致肺炎、褥瘡、骨折畸形愈合、骨質(zhì)疏松加重、患肢功能障礙等并發(fā)癥。因而，目前均傾向于手術(shù)治療，術(shù)后允許患者在短時間內(nèi)下床活動，可顯著降低肢體病殘率和病死率[1,2]。老年患者外傷后機體處于高凝狀態(tài)，同時長時間臥床導(dǎo)致血流速度減慢，再加上老年人血管內(nèi)皮病理改變易于出現(xiàn)下肢深靜脈血栓 (deepvenousthrombosis,DVT)形成。下肢深靜脈血栓是股骨粗隆間骨折術(shù)后的嚴(yán)重并發(fā)癥之一,易導(dǎo)致肢體殘疾；如血栓脫落，可以導(dǎo)致肺栓塞危及患者生命。因此，老年股骨粗隆間骨折圍手術(shù)期需積極預(yù)防下肢深靜脈血栓的發(fā)生[3]。既往常用的抗凝方法是低分子肝素術(shù)后定期皮下給藥，經(jīng)大量臨床實踐證明結(jié)果可靠。缺點是需反復(fù)皮下給藥，應(yīng)用不方便；患者圍手術(shù)期同樣存在出血的風(fēng)險。利伐沙班是目前新一代口服抗凝藥物，已經(jīng)常規(guī)應(yīng)用于關(guān)節(jié)置換術(shù)后下肢深靜脈血栓的預(yù)防[4]。本研究以依諾肝素為對照，回顧性分析自2013年1月至2015年12月診治162例股骨粗隆間骨折的臨床資料，研究口服利伐沙班預(yù)防老年股骨粗隆間骨折圍手術(shù)期下肢深靜脈血栓的療效與安全性，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇

本研究為回顧性研究。2013年1月至2015年12月，在本院創(chuàng)傷骨科因股骨粗隆間骨折入院的患者共195例。患者入院后，予以完善相關(guān)術(shù)前檢查，所有病人行雙下肢血管彩色多普勒超聲檢查。排除手術(shù)禁忌癥后，由同一組創(chuàng)傷骨科醫(yī)師在全麻下予以閉合復(fù)位股骨近端防旋髓內(nèi)釘（proximal femoralnailantirotation，PFNA）內(nèi)固定術(shù)治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：年齡＜60歲；下肢多發(fā)骨折；對依諾肝素和利伐沙班有過敏史；有出血傾向，凝血指標(biāo)檢測異常；保守治療；已存在下肢深靜脈血栓 (DVT)者；按照治療方法的不同，分為兩個組，分別使用相應(yīng)的藥物進行治療：利伐沙班組（拜耳公司），10mg/次，1次/天；依諾肝素 (賽諾菲公司)，4000IU，皮下注射，1次/天。兩組均自手術(shù)前2天開始應(yīng)用，持續(xù)用藥5周。術(shù)后第7天檢查D-D二聚體及各項出凝血指標(biāo)。患者出院前復(fù)查雙下肢血管彩超。出院后繼續(xù)門診隨診，復(fù)查雙下肢彩超，觀察并發(fā)癥發(fā)生情況，至術(shù)后6個月。根據(jù)排除標(biāo)準(zhǔn)，共入選162例患者。其中，男69例（42.6%），女93例（57.4%）。年齡60～91歲，平均年齡為（74.3±8.6）歲。利伐沙班組 82例，男 34例（41.5%），女48例（58.5%），年齡60～90歲，平均年齡為（73.6±9.8）歲。依諾肝素組80例：男35例（43.8%），女45例（56.2%），年齡60～91歲，平均年齡為（75.0±7.2）歲。兩組術(shù)前一般資料對比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（＞0.05）。

1.2 療效觀察與檢測指標(biāo)

觀察兩組病例患者下肢深靜脈血栓發(fā)生例數(shù)、術(shù)中出血量、總失血量、D-D二聚體、術(shù)后出凝血指標(biāo)及其他不良反應(yīng)。

術(shù)中失血量計算方法：紗布吸血量+（吸引瓶中液體量－沖洗量）?？偸а堪凑瘴墨I報道方法進行計算。按照Gross方程，根據(jù)術(shù)前、術(shù)后紅細(xì)胞壓積（hematocrit，Hct）變化，計算總失血量。計算公式：總失血量=術(shù)前血容量（patientbloodvolume，PBV）×2×（術(shù)前 Hct-術(shù)后 Hct）/（術(shù)前 Hct+術(shù)后 Hct）。其中 PBV=k1×身高（m）3+k2×體重（kg）+k3。男性 k1=0.3669、k2=0.0322、k3=0.6041，女性k1=0.3561、k2=0.0331、k3=0.1833[5-7]。術(shù)后1周時檢測出D-D二聚體及凝血指標(biāo)，比較兩組指標(biāo)差異。觀察兩組病例下肢深靜脈血栓發(fā)生情況。下肢靜脈血栓（DVT）診斷標(biāo)準(zhǔn)：下肢出現(xiàn)明顯腫脹，廣泛性淺靜脈怒張，皮溫升高，小腿肌肉擠壓疼痛時，予以常規(guī)雙下肢血管超聲多普勒檢查。以超聲檢查結(jié)果作為下肢深靜脈血栓的診斷標(biāo)準(zhǔn)。計算術(shù)后6個月內(nèi)下肢深靜脈血栓發(fā)生例數(shù)。觀察術(shù)后5周內(nèi)有無出血性事件發(fā)生，包括：致死性出血；重要器官出血（顱內(nèi)、脊髓內(nèi)）；傷口出血，形成需要再次手術(shù)處理的大血腫；切口小血腫（可保守治療）、皮膚大片瘀斑、牙齦出血、肉眼血尿等。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS13.0統(tǒng)計學(xué)軟件進行統(tǒng)計學(xué)處理，計量資料用以平均值±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較用兩樣本均數(shù) 檢驗，兩組間DVT發(fā)生率、出血事件發(fā)生率用卡方檢驗，以＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 參與者分析

162例老年股骨粗隆間骨折患者，按治療方法不同分為2組。利伐沙班組82例，依諾肝素組80例，依諾肝素組與利伐沙班組在性別、年齡、體重指數(shù)等方面比較，差異均無顯著性意義（＞0.05），見表1。術(shù)后回訪6個月。所有患者均得到全程回訪，無脫落。

表1 兩組病例術(shù)前一般情況比較

2.2 DVT發(fā)生率

術(shù)后 6個月內(nèi)，利伐沙班組發(fā)生下肢靜脈血栓 7例（8.53%），依諾肝素組發(fā)生下肢靜脈血栓6例（7.5%）。兩組DVT發(fā)生率，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（＞0.05）。

2.3 術(shù)中出血量

利伐沙班組術(shù)中出血量為（150.64±20.35）mL，依諾肝素組術(shù)中出血量為（147.36±25.83）mL。依諾肝素組術(shù)中出血量低于利伐沙班組。兩組術(shù)中出血量比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（＞0.05），見表 2。

表2 兩組病例術(shù)中出血量及圍手術(shù)期總出血量比較

2.4 圍手術(shù)期總出血量

利伐沙班組圍手術(shù)期總出血量為（478.36±72.52）mL，依諾肝素組圍手術(shù)期總出血量為（500.27±81.69）mL。依諾肝素組較利伐沙班組略多，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（＞0.05），見表2。

2.5 D-D二聚體及凝血功能影響

術(shù)后1周，兩組患者D-D二聚體、血小板（PLT）、活化部分凝血活酶時間（APTT）值等凝血指標(biāo)差異無統(tǒng)計學(xué)意義（＞0.05），見表 3。

表3 兩組病例術(shù)后D-D二聚體及出凝血指標(biāo)比較

2.6 術(shù)后出血事件

本研究中兩組均未見致死性出血性事件，也未出現(xiàn)重要器官出血（顱內(nèi)、脊髓內(nèi)）。依諾肝素組出現(xiàn)3例切口小血腫，2例皮下出血；利伐沙班組出現(xiàn)2例切口小血腫，2例皮下出血，均經(jīng)傷口加壓包扎、局部熱敷理療好轉(zhuǎn)。依諾肝素組出現(xiàn)上消化道出血1例，肉眼血尿2例；利伐沙班組出現(xiàn)2例上消化道出血，肉眼血尿1例，均經(jīng)暫停用藥一周，保守治療好轉(zhuǎn)。兩組出血性事件發(fā)生率，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（＞0.05），見表 4。

表4 兩組病例出血事件比較

3 討論

股骨粗隆間骨折是最常見的老年髖部骨折，臨床工作中常見，尤其多見于65歲以上的老年人。由于保守治療死亡率高，并發(fā)癥多，現(xiàn)在手術(shù)治療已成為治療股骨粗隆間骨折的主要治療方法[2,8,9]。老年股骨粗隆間骨折大多同時合并多種基礎(chǔ)疾病，如糖尿病、高血壓、肥胖、下肢深靜脈慢性瓣膜功能不全等。Virchow認(rèn)為，此類患者具備促進靜脈血栓形成的三大危險因素：靜脈損傷、靜脈血流停滯和血液高凝狀態(tài)。在這三種因素的協(xié)同作用下，該類患者下肢深靜脈血栓發(fā)生率升高，很容易發(fā)生術(shù)后下肢深靜脈血栓[10]。

Wakefiel等報道，美國每年發(fā)生 DVT病例大約90萬例，深靜脈血栓直接致死病例約30萬人[11,12]。國外已經(jīng)有許多文獻統(tǒng)計了股骨粗隆間骨折術(shù)后DVT發(fā)生率。Gibson等研究報道，髖部骨折術(shù)后DVT的發(fā)生率為40%左右[13,14]；國內(nèi)報道，股骨粗隆間骨折術(shù)后DVT發(fā)生率大約為15%[15]。由于下肢深靜脈血栓發(fā)生率較高，后果嚴(yán)重，已經(jīng)對患者生命形成嚴(yán)重威脅，因此，必須積極預(yù)防股骨粗隆間骨折術(shù)后DVT的形成，降低其發(fā)病率和致死率。盡管DVT的預(yù)防措施眾多（藥物措施、物理措施），其效果并不能令人滿意。

依諾肝素是低分子量肝素，主要通過對抗Xa及抗IIa因子活性達到抗凝的藥物作用，目前臨床上常規(guī)應(yīng)用依諾肝素4000U皮下注射，每天一次，預(yù)防老年髖部骨折術(shù)后并發(fā)下肢深靜脈血栓。相比其他抗凝藥（普通肝素、維生素K、華法林），依諾肝素具備以下明顯優(yōu)點：安全性高，可根據(jù)體重給藥，不需頻繁檢測凝血指標(biāo)；抗凝血因子Xa作用強，對凝血酶及其他凝血因子影響較??；半衰期長，每天給藥1次即可；副作用少，由抗凝導(dǎo)致的器官內(nèi)出血少見。但其缺點也隨著廣泛應(yīng)用而被發(fā)現(xiàn)：肝素引起的血小板減少癥；注射部位易出現(xiàn)皮下血腫；老年腎功能不全患者需要調(diào)整計量；依諾肝素需每天皮下注射，用藥途徑不方便，患者不易長期接受，故臨床使用存在一定的局限性[15-17]。

利伐沙班是一種高選擇性、直接抑制凝血因子Xa的抗凝藥物。它能同時阻斷凝血的內(nèi)源性和外源性途徑，并不抑制凝血酶(活化因子II)，也并未證明其對于血小板有影響。作為一個相對較新的抗凝藥物，其優(yōu)點包括：抗凝作用發(fā)揮迅速；作用時間長；生物利用度高；無藥物蓄積反應(yīng)，無需凝血功能檢測；用藥途徑方便，可口服給藥；腎功能影響較少。目前利伐沙班已經(jīng)廣泛應(yīng)用于髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后預(yù)防下肢深靜脈血栓[15,17-19]。國內(nèi)楊禮慶等研究了145例全髖關(guān)節(jié)置換病例，分為利伐沙班組（75例），依諾肝素組（70例），分別進行相應(yīng)的抗凝治療。兩組病例的 DVT發(fā)生例數(shù)、出血傾向和術(shù)后引流量比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義[20]?？傮w評價利伐沙班用于髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后抗凝，效果優(yōu)于依諾肝素，且更加安全方便。盡管利伐沙班已常規(guī)應(yīng)用于髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后DVT的發(fā)生，但它也有諸多不足：適應(yīng)癥目前還較為狹窄；缺乏長期的隨訪研究；凝血異常及肝病患者禁用；價格昂貴。其是否能安全、高效的預(yù)防股骨粗隆間骨折術(shù)后DVT的發(fā)生，這方面的研究經(jīng)驗仍很少。國內(nèi)外學(xué)者對于依諾肝素及利伐沙班的抗凝效果及安全性也做了不少研究。龍安華等研究總結(jié)了702例老年髖部骨折病例，治療組術(shù)后口服利伐沙班預(yù)防 DVT。利伐沙班組的 DVT發(fā)生率為3.2%，依諾肝素組為8.8%，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義，利伐沙班組的預(yù)防效果更好；利伐沙班組的術(shù)中出血量顯著高于依諾肝素組，但兩組間術(shù)后引流量和輸血量的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義；利伐沙班組中3例、依諾肝素組中11例出現(xiàn)術(shù)后大出血，但均未發(fā)生致命性大出血，總出血事件發(fā)生率分別為4.5%、4.8%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義[17]。國外Fuji等設(shè)計了臨床隨機對照實驗，研究了92例髖部骨折手術(shù)病例。治療組術(shù)后每日單次服用30mg的利伐沙班，對照組每日皮下注射依諾肝素 4000U/d（每日兩次，一次2000U），持續(xù)治療2周。發(fā)現(xiàn)在日本髖部骨折手術(shù)人群中，利伐沙班抗凝效果和安全性接近依諾肝素，兩者并無明顯區(qū)別[21]。在本研究中，依諾肝素組發(fā)生 DVT6例，利伐沙班組發(fā)生 DVT7例，兩組病例差異無統(tǒng)計學(xué)意義。術(shù)中失血量、圍手術(shù)期總出血量、術(shù)后1周出凝血指標(biāo)、術(shù)后出血事件，兩組病例差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。兩組病例均未出現(xiàn)術(shù)中、術(shù)后重要器官出血或者致死性出血。兩組均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件。我們的研究結(jié)果同樣表明，利伐沙班預(yù)防老年患者股骨粗隆間骨折內(nèi)固定術(shù)后DVT的效果和安全性與依諾肝素相當(dāng)，且更為方便，與以前的研究結(jié)果基本符合。唯一的缺點是利伐沙班價格較低分子肝素昂貴，給患者增加了經(jīng)濟負(fù)擔(dān)。

本研究的缺點是入組患者例數(shù)較少，術(shù)后隨訪時間較短，沒有研究其遠(yuǎn)期療效。本研究的后續(xù)工作將繼續(xù)增加樣本量，開展多中心研究，重點觀察其遠(yuǎn)期療效，完整評估利伐沙班預(yù)防老年患者股骨粗隆間骨折內(nèi)固定術(shù)后下肢深靜脈血栓的療效及安全性。

本研究以依諾肝素為對照，分析了利伐沙班預(yù)防老年患者股骨粗隆間骨折內(nèi)固定術(shù)后下肢深靜脈血栓的效果和安全性。我們發(fā)現(xiàn)，利伐沙班可以有效預(yù)防股骨粗隆間骨折內(nèi)固定術(shù)后DVT的發(fā)生，其抗凝效果與與依諾肝素相當(dāng)，且不增加術(shù)后嚴(yán)重出血的風(fēng)險；用藥途徑方便，從而避免注射用藥給患者帶來的不便與痛苦；具有良好的可行性和依從性。缺點是價格比較昂貴，患者經(jīng)濟壓力較大。