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    幾種小分子c-Met抑制劑類抗腫瘤藥物概述

    2018-10-24 02:00:40肖飛彭紅金鑫張婷江西中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院南昌330004
    江西中醫(yī)藥 2018年10期
    關(guān)鍵詞:競(jìng)爭(zhēng)性激酶磷酸化

    ★ 肖飛 彭紅 金鑫 張婷(江西中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院 南昌 330004)

    c-Met或稱HGFR,是一種由c-Met原癌基因(主要存在于干細(xì)胞、祖細(xì)胞)編碼的蛋白產(chǎn)物,它是一類具有高度親和性的受體酪氨酸激酶,是肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子跨膜受體,具有酪氨酸激酶活性屬于RON亞族[1]。c-Met是由α鏈和β鏈相連而形成的異二聚體[2],主要表達(dá)于上皮細(xì)胞,也可見(jiàn)于內(nèi)皮細(xì)胞、肝細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞及造血細(xì)胞,在胚胎發(fā)育和創(chuàng)傷愈合中發(fā)揮著重要作用。肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子(HGF)是由間質(zhì)細(xì)胞分泌的c-Met受體唯一配體。c-Met受體在細(xì)胞的代謝、分化以及調(diào)亡的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程中起著重要作用,其與配體結(jié)合,可激活下游5條信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路[3],如RAS/RAF、磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活子(STAT)、Notch以及Beta-catenin,促進(jìn)細(xì)胞有絲分裂、形態(tài)發(fā)生等生物學(xué)反應(yīng),從而參與胚胎發(fā)育、組織損傷修復(fù)、肝再生以及腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移。c-Met信號(hào)通道和癌細(xì)胞耐藥性相關(guān)[4],使得多靶點(diǎn)激酶抑制劑的開(kāi)發(fā)獲得理論支撐。

    c-Met表達(dá)激活是通過(guò)增加factor-1α(HIF-1α)缺氧誘導(dǎo)所致缺氧和導(dǎo)致缺氧腫瘤的侵襲。HIF-1α減少c-Met的表達(dá)可以由VEGF抑制劑造成血管修剪而觸發(fā),對(duì)遷徙、侵入性腫瘤細(xì)胞和通過(guò)轉(zhuǎn)移傾向性擴(kuò)散具有選擇性[5]。c-Met激酶能夠促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖,調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞的遷移,增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的侵襲能力并引發(fā)腫瘤新生血管的形成,以c-Met為靶標(biāo)可相對(duì)容易地實(shí)現(xiàn)對(duì)多條通路的同時(shí)干擾。因而,c-Met是抗腫瘤轉(zhuǎn)移治療的一個(gè)極有希望的靶點(diǎn),正成為抗腫瘤藥物研究的熱點(diǎn)之一。

    1 小分子c-Met抑制劑類藥物抗腫瘤作用機(jī)制:c-Met信號(hào)通路

    c-Met與肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子細(xì)胞外域特異性結(jié)合誘導(dǎo)c-Met發(fā)生聚合從而進(jìn)一步誘導(dǎo)結(jié)合域的Tyr1234/1235位點(diǎn)發(fā)生磷酸化反應(yīng),刺激末端結(jié)合域Tyr1349/1356磷酸化以收集細(xì)胞間質(zhì)因子。募集到的細(xì)胞因子如PLC、GAB1等吸引SHP2/CRKL等對(duì)接分子,最終達(dá)到激活JAK/STAT等調(diào)控細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖、遷移、存活和凋亡等信號(hào)通路[6],調(diào)節(jié)過(guò)程見(jiàn)下圖1[7]。在人體正常生理?xiàng)l件下,人體細(xì)胞表面會(huì)通過(guò)泛素介導(dǎo)、胞內(nèi)清除等機(jī)制調(diào)節(jié),使得人體發(fā)揮正常生理功能達(dá)到避免過(guò)度表達(dá)的目的[8]。現(xiàn)代臨床表明,c-Met激酶的異?;罨0殡S著惡性腫瘤的發(fā)生,引起的后果不僅是腫瘤的發(fā)生、轉(zhuǎn)移及惡化,還與抗腫瘤藥物治療的耐藥性息息相關(guān)。

    圖1 c-Met信號(hào)通路的作用機(jī)制

    2 各種小分子c-Met抑制劑類抗腫瘤藥物

    小分子c-Met抑制劑類藥物通過(guò)作用于c-Met受體達(dá)到抑制c-Met結(jié)合域磷酸化,從而阻止酪氨酸激酶活化達(dá)到抑制下游信號(hào)傳導(dǎo)產(chǎn)生抗腫瘤作用。伴隨著小分子c-Met抑制劑作用機(jī)制的不斷探究,隨之產(chǎn)生的抑制劑類藥物較傳統(tǒng)抗腫瘤藥物具有的毒副作用性低,療效功能更加確切等優(yōu)點(diǎn),支撐著小分子c-Met抑制劑類抗腫瘤藥物的不斷發(fā)展。

    2.1 Crizotinib Crizotinib(PF-02341066) 是 一種由輝瑞公司研發(fā)作用于c-Met和ALK雙靶點(diǎn)的c-Met抑制劑類抗腫瘤藥物。Christensen J G等[9]進(jìn)行體外試驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)Crizotinib作用mIMCD3小鼠以及MDCK犬上皮細(xì)胞,其效用對(duì)c-Met磷酸化的作用結(jié)果極為相似,IC50分別為5nM和20nM。Zou H Y等[10]進(jìn)行體內(nèi)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)Crizotinib對(duì)U87MG惡性膠質(zhì)瘤或PC-3前列腺癌移植瘤模型進(jìn)行50mg/(kg·d)的劑量給藥其結(jié)果為腫瘤組織生長(zhǎng)幾乎完全被抑制。目前該藥于2016年3月11日獲得FDA批準(zhǔn)應(yīng)用于ROS-1突變型非小細(xì)胞肺癌,并成為首個(gè)應(yīng)用于該適應(yīng)癥的孤兒藥。

    2.2 Altiratinib Altiratinib(DCC-2701)是一新型作用于c-MET、TIE-2及VEGFR多靶點(diǎn)的c-Met抑制劑類抗腫瘤藥物,Kwon Y等[11]進(jìn)行體內(nèi)外試驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)Altiratinib完全抑制HGF結(jié)合域磷酸化,結(jié)果顯著抑制惡性膠質(zhì)瘤細(xì)胞。在多個(gè)異種移植瘤小鼠模型中應(yīng)用Altiratinib,結(jié)果腫瘤體積顯著下降。Altiratinib通過(guò)多靶點(diǎn)信號(hào)通路作用能顯著抑制腫瘤生長(zhǎng),侵襲性血管再生和膠質(zhì)母細(xì)胞瘤。Altiratinib作為新型小分子c-Met抑制劑能夠起到延長(zhǎng)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者的生存期從而改善患者生存質(zhì)量,提高患者后續(xù)生存能力。

    2.3 AMG-337 AMG-337是一種具有高度選擇性的ATP競(jìng)爭(zhēng)性c-Met激酶抑制劑類抗腫瘤藥物,其 IC50<5nM。Hughes P E 等[12]研究發(fā)現(xiàn),AMG-337在與400多個(gè)Met激酶競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合試驗(yàn)中表現(xiàn)出高度選擇性,在細(xì)胞實(shí)驗(yàn)AMG-337對(duì)Met激酶結(jié)合域的磷酸化抑制達(dá)到IC50<10nM。展現(xiàn)出其高效的特性。在c-Met介導(dǎo)相關(guān)的腫瘤模型中,AMG-337的抗腫瘤機(jī)制在口服給藥方式下進(jìn)行的放大胃癌異種移植模型其藥效學(xué)調(diào)控機(jī)制表現(xiàn)為一致,展現(xiàn)出良好的應(yīng)用前景,該小分子化合物值得繼續(xù)研究以期取得良好的臨床治療效果。

    2.4 BSM-794833 BMS-794833是作用于Met/VEGFR2激酶的高效ATP競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑類抗腫瘤藥物,IC50值為1.7/15nM。Fargnoli J等[13]的研究表明,BMS-794833表達(dá)出對(duì)各種c-Met介導(dǎo)的磷酸化及細(xì)胞遷移的下游通路的抑制作用。而且在多重腫瘤模型的相關(guān)抑制試驗(yàn)顯示出在有效的劑量水平下,BMS-794833展現(xiàn)出低毒性特征,這為該抑制劑的后續(xù)臨床開(kāi)發(fā)展現(xiàn)出良好的前景。

    2.5 Glesatinib hydrochloride Glesatinib hydrochloride是一類作用于c-Met和Axl激酶受體的小分子抑制劑類抗腫瘤藥物,據(jù)John Nemunaitis等[14]的研究可知該化合物口服生物利用率高,在II期試驗(yàn)中NSCLC患者服用Glesatinib可以明顯影響腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng),包括胃食管癌癥以及其他實(shí)體瘤,并且與c-Met受體結(jié)合后能有機(jī)的抑制抗藥性的產(chǎn)生,針對(duì)這一特性Mirati公司相信Glesatinib與表皮生長(zhǎng)因子受體抑制劑結(jié)合能夠治療產(chǎn)生抗藥性的病人。

    2.6 INCB28060 INCB28060是一種口服新型的ATP競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑類抗腫瘤藥物。INCB28060具有高效價(jià),耐受性好等優(yōu)點(diǎn)[15],對(duì)c-Met激酶受體的選擇性比其它大部分人源激酶高出10000多倍,INCB28060通過(guò)抑制c-Met磷酸化達(dá)到抑制c-Met介導(dǎo)的信號(hào)通路的信號(hào)傳導(dǎo)。從而抑制c-Met介導(dǎo)相關(guān)的腫瘤細(xì)胞增殖和存活。口服劑量下INCB28060在小鼠腫瘤模型的效果顯著,通過(guò)激活c-Met調(diào)節(jié)的表皮生長(zhǎng)因子EGFR受體實(shí)現(xiàn)完整腫瘤抑制作用,并且耐受良好。

    2.7 LY2801653 LY2801653是一種II型口服相容性ATP競(jìng)爭(zhēng)性慢抑制劑類抗腫瘤藥物,Ki=2nM,IC50為35.2±6.9nM。藥效的停留時(shí)間為0.00132min,t1/2=525min。LY2801653體外試驗(yàn)顯示該抑制劑對(duì)Met信號(hào)介導(dǎo)的通路作用體現(xiàn)在相傳導(dǎo)的細(xì)胞散射和細(xì)胞增殖[16]。對(duì)比未表達(dá)過(guò)c-Met信號(hào)的細(xì)胞系來(lái)說(shuō),Met基因擴(kuò)增導(dǎo)致MKN45,Hs746T和H1993等信號(hào)過(guò)表達(dá)的細(xì)胞系,LY2801653具有更加有效的抗腫瘤細(xì)胞增殖作用。LY2801653能夠?qū)?3種突變型Met具有活性作用[17]。MKNK1/2,MST1R,F(xiàn)LT3,AXL,MERTK, TEK,ROS1,DDR1/2 等 酪氨酸激酶受體仍然會(huì)受到LY2801653的作用。在肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子刺激下的H460細(xì)胞中,LY2801653通過(guò)抑制Met自動(dòng)磷酸化,從而實(shí)現(xiàn)對(duì)細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖、遷移、存活和凋亡等信號(hào)通路的調(diào)控最終實(shí)現(xiàn)抗腫瘤細(xì)胞增殖的目的。

    2.8 MK-2461 MK-2461是一種作用于c-Met(M1250T/Y1230C/Y1230H/N1100/Y1230C),F(xiàn)LT1,F(xiàn)LT3,F(xiàn)GFR等靶點(diǎn)的多靶點(diǎn)競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑類抗腫瘤藥物[18]。IC50為 0.4~2.5nM,對(duì) Ron及Flt1作用效果稍弱;相比較于FGFR1,F(xiàn)GFR2,F(xiàn)GFR3,PDGFRβ,KDR,F(xiàn)lt3,F(xiàn)lt4,TrkA 和TrkB等受體,作用于c-Met系列靶點(diǎn)的選擇性能高,且高 8~30倍[19]。MK-2461能有效抑制 FGFR1,F(xiàn)GFR2,F(xiàn)GFR3,KDR,TrkA,TrkB和 Flt4,IC50分別為65nM,39nM,50nM,44nM,46nM,61nM和78nM。與野生型c-Met,比較,MK-2461對(duì)原癌基因有更強(qiáng)的抑制作用。MK-2461與磷酸化c-Met結(jié)合更強(qiáng)。MK-2461能夠有效的抑制由ATP誘導(dǎo)的c-Met自磷酸化而產(chǎn)生在羧基端結(jié)合域。與此相反[20]MK-2461在 Kato III細(xì)胞和H1703細(xì)胞中抑制FGFR2(Y653/Y654)以及對(duì)PDGFR-α(Y849)的激活環(huán)磷酸活化,IC50均<0.3μM。MK-2461在4MBr-5細(xì)胞中抑制肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子誘導(dǎo)的絲裂原和在HPAF II細(xì)胞中肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子誘導(dǎo)的遷移,IC50=404nM,以及由肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子誘導(dǎo)的MDCK細(xì)胞分支管型的形成。此外,MK-2461還能有效抑制由Tpr-Met或Tpr-Met(y362c)突變的32D細(xì)胞中IL-3非依賴性增殖,IC50=100nM。MK-2461能明顯對(duì)廣譜腫瘤細(xì)胞系增殖產(chǎn)生抑制,特別是針對(duì)高表達(dá)的MET和FGFR2的癌細(xì)胞,口服MK-2461劑量為10mg/kg、50mg/kg、100mg/kg,每日兩次或200mg/kg/d。口服處理可有效抑制GTL-16移植小鼠模型中腫瘤生長(zhǎng),抑制率分別為62%,77%,75%,和90%。區(qū)別于其他ATP競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑,被激活的c-Met激酶受體能夠與MK-2461優(yōu)先結(jié)合,這一優(yōu)勢(shì)是目前已知的小分子酪氨酸激酶抑制劑所沒(méi)有的。

    2.9 MK-8033 MK-8033是作用于c-Met/Ron雙靶點(diǎn)的ATP競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑類抗腫瘤藥物,對(duì)野生型c-Met激酶受體的IC50=1nM,對(duì)c-Met家族系列的N1100Y的IC50=2.0nM。與未磷酸化的對(duì)應(yīng)物(Kd=10.4nM)相比,MK-8033比磷酸化的c-Met激酶結(jié)合域(Kd=3.2nM)能更緊密地結(jié)合3倍。值得注意的是[21],除了其他c-Met激活突變體N1100Y和M1250T外,MK-8033還能有效抑制三種致癌c-Met激活環(huán)突變體:Y1230C,Y1230H和Y1235D的激酶活性(在50μMATP下IC50范圍為0.6nM~1nM)。MK-8033對(duì)GTL-16的增殖能產(chǎn)生明顯抑制,IC50為582±30nM。相比之下,不含有基礎(chǔ)c-Met激活的HCT116細(xì)胞系不被MK-8033抑 制(IC50>10000nM)。MK-8033對(duì) 高 c-Met表達(dá)的EBC-1和H1993細(xì)胞放射敏感,但不表達(dá)低c-Met表達(dá)的細(xì)胞系A(chǔ)549和H460。然而將A549和H460細(xì)胞在照射30min后增加c-Met蛋白的表達(dá)。隨后通過(guò)使用MK-8033進(jìn)行第二次輻射劑量,靶向這種上調(diào)的c-Met降低了A549和H460細(xì)胞的克隆生存,MK-8033降低了A549細(xì)胞中輻射誘導(dǎo)的磷酸化(活化)c-Met的水平[22]。MK-8033口服給藥于GTL-16腫瘤異種移植小鼠。給藥1h后將小鼠安樂(lè)死,并在腫瘤組織測(cè)試p-Met(Y1349),并在血漿中測(cè)試MK-8033濃度。在100mg/kg時(shí),實(shí)現(xiàn)了對(duì)p-Met(Y1349)基本上完全的抑制。從血漿MK-8033水平和Met pY1349之間的關(guān)系推導(dǎo)出體內(nèi)IC50=1.3μM。

    2.10 AZD-6094 AZD-6094是一種口服生物有效的c-Met受體酪氨酸激酶抑制劑類藥物,其IC50為5nM,具有潛在的抗腫瘤活性[23]。AZD-6094在小鼠中表現(xiàn)出有利的藥代動(dòng)力學(xué)特性,在無(wú)胸腺裸鼠的神經(jīng)膠質(zhì)瘤異種移植模型中具有良好的抗腫瘤活性[24]。AZD-6094以ATP競(jìng)爭(zhēng)性方式選擇性的結(jié)合并抑制c-Met的活化,通過(guò)破壞c-Met信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑來(lái)實(shí)現(xiàn)c-Met基因過(guò)表達(dá)介導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)抑制[25-26]。c-Met基因編碼的肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶,并在腫瘤細(xì)胞增殖,存活,侵襲和轉(zhuǎn)移以及腫瘤血管發(fā)生中起重要作用,這種蛋白質(zhì)在多種癌癥中過(guò)表達(dá)或突變。

    2.11 其他c-Met小分子抑制劑類抗腫瘤藥物 ARQ-197是第一個(gè)非ATP競(jìng)爭(zhēng)性的c-Met抑制劑類藥物,在無(wú)細(xì)胞試驗(yàn)中Ki=0.355μM,ARQ-197在體外阻止HGF/c-Met誘導(dǎo)的細(xì)胞反應(yīng)[27]。ARQ-197還能抑制A549,DBTRG和NCI-H441細(xì)胞的增殖,IC50分別為 0.38μM、0.45μM、0.29μM。ARQ-197阻斷c-Met自磷酸化以及對(duì)下游c-Met信號(hào)傳導(dǎo)途徑的阻斷ARQ-197并且通過(guò)延伸,抑制c-Met活性,從而導(dǎo)致下游c-Met效應(yīng)子的抑制[28];PHA665752是一種有效的、選擇性的ATP競(jìng)爭(zhēng)性小分子c-Met抑制劑類抗腫瘤藥物,IC50為9nM,主要用于治療胃癌和肺癌[29]。

    3 小結(jié)

    c-Met參與介導(dǎo)多種生理與病理過(guò)程,c-Met的過(guò)表達(dá)與腫瘤的發(fā)生、侵襲、轉(zhuǎn)移以及耐藥性密切相關(guān)。c-Met目前作為一個(gè)潛在的腫瘤治療靶點(diǎn),其抑制劑類藥物的研究現(xiàn)已成抗腫瘤藥物研究發(fā)展的熱點(diǎn)領(lǐng)域。而小分子c-Met抑制劑類抗腫瘤藥物以其作用機(jī)制清晰,合成簡(jiǎn)便易于修飾等優(yōu)點(diǎn)成為是最具潛力的抗腫瘤藥物。隨著HGF/c-Met信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)路徑及以及腫瘤作用發(fā)生機(jī)制研究的不斷深入,相信將會(huì)有更多的小分子c-Met抑制劑類藥物被開(kāi)發(fā)出來(lái),成為對(duì)抗腫瘤的有效藥物,為癌癥患者對(duì)抗病魔注入強(qiáng)大的信心。

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