二氮嗪治療先天性高胰島素血癥145例療效分析

徐子迪 劉敏 王燕萍 梁學(xué)軍 惠培培 徐茜面 閆潔 吳玉筠 桑艷梅

先天性高胰島素血癥(congenital hyperinsu-linism, CHI)是嬰幼兒持續(xù)性、頻發(fā)性低血糖的最主要原因。迄今已經(jīng)發(fā)現(xiàn)14種基因與CHI的發(fā)病有關(guān)，表現(xiàn)為13種遺傳學(xué)類型，另有近50% CHI患兒的致病基因尚不明確。二氮嗪為鉀通道開放劑，能夠與KATP敏感性鉀通道的SUR1亞單位結(jié)合，使鉀通道處于開放狀態(tài)，從而抑制胰島素的分泌，是治療CHI的主要和首選藥物[1-2]。本研究回顧性分析二氮嗪治療CHI患兒的療效及安全性。

材料與方法

一、一般資料

選取2002年2月至2016年1月間首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院收治的145例CHI患兒為研究對(duì)象，其中男性85例，女性60例。出生時(shí)體重1.5～6.0 kg，其中低出生體重者(<2.5 kg)5例，正常體重兒91例，巨大兒(>4 kg)48例，1例出生體重不詳；發(fā)病年齡為出生后即刻～7歲5個(gè)月，其中新生兒期發(fā)病56例，出生后1～6個(gè)月發(fā)病48例，6個(gè)月后發(fā)病41例。患兒確診后均應(yīng)用二氮嗪進(jìn)行治療。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)[倫理(研)審編號(hào)2014-6]，所有患兒父母簽署知情同意書。

CHI診斷依據(jù)患兒的臨床癥狀及發(fā)生低血糖(空腹血糖<2.8 mmol/L)時(shí)的實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果，包括高胰島素血癥(胰島素>2 mU/L)、低脂肪酸血癥(游離脂肪酸<1.5 mmol/L)、低酮血癥(β-羥丁酸<2.0 mmol/L)、1 mg靜脈胰高血糖素試驗(yàn)反應(yīng)血糖變化>0.3 g/L。必要時(shí)可行饑餓實(shí)驗(yàn)誘發(fā)低血糖以助確診[3-4]。

二、檢查指標(biāo)

于患兒低血糖發(fā)作時(shí)采血，檢測血胰島素、C-肽、β-羥丁酸、血氨等水平，行血串聯(lián)質(zhì)譜分析。部分患兒行胰腺18氟左旋多巴正電子發(fā)射斷層掃描(18F-L-DOPA-PET/CT)[5]。

三、二氮嗪治療方法

二氮嗪起始劑量為5 mg·kg-1·d-1，最大推薦劑量為15 mg·kg-1·d-1，2～3次/d，根據(jù)患兒的血糖水平酌情加量。同時(shí)加用氫氯噻嗪2 mg·kg-1·d-1，3次/d，以防止二氮嗪導(dǎo)致的水鈉潴留，并予以10%的氯化鉀1～2 ml·kg-1·d-1口服，以防止氫氯噻嗪導(dǎo)致的低鉀血癥[6]。

二氮嗪在兒童體內(nèi)的半衰期為9.5～24 h，在新生兒體內(nèi)的半衰期尚不清楚，因此評(píng)價(jià)療效至少應(yīng)在治療5 d后進(jìn)行[3]。治療有效的標(biāo)準(zhǔn)為二氮嗪劑量15 mg·kg-1·d-1時(shí)患兒禁食12～18 h血糖水平可維持在700 mg/L，或者血糖水平降至500 mg/L之前會(huì)出現(xiàn)高酮血癥(血漿β-羥丁酸>2.0 mmol/L)。

結(jié) 果

一、二氮嗪治療效果及并發(fā)癥

145例患兒中89例經(jīng)二氮嗪治療后血糖逐漸恢復(fù)至正常水平，治療有效，起效時(shí)間為給藥后1～17 d，中位時(shí)間3 d。其中出生體重正常67例，巨大兒16例，低出生體重5例， 1例出生體重不詳；發(fā)病年齡最早為出生后即刻，最晚為2歲。23例患兒應(yīng)用足量二氮嗪治療后血糖仍無明顯好轉(zhuǎn)，治療無效。其中出生體重正常9例，巨大兒14例；發(fā)病年齡最早為出生后1 d，最晚為2歲。33例患兒應(yīng)用二氮嗪過程中血糖水平控制不佳，由于藥物不良反應(yīng)明顯或其他個(gè)人原因未能應(yīng)用二氮嗪至最大推薦劑量而停用，療效不明確。

21例(15.9%)患兒應(yīng)用二氮嗪后發(fā)生水鈉潴留，癥狀在調(diào)整二氮嗪及氫氯噻嗪用量后很快消失；43例(29.7%)出現(xiàn)惡心、嘔吐等胃腸道反應(yīng)， 2例出現(xiàn)發(fā)熱癥狀，2例出現(xiàn)皮疹表現(xiàn)，6例出現(xiàn)血小板減少，5例出現(xiàn)中性粒細(xì)胞減少，4例出現(xiàn)肝功能損害，2例出現(xiàn)尿酸升高。由于多數(shù)患兒住院治療時(shí)間較短，住院期間僅發(fā)現(xiàn)1例出現(xiàn)多毛癥(表1)，后期隨訪發(fā)現(xiàn)64例出現(xiàn)多毛癥。

表1 145例CHI患兒二氮嗪治療的療效及不良反應(yīng)

二、PET-CT掃描結(jié)果

11例患兒確診CHI后進(jìn)行了18F-L-DOPA-PET/CT 檢查，其中7例為局部攝取，提示為胰腺局灶型病變；另外4例則為彌散型病變。

三、隨訪情況

89例二氮嗪治療有效患兒中20例(22.5%)分別于出院后3個(gè)月至7歲時(shí)低血糖癥狀自行緩解；33例繼續(xù)應(yīng)用二氮嗪治療；3例自行停藥，仍有低血糖發(fā)作；1例于3歲時(shí)因罹患呼吸系統(tǒng)疾病死亡；32例失訪。

23例二氮嗪治療無效患兒中4例(17.3%)在1歲左右低血糖癥狀自行緩解；5例長期應(yīng)用奧曲肽治療，維持血糖正常水平；4例行胰腺切除術(shù)治療，除1例術(shù)后仍偶有低血糖外其余3例血糖正常，治愈；1例自行停藥，仍有低血糖發(fā)作；1例長期應(yīng)用抗癲癇藥物治療；3例放棄治療；5例失訪。

33例二氮嗪療效不明確患兒中4例(12.1%)分別在出院10個(gè)月～3歲時(shí)低血糖癥狀自行緩解；2例長期應(yīng)用奧曲肽治療，維持血糖正常水平；8例行胰腺切除術(shù)治療，其中1例術(shù)后偶發(fā)低血糖，1例仍有頻繁低血糖發(fā)作，1例術(shù)后合并糖尿病，其余5例血糖可控制；7例自行停藥，通過飲食調(diào)節(jié)控制血糖；2例放棄治療；10例失訪。

討 論

二氮嗪為鉀通道開放劑，治療CHI的起始劑量為5 mg·kg-1·d-1，每日2～3次口服，然后根據(jù)患兒的病情逐漸增加劑量。但隨著劑量的增加，其不良反應(yīng)發(fā)生率也逐漸增加。通常情況下，當(dāng)劑量增至15 mg·kg-1·d-1仍無效時(shí)再加大劑量也不會(huì)有效，反而會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的并發(fā)癥。為防止肺動(dòng)脈高壓和(或)心力衰竭的發(fā)生，對(duì)新生兒通常將二氮嗪和氫氯噻嗪(1～2 mg·kg-1·d-1，每天2～3次口服)聯(lián)用。氫氯噻嗪不僅可以防止水鈉潴留的發(fā)生，還可以協(xié)同抑制胰島素分泌。對(duì)于年長兒，如果患兒沒有出現(xiàn)水鈉潴留的癥狀，則無需應(yīng)用氫氯噻嗪治療[7]。為防止氫氯噻嗪導(dǎo)致低鉀血癥，在應(yīng)用氫氯噻嗪的同時(shí)可予以10%的氯化鉀1～2 ml·kg-1·d-1口服。關(guān)于氫氯噻嗪的具體停用時(shí)間，目前尚未見文獻(xiàn)有明確報(bào)道。

本研究89例患兒經(jīng)二氮嗪治療后血糖逐漸恢復(fù)至正常水平，提示該組患兒均具有功能正常的KATP通道，對(duì)二氮嗪治療有效，可長期應(yīng)用二氮嗪口服治療，且隨著發(fā)病年齡的增大，患兒對(duì)二氮嗪治療的有效率也越高。該組出生體重正常的患兒對(duì)二氮嗪治療的有效率明顯高于巨大兒。

本研究23例患兒應(yīng)用足量二氮嗪治療后血糖仍無明顯好轉(zhuǎn)，且發(fā)病年齡越早的患兒，對(duì)二氮嗪治療的無效率越高，符合各型CHI患兒的發(fā)病年齡分布特征。該組出生體重為巨大兒的CHI患兒對(duì)二氮嗪治療的有效率明顯低于出生體重正常患兒。

二氮嗪的常見不良反應(yīng)有多毛癥、水鈉潴留、胃腸道反應(yīng)等[8]。本研究發(fā)生水鈉潴留21例，但通過調(diào)整二氮嗪及氫氯噻嗪用量后迅速消失。43例出現(xiàn)消化道反應(yīng)，主要表現(xiàn)為納差、惡心、嘔吐，也有少數(shù)出現(xiàn)腹瀉、腹脹等。少數(shù)病例出現(xiàn)發(fā)熱、皮疹、血小板減少、中性粒細(xì)胞減少、尿酸升高，與文獻(xiàn)報(bào)道的二氮嗪不良反應(yīng)基本一致。4例出現(xiàn)肝功能損害，文獻(xiàn)中尚未見此類報(bào)道。由于多數(shù)患兒的住院治療時(shí)間較短，僅1例在應(yīng)用二氮嗪治療50余天后出現(xiàn)多毛表現(xiàn)。出院后經(jīng)長期隨訪，幾乎所有長期應(yīng)用二氮嗪治療的患兒均出現(xiàn)不同程度的多毛癥，提示多毛癥為二氮嗪治療的最常見不良反應(yīng)。

本研究結(jié)果顯示，二氮嗪治療有效的患兒22.5%(20/89)低血糖癥狀可自行緩解，無效的患兒17.3%可自行緩解，待明確的患兒12.1%可自行緩解，提示二氮嗪治療有效的CHI患兒低血糖自行緩解率高于二氮嗪無效組和療效不確切組。

綜上所述，二氮嗪是治療CHI的一線治療藥物，正常出生體重兒及新生兒期以后發(fā)病者，二氮嗪治療具有較高的有效率。CHI患兒確診后應(yīng)首選二氮嗪進(jìn)行治療，同時(shí)密切觀察其不良反應(yīng)，并及時(shí)對(duì)癥處理。二氮嗪治療無效時(shí)可選用奧曲肽進(jìn)行治療。對(duì)內(nèi)科治療無效的CHI患兒，有條件者可行PET胰腺掃描，以明確患兒的胰腺組織學(xué)類型，病變?yōu)榫衷钚涂尚幸认俨糠智谐g(shù)根治。因部分CHI有自行緩解的趨勢，無條件者行PET-CT的患兒應(yīng)延長其隨訪年齡，最大限度地避免手術(shù)帶來的并發(fā)癥。