血清CEA、NSE、CYFRA21- 1與肺癌化療療效的關(guān)系研究

宋琪，劉霞，宋立業(yè)，張海梅

青島市腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，山東 青島266042

肺癌是呼吸系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤，隨著人們生活習(xí)慣及生存環(huán)境的改變，肺癌的發(fā)病率和病死率都呈逐漸升高的趨勢，嚴(yán)重威脅著人們的生命安全。肺癌包括非小細(xì)胞肺癌和小細(xì)胞肺癌，非小細(xì)胞肺癌又可分為鱗癌、腺癌、大細(xì)胞癌[1]。肺癌早期多缺乏典型臨床癥狀，患者就診時多已進(jìn)展到晚期，手術(shù)切除已無法根治，生存率較低。現(xiàn)臨床中化療仍然是治療晚期肺癌的主要方法，對化療療效的監(jiān)測也是臨床工作者密切關(guān)注的問題。目前，療效評價多依賴于基于影像學(xué)的實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)，但此種方式操作不夠簡便且具有一定不良反應(yīng)，存在一定的局限性。有研究報道，外周血腫瘤標(biāo)志物檢測對于評價化療療效有重要作用，且方便、價格低廉、無不良反應(yīng)[2-4]。本研究探討了肺癌患者化療前后外周血癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、神經(jīng)元特異性烯醇化酶（neuron specificity enolase，NSE）、細(xì)胞角蛋白19片段（cytokeratin 19 fragment，CYFRA21-1）與化療療效的關(guān)系，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2016年3月至2017年8月青島市腫瘤醫(yī)院收住院治療的肺癌患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)檢查，確診為肺癌；②依據(jù)國際抗癌聯(lián)盟（the Union for International Cancer Control，UICC）分期標(biāo)準(zhǔn)，肺癌分期屬于Ⅲb～Ⅳ期，手術(shù)禁忌；③患者均為初次治療，生存期＞3個月；④無化療禁忌癥。排除標(biāo)準(zhǔn)：①既往有抗腫瘤治療史；②化療期間同時接受放射治療；③患者一般狀況差，合并糖尿病、腦出血、腦梗死等疾??；④凝血功能異常，肝腎功能、心功能嚴(yán)重不全患者。共納入患者90例，其中男51例，女39例；年齡35～72歲，平均（51.4±8.9）歲；TNM分期：Ⅲb期41例，Ⅳ期49例；病理類型：腺癌31例，鱗癌42例，小細(xì)胞肺癌17例。

1.2 治療方法

所有患者化療前均完善相關(guān)檢驗檢查，化療前進(jìn)行常規(guī)抗過敏預(yù)處理，化療過程中根據(jù)患者具體情況進(jìn)行對癥治療。肺鱗癌患者采用順鉑聯(lián)合吉西他濱（GP）化療方案，吉西他濱1000 mg/m2，第1、8天靜脈滴注；順鉑 20 mg/m2，第 1～3天靜脈滴注。肺腺癌患者采用長春瑞濱聯(lián)合順鉑（AP）化療方案，長春瑞濱25 mg/m2，第1、8天靜脈滴注；順鉑75 mg/m2，第1天靜脈滴注。小細(xì)胞肺癌患者采用依托泊苷聯(lián)合順鉑（EP）化療方案，依托泊苷100 mg/m2，第1～5天靜脈滴注；順鉑 50 mg/m2，第1天靜脈滴注。21天為一個周期，治療4個周期后統(tǒng)計分析患者近期療效及血清腫瘤標(biāo)志物CEA、NSE、CYFRA21-1水平變化情況。

1.3 評價標(biāo)準(zhǔn)

療效評價標(biāo)準(zhǔn)參考實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)[5]：完全緩解（complete response，CR），腫瘤完全消失，腫瘤不能被顯示；部分緩解（partial response，PR），腫瘤明顯縮小，體積比治療前減少≥50%；疾病穩(wěn)定（stable disease，SD），腫瘤體積比治療前減少＜50%或增大＜25%；疾病進(jìn)展（progressive disease，PD），腫瘤體積比治療前增大≥25%或出現(xiàn)新發(fā)病灶。

各血清腫瘤標(biāo)志物的正常參考值：CEA正常值為 0～8 ng/ml；NSE正常值為 0～16.3 ng/ml；CYFRA21-1正常值為0～3.3 ng/ml。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，兩組比較采用配對樣本t檢驗，多組間比較采用單因素方差分析，組間兩兩比較采用LSD-t檢驗；計數(shù)資料以率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 不同病理類型肺癌患者化療前腫瘤標(biāo)志物水平的比較

肺腺癌CEA水平均高于肺鱗癌和小細(xì)胞肺癌，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；肺鱗癌和小細(xì)胞肺癌CEA水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。小細(xì)胞肺癌NSE水平均高于肺鱗癌和肺腺癌，肺腺癌NSE水平高于肺鱗癌，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。肺鱗癌CYFRA21-1水平高于肺腺癌和小細(xì)胞肺癌，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；肺腺癌和小細(xì)胞肺癌CYFRA21-1水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。（表1）

表1 不同病理類型肺癌患者化療前腫瘤標(biāo)志物水平的比較（ng/ml，±s）

表1 不同病理類型肺癌患者化療前腫瘤標(biāo)志物水平的比較（ng/ml，±s）

注：a與肺鱗癌比較，P＜0.05；b與肺腺癌比較，P＜0.05

病理類型肺鱗癌（n=42）肺腺癌（n=31）小細(xì)胞肺癌（n=17）F值P值CEA 4.8±2.8 20.1±9.1a 5.6±2.5b 69.204 0.000 NSE 15.7±6.2 17.7±7.8a 31.6±8.8a b 29.950 0.000 CYFRA21-1 6.9±4.9 3.9±2.7a 3.4±1.8a 8.347 0.000

2.2 不同病理類型肺癌患者血清腫瘤標(biāo)志物陽性率的比較

CEA、NSE、CYFRA21-1陽性率分別在肺腺癌、小細(xì)胞肺癌、肺鱗癌中最高，分別為77.4%、88.2%、76.2%。（表2）

表2 不同病理類型肺癌患者血清腫瘤標(biāo)志物陽性情況的比較[ n（%）]

2.3 不同病理類型肺癌患者化療前后血清腫瘤標(biāo)志物水平與療效的關(guān)系

本研究中90例肺癌患者化療后無CR患者。肺鱗癌PR患者化療后CYFRA21-1水平低于化療前，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。肺腺癌PR患者化療后CEA、CYFRA21-1水平均低于化療前，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。小細(xì)胞肺癌PR患者化療后NSE水平低于化療前，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。（表3～5）

表3 肺鱗癌患者化療前后血清腫瘤標(biāo)志物水平與療效的關(guān)系（ng/ml，±s）

表3 肺鱗癌患者化療前后血清腫瘤標(biāo)志物水平與療效的關(guān)系（ng/ml，±s）

注：*與同指標(biāo)化療前比較，P＜0.05

CEA化療前2.4±1.3 6.1±2.3 5.9±2.7化療后2.1±1.1 5.8±1.9 5.2±2.1療效PR（n=14）SD（n=17）PD（n=11）NSE化療前15.2±5.7 16.4±6.1 15.4±6.5化療后14.6±6.1 16.1±5.6 15.2±5.9 CYFRA21-1化療前7.3±4.5 6.6±5.1 6.8±4.6化療后2.5±1.3*4.2±2.1 4.9±2.8

表4 肺腺癌患者化療前后血清腫瘤標(biāo)志物水平與療效的關(guān)系（ng/ml，±s）

表4 肺腺癌患者化療前后血清腫瘤標(biāo)志物水平與療效的關(guān)系（ng/ml，±s）

注：*與同指標(biāo)化療前，P＜0.05

療效PR（n=10）SD（n=13）PD（n=8）CEA化療前20.2±9.9 19.2±9.6 21.5±6.8化療后7.3±3.9*14.3±7.2 17.8±7.9 NSE化療前18.2±8.2 17.6±6.9 17.2±6.4化療后15.6±7.9 15.9±7.2 16.3±6.8 CYFRA21-1化療前4.9±2.3 3.3±2.8 3.8±2.5化療后2.8±1.5*2.3±1.4 3.1±1.8

表5 小細(xì)胞肺癌患者化療前后血清腫瘤標(biāo)志物水平與療效的關(guān)系（ng/ml，±s）

表5 小細(xì)胞肺癌患者化療前后血清腫瘤標(biāo)志物水平與療效的關(guān)系（ng/ml，±s）

注：*與同指標(biāo)化療前比較，0.05

療效PR（n=10）SD（n=3）PD（n=4）CEA化療前4.7±2.2 6.3±2.7 7.2±2.1化療后3.8±1.8 5.3±2.5 6.3±2.3 NSE化療前33.2±8.3 30.4±8.7 28.5±9.1化療后12.8±5.6*23.7±7.5 24.1±8.2 CYFRA21-1化療前3.5±1.6 3.1±1.4 3.3±1.9化療后2.6±1.7 2.8±1.5 2.9±1.8

3 討論

肺癌是中國發(fā)病率最高的腫瘤，具有早期不易發(fā)現(xiàn)、病情發(fā)展快等特點，病死率居腫瘤死因首位[6]。肺癌是起源于支氣管、細(xì)支氣管、肺泡上皮和支氣管腺體的呼吸系統(tǒng)腫瘤，其診斷主要依靠影像學(xué)和細(xì)胞學(xué)檢查。而在肺癌化療療效評估方面，現(xiàn)臨床主要依靠以影像學(xué)為基礎(chǔ)的實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)。隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，血清腫瘤標(biāo)志物檢測在評價化療療效和預(yù)測患者預(yù)后方面提供了新的一種途徑。

血清腫瘤標(biāo)志物是特征性存在于惡性腫瘤細(xì)胞中，或在腫瘤組織的發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移等過程中產(chǎn)生，或由于機(jī)體對腫瘤免疫反應(yīng)而產(chǎn)生的一類物質(zhì)[7-9]。血清腫瘤標(biāo)志物能反映腫瘤的發(fā)生和發(fā)展，多應(yīng)用于腫瘤的輔助診斷和鑒別診斷。近幾年研究表明，腫瘤標(biāo)志物檢測對于監(jiān)測治療效果和預(yù)測預(yù)后具有重要意義[10]。有大量研究資料表明，惡性腫瘤患者經(jīng)過有效治療后，其血清中腫瘤標(biāo)志物水平大大下降，其預(yù)后明顯好于腫瘤標(biāo)志物水平未顯著下降患者[11-14]。血清腫瘤標(biāo)志物檢測評價化療療效相對于影像學(xué)檢查，具有簡便、快捷、可重復(fù)性強(qiáng)、不良反應(yīng)少及費用低廉等特點；但也存在一定局限性，腫瘤標(biāo)志物在一定程度上缺乏敏感性和特異性，故現(xiàn)臨床多用于臨床療效的輔助評估。

CEA是人類胚胎抗原特異性決定簇的酸性蛋白，是最早應(yīng)用于肺癌診斷的腫瘤標(biāo)志物[15-16]。在本研究中，CEA在肺腺癌患者中陽性率最高，為77.4%，高于肺鱗癌和小細(xì)胞肺癌的陽性率。這與臨床將CEA作為肺腺癌診斷的主要標(biāo)志物相符合[17]。更有研究報道，CEA在肺癌中的陽性率高達(dá)40%～80%，尤其是在腺癌中的敏感度可達(dá)88.1%[18]。在本研究中，化療前CEA水平在肺腺癌患者中最高，而在化療后，肺腺癌化療PR患者CEA降低，而其他患者無明顯變化。

NSE是含2個C亞單位的糖酵解酶，特異性存在于神經(jīng)來源細(xì)胞、腫瘤細(xì)胞，多作為小細(xì)胞肺癌的腫瘤標(biāo)志物[19]。在本研究中，小細(xì)胞肺癌患者中NSE的陽性率高于肺鱗癌和肺腺癌，為88.2%，其血清水平也為最高?；熀螅〖?xì)胞肺癌化療PR患者NSE水平下降，其他患者無明顯變化。

CYFRA21-1是在腫瘤細(xì)胞分化過程中產(chǎn)生的可溶性片段，是肺鱗癌的主要腫瘤標(biāo)志物[20]。在本研究中，肺鱗癌患者CYFRA21-1陽性率最高，為76.2%，高于肺腺癌和小細(xì)胞肺癌?；熐?，CYFRA21-1水平在肺鱗癌患者中最高。化療后，肺鱗癌和肺腺癌化療PR患者血清CYFRA21-1水平均降低。

在本研究中，CEA、NSE、CYFRA21-1對于肺鱗癌、肺腺癌、小細(xì)胞肺癌化療療效評價都有重要意義，但是在化療無效患者當(dāng)中，未發(fā)現(xiàn)明顯變化，監(jiān)測價值不高。這可能和腫瘤在進(jìn)展過程中基因譜發(fā)生變化或是進(jìn)展過程中產(chǎn)生新克隆腫瘤細(xì)胞有關(guān)。故血清腫瘤標(biāo)志物水平的變化不能獨立判斷腫瘤的療效和預(yù)后，仍需結(jié)合影像學(xué)資料進(jìn)行綜合評判。且本研究中研究樣本較小，尚需擴(kuò)大樣本量進(jìn)行進(jìn)一步研究。

綜上所述，CEA、NSE、CYFRA21-1腫瘤標(biāo)志物對于肺癌化療療效監(jiān)測和評價具有重要意義，但不能單獨判斷療效及預(yù)后，仍需結(jié)合影像學(xué)改變進(jìn)行綜合評價。