對(duì)胰腺癌去間質(zhì)治療的思考

王文權(quán) 劉亮 許金枝 虞先濬

胰腺癌是一類高度異質(zhì)性的腫瘤，含有豐富的間質(zhì)，間質(zhì)成分占腫瘤體積的一半以上，它們主要由肌成纖維細(xì)胞、神經(jīng)纖維、透明質(zhì)酸等腫瘤基質(zhì)以及脂肪細(xì)胞、炎性細(xì)胞、免疫細(xì)胞等組成[1-2]。腫瘤細(xì)胞以不成熟的腺樣結(jié)構(gòu)散在分布于這些間質(zhì)組分之間，腫瘤微血管被高度壓縮，使得化療藥物很難通過厚實(shí)的間質(zhì)板層到達(dá)腫瘤局部，因而難以達(dá)到有效的藥物灌注濃度，加上腫瘤局部的微環(huán)境復(fù)雜以及胰腺癌細(xì)胞本身的耐藥性較強(qiáng)，導(dǎo)致大部分藥物治療都不顯效。因此，如能消除并重塑這一間質(zhì)屏障，將極大地提高胰腺癌的藥物療效。

一、胰腺癌去間質(zhì)治療的理論基礎(chǔ)及機(jī)制研究

間質(zhì)組分在促進(jìn)胰腺癌的發(fā)生及進(jìn)展過程中起重要作用[1]，迄今共有五大機(jī)制被發(fā)現(xiàn)直接參與胰腺癌的間質(zhì)化進(jìn)程，它們分別為富含半胱氨酸的酸性分泌型蛋白(secreted protein acid and rich in cysteine，SPARC)重塑細(xì)胞外基質(zhì)[3]，CD40激活的腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞促進(jìn)間質(zhì)溶解[4]，Notch通路激活γ-分泌酶損害血管內(nèi)皮細(xì)胞導(dǎo)致血管壁塌陷[5-6]，透明質(zhì)酸在間質(zhì)廣泛沉積并破壞血管功能[7]以及Hedgehog通路激活胰腺星狀細(xì)胞或腫瘤相關(guān)的成纖維細(xì)胞促進(jìn)間質(zhì)化發(fā)展[8-9]。以上各機(jī)制在特定情況下相互交通、協(xié)同促進(jìn)胰腺癌的間質(zhì)化進(jìn)展[10]。是否還有其他未知機(jī)制(比如腫瘤內(nèi)浸潤(rùn)的神經(jīng)纖維調(diào)節(jié)間質(zhì)化)參與其中，以及它們之間是否具有共同的調(diào)節(jié)起點(diǎn)、調(diào)節(jié)中樞或調(diào)節(jié)終點(diǎn)則有待進(jìn)一步探索。

實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果顯示，通過干預(yù)SPARC蛋白和應(yīng)用CD40激動(dòng)劑、Notch通路阻斷劑、人工合成的透明質(zhì)酸酶以及Hedgehog通路抑制劑等均可導(dǎo)致小鼠胰腺癌的去間質(zhì)化，恢復(fù)腫瘤微血管的結(jié)構(gòu)與功能，(虞先濬教授，主任醫(yī)師、博士生導(dǎo)師。上海市胰腺腫瘤研究所所長(zhǎng)/復(fù)旦大學(xué)胰腺腫瘤研究所所長(zhǎng)/復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院胰腺外科主任，中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)胰腺癌專業(yè)委員會(huì)侯任主任委員，中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)胰腺癌專業(yè)委員會(huì)多學(xué)科協(xié)作學(xué)組組長(zhǎng)(CSPAC)，Cancer Letters中國(guó)上海編輯部執(zhí)行主任。國(guó)家自然科學(xué)基金委杰出青年基金獲得者；入選國(guó)家“萬人計(jì)劃”領(lǐng)軍人才、國(guó)家科技部中青年科技創(chuàng)新領(lǐng)軍人才、上海市領(lǐng)軍人才。近5年以通訊/第一作者在JCO、Annals of Surgery，CCR等國(guó)際著名外科與腫瘤學(xué)雜志上發(fā)表SCI論文65篇，總影響因子300分。作為第一發(fā)明人獲8項(xiàng)國(guó)家專利。)

顯著增加腫瘤內(nèi)化療藥物的灌注濃度，從而抑制腫瘤生長(zhǎng)，延長(zhǎng)荷瘤小鼠的生存時(shí)間[3-9]，因而顯示出良好的臨床開發(fā)前景。

二、胰腺癌去間質(zhì)治療的臨床研究

2007年Infante等[11]發(fā)現(xiàn)表達(dá)于腫瘤細(xì)胞周圍成纖維細(xì)胞上的SPARC蛋白與胰腺癌患者術(shù)后的不良預(yù)后密切相關(guān)。2011年Von Hoff等[12]在一項(xiàng)臨床Ⅰ/Ⅱ期研究中發(fā)現(xiàn)白蛋白結(jié)合紫杉醇聯(lián)合吉西他濱應(yīng)用于進(jìn)展期胰腺癌患者可獲得12.2個(gè)月的中位總生存期，患者的1年存活率達(dá)到48%，2013年的Ⅲ期研究[13]以及2015年的長(zhǎng)期隨訪結(jié)果[14]均證實(shí)了其療效。白蛋白結(jié)合紫杉醇可通過耦聯(lián)于紫杉醇上的白蛋白結(jié)合基穿透血管內(nèi)皮細(xì)胞，并與成纖維細(xì)胞上的白蛋白受體Gp60結(jié)合，進(jìn)而清除纖維間質(zhì)并增加吉西他濱的灌注，從而增強(qiáng)其療效。然而Hidalgo等[15]應(yīng)用同一組Ⅲ期研究人群卻發(fā)現(xiàn)SPARC蛋白的表達(dá)并不能預(yù)測(cè)白蛋白結(jié)合紫杉醇的療效，動(dòng)物研究也顯示其療效并不依賴于SPARC蛋白的表達(dá)[16]，提示白蛋白結(jié)合紫杉醇的療效可能與“去間質(zhì)化”并不直接相關(guān)，還有待進(jìn)一步證實(shí)。

2011年Beatty等[4]在一項(xiàng)小樣本的臨床研究中發(fā)現(xiàn)，CD40激動(dòng)劑CP-870、893與吉西他濱聯(lián)用可顯著抑制胰腺癌細(xì)胞生長(zhǎng)，延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間。同時(shí)在小鼠實(shí)驗(yàn)中證實(shí)，CD40激活的巨噬細(xì)胞在腫瘤內(nèi)呈高度浸潤(rùn)并清除腫瘤間質(zhì)，從而增強(qiáng)了化療療效。然而此后CP-870、893的臨床轉(zhuǎn)化研究卻遇到了極大障礙，目前擴(kuò)大的臨床研究才剛剛起步(ClinicalTrials.gov，NCT02304393)，最終結(jié)果有待關(guān)注。

2012年P(guān)rovenzano等[7]首次報(bào)道，人工合成透明質(zhì)酸酶制劑(PEGPH20)可溶解胰腺癌間質(zhì)中的透明質(zhì)酸，使塌陷的微血管復(fù)張，并顯著增加腫瘤內(nèi)化療藥物的灌注，從而增強(qiáng)化療療效?；诖说囊幌盗信R床研究被逐步起動(dòng)(NCT01453153，NCT01839487，NCT02715804)，已結(jié)束的Ⅰb期研究結(jié)果顯示，PEGPH20聯(lián)合吉西他濱較吉西他濱單藥可顯著延長(zhǎng)患者的中位生存期[17]。新起動(dòng)的Ⅲ期研究將PEGPH20與白蛋白結(jié)合紫杉醇和吉西他濱聯(lián)用，初步結(jié)果顯示出良好療效(NCT02715804)，最終結(jié)果值得期待。

盡管CP-870、893和PEGPH20的研究初步顯效，但尚未在擴(kuò)大的多中心臨床研究中得到證實(shí)。此外，其他有關(guān)去間質(zhì)治療藥物的臨床轉(zhuǎn)化研究均已宣告失敗，其中最典型的就是Hedgehog通路抑制劑IPI-926(saridegib)的研究。雖然在Ⅰ期研究中IPI-926顯示良好療效，但是Ⅱ期研究(NCT01130142)的中期分析結(jié)果顯示，IPI-926與吉西他濱聯(lián)用患者的中位生存期反而短于吉西他濱單用的患者，而且具有更高的不良反應(yīng)發(fā)生率，因而該項(xiàng)研究已被提前關(guān)閉[18]。近來一項(xiàng)FOLFIRINOX聯(lián)合IPI-926的Ⅰ期研究[19]以及另一Hedgehog通路抑制劑vismodegib的臨床研究也均宣告失敗[20]。由此可見，雖然去間質(zhì)治療藥物的臨床轉(zhuǎn)化曙光初現(xiàn)，但距離臨床應(yīng)用還有很長(zhǎng)的路要走。

三、胰腺癌去間質(zhì)治療的負(fù)面作用及其防治

去間質(zhì)化的同時(shí)可能激活“沉睡”的腫瘤細(xì)胞，誘導(dǎo)其轉(zhuǎn)移潛能，使得對(duì)化療不敏感或耐藥的腫瘤細(xì)胞通過不完整的微血管發(fā)生轉(zhuǎn)移，臨床上即表現(xiàn)為對(duì)去間質(zhì)治療的不獲益。Ozdemir等[21]發(fā)現(xiàn)，清除α-SMA+的肌成纖維細(xì)胞或腫瘤相關(guān)的成纖維細(xì)胞(carcinoma-associated fibroblasts，CAFs)將導(dǎo)致腫瘤免疫抑制及乏氧狀態(tài)加重，同時(shí)誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的侵襲、轉(zhuǎn)移潛能，使之發(fā)生去分化、上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化及向腫瘤干細(xì)胞分化，最終顯著縮短荷瘤小鼠的生存時(shí)間，應(yīng)用拮抗CTLA-4的免疫治療可逆轉(zhuǎn)這一進(jìn)程，并延長(zhǎng)小鼠生存時(shí)間。Rhim等[22]發(fā)現(xiàn)，抑制Hedgehog通路雖然降低腫瘤的間質(zhì)含量，但卻使得腫瘤細(xì)胞的侵襲性顯著增強(qiáng)，表現(xiàn)為去分化及高增殖的惡性生物學(xué)行為，同時(shí)腫瘤的血管生成也顯著增加，小鼠生存時(shí)間縮短；應(yīng)用血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體阻滯劑可部分逆轉(zhuǎn)以上進(jìn)程，延長(zhǎng)小鼠生存時(shí)間。Lee等[23]的研究結(jié)果也與其一致。本課題組研究結(jié)果顯示，α-SMA+肌成纖維細(xì)胞密度越高、且與CD34+血管內(nèi)皮細(xì)胞重合度越高的腫瘤類型預(yù)示著更高的微血管完整度，患者術(shù)后的預(yù)后越好，生存時(shí)間也越長(zhǎng)[24]。由此可見，胰腺癌間質(zhì)中某些“好的”炎性組分可通過抑制腫瘤細(xì)胞的增殖、侵襲及轉(zhuǎn)移潛能，抑制腫瘤血管生成，維系微血管結(jié)構(gòu)的完整性，從而起到“保護(hù)”作用；清除這些間質(zhì)組分即可能誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的惡性潛能、促進(jìn)腫瘤血管生成、破壞微血管的完整性，從而帶來“促轉(zhuǎn)移”的負(fù)面作用。如何抑制該負(fù)面作用就成為提高去間質(zhì)治療療效的關(guān)鍵。

四、對(duì)胰腺癌去間質(zhì)治療的思考

由于原發(fā)瘤和轉(zhuǎn)移灶間質(zhì)微環(huán)境間存在差異，它們對(duì)去間質(zhì)治療的反應(yīng)也可能不一致。此外，由于東西方人群間固有的遺傳基因差異，胰腺癌的間質(zhì)化是否還存在人種差異，則有待于進(jìn)一步探索。從腫瘤的生物學(xué)特性出發(fā)，鑒別出哪些患者可能從特定的去間質(zhì)治療中獲益，則是未來努力的方向。針對(duì)去間質(zhì)治療負(fù)面作用的防治，祖國(guó)傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)在這方面可能具有特殊優(yōu)勢(shì)。比如活血化瘀類中藥丹參具有促腫瘤血管正?；淖饔肹25]，一方面它可促進(jìn)微血管結(jié)構(gòu)和功能的完整，阻止腫瘤細(xì)胞侵入和侵出血管，增加化療藥物的灌注；另一方面還可通過其活血化瘀作用阻止腫瘤細(xì)胞在轉(zhuǎn)移靶器官定植，促使它們?cè)谘貉h(huán)中凋亡，從而達(dá)到抑制轉(zhuǎn)移、增強(qiáng)療效的目的。此外，一些可干預(yù)腫瘤微環(huán)境的跨界類藥物也可能產(chǎn)生協(xié)同增效減負(fù)的作用，如雙磷酸鹽可抑制巨噬細(xì)胞在轉(zhuǎn)移靶器官中積聚，破壞轉(zhuǎn)移微環(huán)境形成，從而抑制轉(zhuǎn)移灶形成[26]，也具有一定的聯(lián)合應(yīng)用價(jià)值。由于去間質(zhì)治療的潛在促轉(zhuǎn)移作用，它可能也不適合作為術(shù)前新輔助治療的首選方案。這些方面在臨床實(shí)踐中均需引起特別注意。