化學(xué)獎馴服進(jìn)化

王珊

從37億年前地球上首次出現(xiàn)生命以來，一批批的生物相繼出現(xiàn)、滅亡，得以存活的生命體是基于他們對自然和環(huán)境表現(xiàn)出了強(qiáng)大的適應(yīng)力——比如，地衣可以在貧瘠的山脊上生長，藻類能夠在熱泉中浮游，披著“鎧甲”的爬行動物能夠在沙漠中一代代繁衍。

那么化學(xué)家是如何看待這種適應(yīng)性的呢？在他們的眼里，地球上的生物之所以能夠生存下來，是因?yàn)檫M(jìn)化幫助它們解決了無數(shù)復(fù)雜的化學(xué)問題。這種看起來神秘?zé)o比的力量，從化學(xué)和生命科學(xué)的角度解釋其實(shí)很簡單：生物體會從周邊的環(huán)境中汲取可用的能量和物質(zhì)，然后用它們合成個體所需的化學(xué)成分，像魚體內(nèi)的抗凍蛋白質(zhì)使得它們能夠在極地冰洋的環(huán)境下暢游，貝類則能分泌一種黏性很高的蛋白，這讓它們能牢牢地黏附在巖石上。

這些化學(xué)反應(yīng)的精彩之處在于，它們已經(jīng)被寫進(jìn)了生命體的基因，代代相傳和演變。如果某個基因意外地發(fā)生了一點(diǎn)兒變化，就會改變這種化學(xué)反應(yīng)。它們有時會削弱生物體的生存能力，有時則會讓它們變得更加強(qiáng)大。伴隨著一輪輪的化學(xué)反應(yīng)，地球上的生命也越來越復(fù)雜。諾貝爾化學(xué)獎的三位得主掌控了生命不斷進(jìn)化的奧秘，并能對這一進(jìn)程加以控制，將其應(yīng)用于化學(xué)以及藥物研發(fā)領(lǐng)域。

弗朗西斯·阿諾德與酶

諾貝爾化學(xué)獎頒發(fā)時，正在做飯的趙惠民打開了諾獎的網(wǎng)頁。“弗朗西斯·阿諾德”，他看著上面的名字，有些不敢相信自己的眼睛。趙惠民是伊利諾伊大學(xué)香檳分校首席教授，也是弗朗西斯·阿諾德的學(xué)生。他告訴本刊記者，早在2011年，弗朗西斯·阿諾德就獲得了德雷珀獎，這被稱為工程界的“諾貝爾獎”，以表彰她開創(chuàng)了蛋白質(zhì)定向進(jìn)化的方法來創(chuàng)建實(shí)用的生物系統(tǒng)，并將該技術(shù)廣泛應(yīng)用于科學(xué)、醫(yī)學(xué)、化工和能源等領(lǐng)域的各類生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)，如綠色化學(xué)和可再生能源等。這使得更多行業(yè)不必再依賴不可再生原料，能實(shí)現(xiàn)可持續(xù)發(fā)展。趙惠民說，后來他們也探討過弗朗西斯·阿諾德得諾獎的可能性，得出的結(jié)論是“很有可能”，“但能不能發(fā)生，以及什么時候得獎，誰都說不清，杰出的人太多了”。

其實(shí)，當(dāng)弗朗西斯·阿諾德還是一名剛畢業(yè)的機(jī)械與航空航天工程師時，她就希望能夠利用新技術(shù)造福人類。起初，她參與了太陽能的研究，后來隨著這個行業(yè)前景的轉(zhuǎn)變，她將研究重點(diǎn)轉(zhuǎn)向了新興的DNA技術(shù)。她希望以一種全新的方式制造人們?nèi)粘Ｉ钏枰幕瘜W(xué)材料，而這需要改寫基因編碼。

弗朗西斯·阿諾德摒棄了傳統(tǒng)化學(xué)方法生產(chǎn)藥物、塑料和其他化學(xué)物質(zhì)的做法，因?yàn)樗麄兺玫綇?qiáng)效溶劑、重金屬和腐蝕性酸。她決定利用酶——酶是生物體發(fā)生化學(xué)反應(yīng)的重要工具。弗朗西斯·阿諾德想，假如能夠掌握制造酶的方法，就有可能從根本上改變化學(xué)界。起初，跟上世紀(jì)80年代末的其他化學(xué)家一樣，弗朗西斯·阿諾德試圖通過重新搭建酶的結(jié)構(gòu)來賦予它們新的特質(zhì)，但很快她就發(fā)現(xiàn)這并不可行——酶由20種不同的氨基酸分子構(gòu)成，單個酶中可能包含數(shù)千個氨基酸分子，且發(fā)生關(guān)聯(lián)的方式多達(dá)無限種。即使利用計(jì)算機(jī)也很難破解和重建其分子結(jié)構(gòu)。弗朗西斯·阿諾德覺得既有的方式在大自然的強(qiáng)大面前有些“不自量力”，她決定從進(jìn)化中尋找靈感。

趙惠民是在1992年進(jìn)入弗朗西斯·阿諾德的研究組的。當(dāng)時，她正試圖改變一種名叫“枯草桿菌蛋白酶”的酶。趙惠民告訴本刊記者，這種酶具有巨大的工業(yè)價值，被廣泛運(yùn)用于洗滌劑、制革及絲綢工業(yè)中，這也是她選擇它作為實(shí)驗(yàn)對象的一個原因。弗朗西斯·阿諾德讓枯草桿菌蛋白酶在有機(jī)溶劑“亞甲基甲硫胺”（DMF）中進(jìn)行催化化學(xué)反應(yīng)。她先讓這種酶的遺傳編碼發(fā)生隨機(jī)變異，再把這些變異基因引入到細(xì)菌中，這樣就培育出了數(shù)千種枯草桿菌蛋白酶的變種。

接下來要解決的問題是，怎么能夠從這么多的變種中找出那個與有機(jī)溶劑進(jìn)行催化反應(yīng)最好的那個呢？弗朗西斯·阿諾德利用了枯草桿菌蛋白酶能夠分解酪蛋白的性質(zhì)。她先是選出了在含有35%亞甲基甲硫胺的溶液中分解酪蛋白效果最好的變種，然后再讓這種蛋白酶基因發(fā)生一輪隨機(jī)變異，從而培育出了在亞甲基甲硫胺溶液中效果更好的新變種。通過一輪輪的變異，弗朗西斯·阿諾德最終找到了一種效果勝過原始蛋白酶256倍的變種。她通過這項(xiàng)研究展示了利用概率和定向進(jìn)化培育新酶的效果。這是人類向著掌握進(jìn)化邁出的第一步，也是最具決定性的一步。

噬菌體展示技術(shù)

諾獎網(wǎng)站的化學(xué)獎解讀提到了威勒姆·斯坦莫（Willem P.C.Stemmer），他是荷蘭的一名研究人員，已于2013年去世。解讀提到，他將酶的定向進(jìn)化引入了一個新維度：在試管中展開基因配對。這使得酶的進(jìn)化發(fā)生了巨大變化，大大增強(qiáng)了酶的效果。趙惠民說，如果威勒姆·斯坦莫沒有去世，很有可能與弗朗西斯·阿諾德一起分享諾獎。喬治·史密斯和格雷戈里·溫特則利用進(jìn)化開發(fā)了“噬菌體展示技術(shù)”，后者還將其運(yùn)用在免疫疾病治療以及轉(zhuǎn)移性癌癥新藥的開發(fā)上。

2018諾貝爾化學(xué)獎獲得者喬治·史密斯

上世紀(jì)80年代中葉，DNA技術(shù)剛剛起步，人類基因組仍是一塊未發(fā)現(xiàn)的大陸。研究人員已經(jīng)知道，DNA中含有合成蛋白質(zhì)所需的全部基因，但要確定合成某種特定蛋白質(zhì)需要的基因并反過來生產(chǎn)蛋白質(zhì)（這一過程被稱作“克隆”），只能是碰運(yùn)氣。喬治·史密斯當(dāng)時想，能否利用進(jìn)化的手段對噬菌體進(jìn)行利用。

噬菌體是一種非常簡單的存在，它們只含有很少的遺傳物質(zhì)。它們繁殖時，會將遺傳物質(zhì)注入細(xì)菌體，這樣，細(xì)菌變成了一座工廠，不斷產(chǎn)生噬菌體的遺傳物質(zhì)復(fù)制品和蛋白質(zhì)，這些物質(zhì)將被合成新一代的噬菌體。喬治·史密斯的想法是，能否利用進(jìn)化的力量培養(yǎng)出一種特定的噬菌體，用來搜尋某種已知蛋白質(zhì)的未知基因。這個想法的實(shí)現(xiàn)依賴于抗體的功能，它就像一個“釣鉤”，可以在數(shù)十萬的蛋白質(zhì)中識別特定蛋白質(zhì)并與之相結(jié)合，最終將噬菌體“釣”出來。通過這項(xiàng)實(shí)驗(yàn)，喬治·史密斯奠定了今天我們稱之為“噬菌體展示技術(shù)”的基礎(chǔ)，噬菌體也成為聯(lián)系蛋白質(zhì)以及其對應(yīng)基因的紐帶。

格雷戈里·溫特將這一技術(shù)運(yùn)用到了醫(yī)藥領(lǐng)域。他將噬菌體展示技術(shù)用于抗體的定向進(jìn)化，他建立了一個數(shù)據(jù)庫，以記錄噬菌體表面抗體的數(shù)十億種變化，并在需要時，篩選出可以與不同蛋白質(zhì)相結(jié)合的抗體。上世紀(jì)90年代，格雷戈里·溫特創(chuàng)立了一家公司，他們開發(fā)出一種基于“阿達(dá)木單抗”（Adalimumab）抗體的新藥。這種抗體能夠中和一種被稱作TNF-α的蛋白質(zhì)，這種蛋白質(zhì)可以引發(fā)免疫系統(tǒng)的炎癥。2002年，此藥物被批準(zhǔn)用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，后來，它還被應(yīng)用于不同類型的牛皮癬以及炎癥性腸病的治療?！鞍⑦_(dá)木單抗”的成功在制藥行業(yè)引起重視，噬菌體展示技術(shù)很快被應(yīng)用于生產(chǎn)癌癥抗體以及相應(yīng)的藥物，其中一種藥物能夠促使人體的細(xì)胞對腫瘤細(xì)胞發(fā)起攻擊，延遲腫瘤細(xì)胞的生長，這是腫瘤治療史上一項(xiàng)重要的成就。（文章寫作參考了諾貝爾獎網(wǎng)站的報道）

誰在競爭諾貝爾獎？

化學(xué)領(lǐng)域

喬安妮·斯塔布

JoAnne Stubbe，美國

主要貢獻(xiàn)：發(fā)現(xiàn)核糖核苷酸還原酶可通過自由基機(jī)制將核糖核苷酸轉(zhuǎn)化為脫氧核苷酸。這些脫氧核糖核苷酸繼而成為DNA合成和修復(fù)的基礎(chǔ)。

出生于1946年的美國化學(xué)家喬安妮·斯塔布，是MIT化學(xué)系史上首位女性終身教職獲得者。上世紀(jì)80年代，斯塔布發(fā)現(xiàn)了核糖核苷酸還原酶如何將核糖核苷酸轉(zhuǎn)化為脫氧核苷酸。這一發(fā)現(xiàn)還進(jìn)一步引發(fā)了一系列實(shí)際應(yīng)用，例如抗癌藥物吉西他濱的發(fā)明。斯塔布還是將光譜分析應(yīng)用于酶催化反應(yīng)的先驅(qū)。她于2009年獲得了美國國家科學(xué)獎?wù)隆?/p>

1971年，斯塔布獲得了加州大學(xué)伯克利分校的化學(xué)博士學(xué)位，隨后她到加州大學(xué)洛杉磯分校做博士后，主要工作是從色氨酸合成LSD。1972年她決定走向黑板，“我的父母都是老師，所以我認(rèn)為這就是我想做的事情”。她接受了威廉姆斯學(xué)院的教學(xué)職位，教了三年書。但不久，她意識到自己最喜歡的還是做研究，于是她進(jìn)入布蘭迪斯大學(xué)做第二次做博士后，在這里她學(xué)習(xí)了在職業(yè)生涯后期將取得巨大成功的一項(xiàng)——生產(chǎn)基于機(jī)制的酶抑制劑的藝術(shù)和科學(xué)。直到1987年斯塔布成為麻省理工學(xué)院化學(xué)系的教授，她當(dāng)了12年助理教授，她在采訪中笑著說，“這些日子會給大多數(shù)年輕人帶來精神崩潰”。

據(jù)報道，斯塔布在她的辦公室里“養(yǎng)”了一張床，因?yàn)樗趯?shí)驗(yàn)中全天候工作。

喬治·M.謝爾德里克

George M. Sheldrick，德國

主要貢獻(xiàn)：通過引入和維護(hù)計(jì)算機(jī)程序SHELX系統(tǒng)，在結(jié)構(gòu)晶體學(xué)方面產(chǎn)生了巨大影響。

謝爾德里克于1942年出生于英國，目前為德國哥廷根大學(xué)工作，主要研究方向?yàn)榉肿咏Y(jié)構(gòu)測定。作為該領(lǐng)域最具影響力的科學(xué)家之一，截至目前，謝爾德里克的論文的被引用總數(shù)已達(dá)31萬次。他帶頭研發(fā)的SHELX系統(tǒng)是小分子結(jié)構(gòu)精華中應(yīng)用最廣泛的軟件，并在大分子結(jié)構(gòu)相位獲取等場景有著重要應(yīng)用。（整理：王雯清）

雷曉光：諾獎的價值觀

一年一度，諾貝爾獎的頒布成為全球關(guān)注的一大盛事。每年，在瑞典斯德哥爾摩金色的市政大廳，大家盛裝出席，期待著一個個信封的打開，諾獎謎底最終揭曉。

這個象征著人類科學(xué)研究領(lǐng)域的最高獎項(xiàng)，根據(jù)瑞典化學(xué)家阿爾弗雷德·貝恩哈德·諾貝爾的遺囑所設(shè)立。作為近代炸藥的發(fā)明者，諾貝爾獲得了巨大財富，富有理想主義和人文情懷的他，在辭世之際立下遺囑：“請將我的財產(chǎn)變做基金，每年用這個基金的利息作為獎金，獎勵那些在前一年度為人類做出好的貢獻(xiàn)的人?！?/p>

于是每一年，人們都在期盼著，在各個科學(xué)領(lǐng)域，會誕生怎樣杰出的人物，如何改變?nèi)祟惿鐣淖呦颉?/p>

為什么諾貝爾化學(xué)獎經(jīng)常頒給很多看似和化學(xué)不太相關(guān)的領(lǐng)域？

首先化學(xué)作為中心科學(xué)，它本身就和很多其他自然科學(xué)，比如物理、生命科學(xué)或是醫(yī)學(xué)有廣泛的交叉。所以，看似化學(xué)獎和化學(xué)沒有直接關(guān)系，但如果更深層次地挖掘，其實(shí)有很多相關(guān)性。而且相對來講，化學(xué)實(shí)際上和我們的日常生活息息相關(guān)。所以很多關(guān)于我們生活的重大科學(xué)發(fā)現(xiàn)，都放在化學(xué)獎里邊。特別是這幾年，化學(xué)獎頒給了很多和生命科學(xué)相關(guān)的領(lǐng)域。

比如今年的化學(xué)獎，其中關(guān)于酶的定向進(jìn)化實(shí)際上是化學(xué)領(lǐng)域比較有前瞻性的工作，也比較具有實(shí)用性。此外，通過噬菌體展示技術(shù)來篩選抗體對人類社會有巨大的貢獻(xiàn)，因?yàn)楝F(xiàn)在很多抗體類的藥物，例如抗腫瘤抗體藥物都是通過噬菌體展示技術(shù)來發(fā)現(xiàn)的。

諾貝爾獎的評選標(biāo)準(zhǔn)是什么，帶給我們哪些啟示？

首先是原創(chuàng)性的科學(xué)發(fā)現(xiàn)，其次得是對人類生活產(chǎn)生重大的影響，能夠真正改變世界的科學(xué)工作。諾獎對我們的一個啟迪是，應(yīng)該鼓勵那種探索性、原創(chuàng)性的科學(xué)研究，這也是現(xiàn)在諾貝爾獎的一個趨勢，真正做出一些與眾不同的、引領(lǐng)性的工作。