多西他賽、奧沙利鉑、替吉奧三聯(lián)化療在局部進展期胃癌治療中的應用研究

王宏，夏永壽，王瑛

空軍軍醫(yī)大學唐都醫(yī)院1腫瘤科，3呼吸內科，西安710038

2長安醫(yī)院血液內科，西安710016

胃癌是中國常見的惡性腫瘤，多發(fā)于中老年人群[1]。資料顯示，由于胃癌無特異性癥狀，臨床診斷比較困難，多數(shù)患者被確診時已處于疾病晚期，即便行手術治療也難以使患者受益[2]。為改善晚期胃癌患者生命質量，延長其生存時間，臨床多行化學治療[3]。研究證明，盡管化療可以改善患者的預后，但是化療方案種類繁多，且多數(shù)化療方案存在嚴重的不良反應，治療結果不佳[4]。空軍軍醫(yī)大學唐都醫(yī)院于2013年1月至2016年12月將多西他賽、奧沙利鉑、替吉奧三聯(lián)化療應用于局部進展期胃癌（locally advanced gastric cancer，LAGC）的臨床治療，其效果滿意，現(xiàn)報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取2013年1月至2016年12月于空軍軍醫(yī)大學唐都醫(yī)院治療的178例LAGC患者。納入標準：經(jīng)影像學、病理學確診為LAGC且病灶可評價，卡氏功能狀態(tài)（Karnofsky performance status，KPS）評分＞60分，預期生存期＞90天，對本研究知情同意的患者。排除標準：骨髓儲備功能異常，肝、腎功能異常，有遠處轉移，并發(fā)其他腫瘤，既往有放、化療史及消化道大出血或梗阻的患者。根據(jù)納入排除標準，共納入的178例LAGC患者中男97例，女81例；年齡為60～86歲，平均年齡為（73.51±7.42）歲；體重指數(shù)為19.62～29.69 kg/m2，平均體重指數(shù)為（24.77±2.53）kg/m2；病理類型：低分化腺癌 38例，中分化腺癌82例，高分化腺癌58例；TNM分期：Ⅲa期102例，Ⅲb期76例；人類表皮生長因子受 體 2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）陽性25例，HER2陰性153例；合并癥：高血壓106例，高脂血癥88例，糖尿病79例。依據(jù)隨機數(shù)字表法將178例LAGC患者隨機分為DSOX組（多西他賽、奧沙利鉑、替吉奧）和DCF組（多西他賽、5-氟尿嘧啶、順鉑），每組89例。兩組患者的性別、年齡、體重指數(shù)、HER2、病理類型、TNM分期、合并癥比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）（表1）。選擇同期于本院進行健康體檢的且對本研究知情同意的健康者89例納入對照組，其中男51例，女38例；年齡為61～85歲，平均年齡為（73.55±7.47）歲；體重指數(shù)為19.64～29.72 kg/m2，平均體重指數(shù)為（24.81±2.57）kg/m2。3組受試者的性別、年齡、體重指數(shù)比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。本研究經(jīng)本院倫理委員會批準備案。

表1 DSOX組與DCF組患者的基線資料

1.2 化療方法

DSOX組患者采用DSOX方案（多西他賽、奧沙利鉑、替吉奧）化療。第1天，多西他賽75 mg/m2，靜脈滴注1 h；第1天，奧沙利鉑130 mg/m2，靜脈滴注3 h；第1～14天，替吉奧膠囊400 mg/m2，口服，每天2次。21天為1個化療周期。

DCF組患者采用DCF方案（多西他賽、5-氟尿嘧啶、順鉑）化療。第1天，多西他賽75 mg/m2，靜脈滴注1 h；第1天，順鉑75 mg/m2，靜脈滴注1 h；第1～5天，5-氟尿嘧啶500 mg/m2，靜脈滴注4 h。21天為1個化療周期。

1.3 觀察指標

觀察DSOX組、DCF組患者治療前、治療3個周期后及對照組受試者同時間點的血清T淋巴（T lymphocyte，T）細胞、輔助性T（helper T，Th）細胞、抑制性T（suppressor T，Ts）細胞、細胞因子誘導的殺傷（cytokine induced killer，CIK）細胞、自然殺傷（natural killer，NK）細胞等免疫因子水平，血清細胞角蛋白 19（cytokeratin 19，CK19）、分化群 105（cluster of differentiation 105，CD105）、分化群 146（cluster of differentiation 146，CD146）水平及治療期間的不良反應發(fā)生情況。采用流式細胞儀檢測血清T、Th、Ts、CIK、NK細胞等免疫因子水平，采用酶聯(lián)免疫吸附測定（enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA）法檢測血清CK19、CD105、CD146。不良反應依據(jù)加拿大臨床試驗組國家腫瘤中心（National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group，NCIC CTG）2.0不良反應標準[5]進行評價。

1.4 療效評價

療效評價標準參考2000年RECIST實體瘤治療療效評價標準[6]。完全緩解（complete response，CR）：所有病灶失去功能活性或所有病灶完全消失，維持4周；部分緩解（partial response，PR）：病灶最長徑總和減少≥30%，維持4周；疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）：病灶最長徑總和縮?。?0%，或增大＜20%；疾病進展（progressive disease，PD）：病灶最長徑總和增加≥20%，或出現(xiàn)新病灶。緩解率（response rate，RR）=（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)×100%；疾病控制率（disease control rate，DCR）=（CR+PR+SD）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件分析數(shù)據(jù)，計量資料以均數(shù)±標準差（±s）表示，組內比較采用配對t檢驗，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗，多組間比較采用方差分析；計數(shù)資料以例數(shù)（%）表示，組內、組間比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組臨床療效比較

DSOX組患者的RR為41.57%（37/89），高于DCF組的26.97%（24/89），差異有統(tǒng)計學意義（χ2=4.191，P=0.041）；DSOX組患者的DCR為80.90%（72/89），明顯高于DCF組的60.67%（54/89），差異有統(tǒng)計學意義（χ2=8.753，P=0.003）。（表2）

2.2 兩組免疫因子比較

治療前后，DCF組、DSOX組患者的T、Th、CIK、NK細胞水平均低于對照組，Ts細胞水平均高于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；治療前，DCF組與DSOX組患者的T、Th、Ts、CIK、NK細胞水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后，DCF組、DSOX組患者的T、Th、CIK、NK細胞水平均高于本組治療前，Ts細胞水平均低于本組治療前，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；治療后，DSOX組患者的T、Th、CIK、NK細胞水平均高于DCF組，Ts細胞水平低于DCF組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。（表3）

表2 兩組患者的臨床療效[ n（%）]

2.3 兩組CK19、CD105、CD146水平比較

治療前后，DCF組、DSOX組患者的CK19、CD105、CD146水平均高于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；治療前，DCF組與DSOX組患者的CK19、CD105、CD146水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后，DCF組、DSOX組患者的CK19、CD105、CD146水平均低于本組治療前，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；治療后，DSOX組患者的CK19、CD105、CD146水平均低于DCF組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。（表4）

2.4 兩組不良反應發(fā)生率比較

DSOX組患者的惡心嘔吐、血小板減少、粒細胞減少、肝功能不全、脫發(fā)、手足綜合征的發(fā)生率均低于DCF組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。（表5）

3 討論

表3 3組對象治療前后的免疫因子水平比較（×10 9，±s）

表3 3組對象治療前后的免疫因子水平比較（×10 9，±s）

注：a與本組治療前比較，P＜0.05；b與對照組比較，P＜0.05；c與DCF組比較，P＜0.05

組別對照組（n=89）DCF組（n=89）DSOX組（n=89）F值P值T細胞治療前78.0±7.9 49.0±5.0b 48.9±4.9b 672.182 0.000治療后78.0±7.9 57.6±5.8a b 65.9±6.7a b c 198.019 0.000 Th細胞治療前37.6±3.8 20.9±2.2b 20.9±2.2b 1035.601 0.000治療后37.7±3.8 23.4±2.4a b 26.1±2.7a b c 547.590 0.000 Ts細胞治療前15.3±1.6 26.2±2.7b 26.2±2.7b 622.709 0.000治療后15.2±1.6 23.3±2.4a b 20.4±2.2a b c 338.432 0.000 CIK細胞治療前8.9±0.9 3.3±0.3b 3.3±0.3b 2686.143 0.000治療后9.0±0.9 4.5±0.5a b 5.8±0.6a b c 954.229 0.000 NK細胞治療前30.0±3.2 17.7±1.8b 17.7±1.8b 830.897 0.000治療后30.3±3.2 19.9±2.0a b 23.2±2.4a b c 377.112 0.000

表4 3組對象治療前后血清CD105、CD146及CK19水平的比較（±s）

表4 3組對象治療前后血清CD105、CD146及CK19水平的比較（±s）

注：a與本組治療前比較，P＜0.05；b與對照組比較，P＜0.05；c與DCF組比較，P＜0.05

組別對照組（n=89）DCF組（n=89）DSOX組（n=89）F值P值CK19（ng/ml）治療前1.65±0.17 3.46±0.33b 3.48±0.35b 1132.660 0.000治療后1.67±0.18 2.64±0.27a b 2.13±0.22a b c 408.979 0.000 CD105（pg/ml）治療前3.79±0.39 6.19±0.62b 6.22±0.63b 556.171 0.000治療后3.81±0.40 4.98±0.51a b 4.38±0.44a b c 148.920 0.000 CD146（ng/ml）治療前97.89±9.92 223.29±22.89b 226.85±23.07b 1247.552 0.000治療后97.90±0.41 167.86±17.29a b 130.96±13.19a b c 691.270 0.000

對于LAGC的化療，目前尚無金標準[7]，臨床多采用DCF方案進行化療[8]。資料顯示，盡管DCF方案治療LAGC可以使多數(shù)患者獲益，但是因為5-氟尿嘧啶靜脈用藥不方便，順鉑的消化道不良反應強，患者耐受性較差，所以臨床上DCF方案的應用常受到一定的限制[9]。多西他賽與微管β位點特異性結合，可以在提高微管裝配水平的同時避免微管解聚，使細胞有絲分裂停止于M期，抑制腫瘤細胞的增殖、分化，誘導細胞凋亡[10]。多西他賽還可以抑制腫瘤新生血管生成，促進腫瘤細胞凋亡[11]。奧沙利鉑可以生成烷化結合物，結合DNA分子上的G共價鍵，抑制DNA分子的復制和轉錄，干預腫瘤細胞生長[12]。奧沙利鉑結合DNA的速率遠高于順鉑，且結合緊密，對腫瘤細胞有較強的殺滅作用[13]。替吉奧主要包括奧替拉西鉀、吉美嘧啶、替加氟。替加氟的生物利用度高，緩釋能力強，在機體內可以生成5-氟尿嘧啶，起到殺滅腫瘤細胞的作用[14]。吉美嘧啶可以降低5-氟尿嘧啶的解離速度，延長5-氟尿嘧啶的作用時間，提高其生物利用度。奧替拉西鉀可以選擇性抑制乳清酸磷酸核糖轉移酶（orotate phosphoribosyl transferase，OPRT），抑制替加氟磷酸化生成5-氟尿嘧啶的進程，降低胃腸道不良反應發(fā)生率。替吉奧中3種成分的協(xié)同作用，可以有效地提高其抗腫瘤作用[15]。本研究中，DSOX組患者的RR、DCR均高于DCF組，不良反應的發(fā)生率均低于DCF組，提示DSOX方案治療LAGC比DCF方案更有優(yōu)勢。

表5 兩組患者不良反應發(fā)生情況比較[ n（%）]

研究發(fā)現(xiàn)，以T、CIK、NK等細胞為主的細胞免疫在抵抗腫瘤發(fā)生過程中發(fā)揮著重要的作用，細胞免疫可以通過免疫監(jiān)視作用抑制腫瘤細胞增殖或殺滅腫瘤細胞[16]；同時腫瘤細胞對免疫監(jiān)視具有極強的反作用[17]。研究證明，腫瘤細胞可以干預細胞免疫，抑制免疫監(jiān)視作用，甚至發(fā)生免疫逃逸，進而可以正常增殖和轉移[18]。本研究顯示，治療前所有患者的免疫細胞水平明顯偏低，說明患者的細胞免疫抑制比較嚴重。治療后，DSOX組患者的免疫細胞水平回升，且免疫細胞水平高于DCF組，說明DSOX方案可以促進腫瘤細胞凋亡，解除免疫抑制，促進細胞免疫發(fā)揮正常的作用。CD105在腫瘤新生血管形成中具有重要的作用[19]。研究證明，CD105在炎性反應及腫瘤組織血管內皮細胞中高表達，可以在轉化生長因子-βⅡ型受體（transforming growth factor-β typeⅡreceptor，TβR-Ⅱ）作用下結合轉化生長因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）二聚體蛋白，進而抑制TGF-β的活性，激活血管內皮細胞，促進新生血管生成[20]。Micu等[21]證明，在胃癌切除標本中，CD105呈高表達。Smith等[22]發(fā)現(xiàn)，血清CD105水平與腫瘤新生血管生成及腫瘤細胞轉移關系密切。Grigore等[23]證明，CD105在腫瘤血管生成中具有重要的作用，血清CD105水平可以作為胃癌進展、轉移及預后的重要標志物。CD146可以使細胞滲透性升高，引發(fā)腫瘤細胞簇和新生血管形成，促進腫瘤細胞的生成和生長。此外，CD146還可以促進腫瘤細胞骨架重組，提高其裝配水平，提高腫瘤細胞的增殖、轉移能力[24]。Yang等[25]分析了CD146與神經(jīng)膠質瘤的關系，結果表明神經(jīng)膠質瘤的分級與CD146陽性染色呈正相關，CD146在胃癌檢測中具有積極的作用。Vaiopoulos等[26]證明，CK19、CK20聯(lián)合檢測在胃癌的診斷和排除中具有重要的作用，是監(jiān)測胃癌的重要指標。Kumagai等[27]以CK19mRNA評價胃癌轉移，結果表明胃癌轉移患者CK19mRNA顯著升高，說明CK19mRNA與胃癌轉移具有一定的關系。本研究中，治療前后，DCF組、DSOX組患者的T、Th、CIK、NK細胞水平均低于對照組，Ts細胞、CK19、CD105、CD146水平均高于對照組；治療后，DSOX組患者的CK19、CD105、CD146水平均低于DCF組，提示與DCF化療方案相比，DSOX化療方案對LAGC細胞具有更強的抑制作用。

綜上所述，多西他賽、奧沙利鉑、替吉奧三聯(lián)化療可以有效地殺滅LAGC細胞，改善免疫失衡，降低腫瘤標志物水平，且不良反應較小，值得臨床應用。